CN107286339B - 一种抗菌硅橡胶的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：通过氨基在硅橡胶表面原位引发氨基酸N‑羧酸酐开环聚合，得到表面含聚氨基酸共聚物或聚氨基酸均聚物的硅橡胶。通过本发明方法制备出的抗菌硅橡胶解决了现有抗菌硅橡胶易引发耐药性和生物相容性差的问题，具有良好的应用前景。本发明制得的抗菌硅橡胶对细菌的抗菌率超过90％，细菌种类包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、肺炎球菌等；对小鼠成纤维细胞的细胞毒性不超过1级。

Description

一种抗菌硅橡胶的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种硅橡胶的制备方法及其应用，尤其是涉及一种抗菌硅橡胶的制备方法及其应用。
背景技术
硅橡胶具有优异的生物安全性和化学惰性，是一种优良的医用材料，现已广泛应用在导尿管、引流管、呼吸导管、宫颈封堵器、伤口敷料等领域。然而，硅橡胶在使用过程中需要与尿道、皮肤等人体组织长时间接触，作为外源性人工材料，硅橡胶表面易发生细菌粘附和增殖现象，甚至在其表面形成生物菌膜，而且随着硅橡胶留置时间的增加，其发生细菌感染的概率也越大。生物菌膜作为微生物的“保护伞”可以抵御抗生素对微生物的影响，甚至进入人体血液引发败血症，甚至危及患者生命。据统计，每年因使用硅橡胶而引起的细菌感染占院内感染总数的40％，且硅橡胶的细菌感染率还在逐年增加。因此，硅橡胶表面抗菌性能至关重要，开发抗菌硅橡胶及其产品对于提高硅橡胶的留置周期、增加使用舒适度、减少医护工作量、保障患者生命安全具有重要意义。
目前研究和开发抗菌硅橡胶主要有以下两种方式：
1)将抗生素或者有机抗菌剂通过本体添加或者表面涂覆的方式与硅橡胶结合，通过抗生素的特定抗菌基团抑制细菌的增殖。例如：中国专利CN201558397U“载缓释阿米卡星硅橡胶”中，将载有阿米卡星的聚乳酸-聚羟基乙酸涂覆到硅橡胶表面，通过缓释阿米卡星来获得抗菌效果。然而，由于硅橡胶留置时间较长，为确保抗菌效果，需添加大量抗生素，且大量使用抗生素的会导致细菌产生耐药性，导致抗生素失效。中国专利申请CN201431691Y“一种抗菌亲水涂层硅橡胶”中，将甲壳素或壳聚糖的衍生物涂覆到硅橡胶表面，制备抗菌硅橡胶。然而，甲壳素或壳聚糖衍生物的抗菌效果较弱，且其与硅橡胶表面无共价键合，结合力弱，易于脱落。
2)将无机载银、铜或锌类抗菌剂与硅硅橡胶复合，通过释放抗菌金属离子(Ag+、Cu2+或Zn2+)或者其纳米粒子与硅橡胶表面细菌作用而实现抗菌。例如：中国专利申请CN2778285Y“抗菌硅橡胶”中，将纳米银包覆在硅橡胶表层，制备抗菌硅橡胶；中国专利申请CN101912638A“纳米载银-二氧化硅导尿管及其生产方法”中，将纳米载银的二氧化硅掺入硅胶中，再经硫化等工艺制备抗菌硅橡胶导尿管。然而，抗菌金属离子或者纳米颗粒的不断析出和累积，破坏周围组织的微环境平衡，干扰周围细胞的正常生长，促使细胞内活性氧(ROS)的含量升高，产生细胞毒性，导致硅橡胶的生物相容性差。
由此可见，现有的技术方案均存在无法避免细菌耐药性或抗菌活性物质析出引起的细胞毒性问题。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题在于提供一种抗菌硅橡胶的制备方法。该方法制备出的抗菌硅橡胶解决了现有抗菌硅橡胶易引发耐药性和生物相容性差的问题，具有良好的应用前景。本发明制得的抗菌硅橡胶对细菌的抗菌率超过90％，细菌种类包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、肺炎球菌等；对小鼠成纤维细胞的细胞毒性不超过1级。
本发明要解决的第二个技术问题在于提供一种上述抗菌硅橡胶的应用。
为解决上述第一个技术问题，本发明采用下述技术方案：
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：通过氨基在硅橡胶表面原位引发氨基酸N-羧酸酐开环聚合，得到表面含聚氨基酸共聚物或聚氨基酸均聚物的硅橡胶。
进一步地，一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下具体步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含氨基硅烷的有机溶剂中，硅橡胶表面积与含氨基硅烷的有机溶剂的体积比为1cm2：0.01-100mL，氨基硅烷与有机溶剂的体积百分比为0.1％-50％，在20-50℃下振荡反应0.5-12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至含氨基酸N-羧酸酐的有机溶剂中，硅橡胶表面积与含氨基酸N-羧酸酐的有机溶剂的体积比为1cm2：0.1-100mL；所述氨基酸N-羧酸酐选自氨基酸N-羧酸酐A、带保护基的氨基酸N-羧酸酐B或它们的共混物；氨基酸N-羧酸酐在有机溶剂中的质量百分比浓度0.1％-60％，通入氩气或氮气，在0-50℃下引发聚合，反应12-120小时；
S3、当步骤S2中的氨基酸N-羧酸酐包含带保护基的氨基酸N-羧酸酐B时，聚合反应结束后需将保护基脱除：即将步骤S2得到的硅橡胶中间体浸没至含脱保护剂的有机溶剂中，硅橡胶表面积与含脱保护剂的有机溶剂的体积比为1cm2：0.1-100mL，脱保护剂与有机溶剂的体积百分比为与1％-50％，10-40℃下继续密封振荡反应1-24小时；
S4、取出硅橡胶，常规后处理，获得抗菌硅橡胶产品。
进一步地，步骤S2中，在第一次反应12-120小时反应后，再加入氨基酸N-羧酸酐，所加入氨基酸N-羧酸酐与原有机溶剂的质量百分比浓度为0.1％-40％，再次通入-氩气或者氮气，在0-30℃下再次引发聚合，反应0-120小时。
进一步地，步骤S1中，所述氨基硅烷选自γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷、N-苯氨基甲基三乙氧基硅烷、4-氨基-3，3-二甲基丁基三甲氧基硅烷、N-(正丁基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或者多种。
优选地，步骤S1中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯仿、95％乙醇中的一种。
进一步地，步骤S2中，所述氨基酸N-羧酸酐A选自L-组氨酸-N-羧酸酐、L-甘氨酸-N-羧酸酐、L-丙氨酸-N-羧酸酐、L-亮氨酸-N-羧酸酐、L-异亮氨酸-N-羧酸酐、L-缬氨酸-N-羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-羧酸酐、L-蛋氨酸-N-羧酸酐中的一种或者多种。
进一步地，步骤S2中，所述带保护基的氨基酸N-羧酸酐B选自N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐、N'-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐、γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐、β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐中的一种或者多种。
优选地，步骤S2中，所加氨基酸N-羧酸酐至少包含L-组氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐、N'-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐中的一种，且其摩尔数不少于所加氨基酸N-羧酸酐总摩尔数的10％；当所加氨基酸N-羧酸酐中含有γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐或β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐时，γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐和β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐摩尔数总和不高于所加L-组氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐、N'-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐摩尔数总和的80％。
进一步地，步骤S3中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；所述脱保护剂选自三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷中的一种或或多种。
进一步地，步骤S3中，所述常规后处理包括超声清洗、干燥、包装和灭菌步骤。
进一步地，在进行步骤1之前，先对硅橡胶表面进行活化处理；对硅橡胶表面进行活化处理的方法包括但不限定于如下方法：将硅橡胶浸泡在氧化剂中0.1-120分钟，取出超声洗涤，干燥。
优选地，所述氧化剂选自硫酸、双氧水、高锰酸钾、高碘酸、次氯酸中的一种或多种。
为解决上述第二个技术问题，本发明上述方法制得抗菌硅橡胶的应用，可用于抗菌导尿管、抗菌伤口敷料、抗菌呼吸导管、抗菌引流管、抗菌凝胶、抗菌宫颈封堵器或抗菌面膜。
本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。
如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。
本发明具有如下有益效果：
(1)硅橡胶表面的聚氨基酸均聚物或聚氨基酸共聚物直接作用于细菌细胞膜表面，并非像传统的抗生素一样作用于细菌的DNA，所以其不会造成超级抗药菌的产生(WordNotes on Antibiotics,2009,Vol,No.4)，具无耐药性的优点。
(2)将聚氨基酸均聚物或聚氨基酸共聚物通过化学共价键合的方式与硅橡胶表面相结合，具有稳定性好、抗菌持久的优点。
(3)硅橡胶表面的聚氨基酸均聚物或聚氨基酸共聚物不会析出或者通过渗透作用进入皮肤或者细胞膜内，具有良好的生物相容性。
本发明制得的抗菌硅橡胶对细菌的抗菌率超过90％，细菌种类包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、肺炎球菌等；对小鼠成纤维细胞的细胞毒性不超过1级。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含0.1％γ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液中，硅橡胶表面积与含0.1％γ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液的体积比为1cm2：100mL，在20℃下振荡反应12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含0.1wt％N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，硅橡胶表面积与含N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液的体积比为1cm2:100mL，通入除水的氩气，在0℃下引发聚合，反应120小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含1％三甲基碘硅烷的二氧六环溶液中，硅橡胶表面积与含1V％三甲基碘硅烷的二氧六环溶液的体积比为1cm2：100mL，20下密封振荡反应24小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例1中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和金黄色葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例1中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别为97.92％、95.65％，细胞毒性为0级。
实施例2
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含5％γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷的氯仿溶液中，硅橡胶表面积与含γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷的氯仿溶液的体积比为1cm2：10mL，在20℃下振荡反应12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含20wt％L-组氨酸-N-羧酸酐和L-亮氨酸-N-羧酸酐的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，硅橡胶表面积与含L-组氨酸-N-羧酸酐和L-亮氨酸-N-羧酸酐的N,N-二甲基乙酰胺溶液的体积比为1cm2:10mL，L-组氨酸-N-羧酸酐和L-亮氨酸-N-羧酸酐的摩尔比为1:1，通入除水的氩气，在20℃下引发聚合，反应24小时；反应结束后，再加入L-异亮氨酸-N-羧酸酐，L-异亮氨酸-N-羧酸酐与N,N-二甲基乙酰胺质量百分比为40％，再次通入除水的氮气，在30℃下再次引发聚合，反应72小时；
S3、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例3中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和表皮葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例3中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和表皮葡萄球菌的抗菌率分别为99.32％、99.15％，细胞毒性为0级。
实施例3
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含50％γ-氨丙基三甲氧基硅烷的二甲苯溶液中，硅橡胶表面积与γ-氨丙基三乙氧基硅烷的二甲苯溶液的体积比为1cm2：0.01mL，在50℃下振荡反应0.5小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含60wt％N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液中，硅橡胶表面积与含N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液的体积比为1cm2:0.1mL，通入除水的氩气，在30℃下引发聚合，反应12小时；反应结束后，再加入L-丙氨酸-N-羧酸酐，L-丙氨酸-N-羧酸酐质量与原四氢呋喃质量百分比0.1％，再次通入除水的氮气，在30℃下再次引发聚合，反应12小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含1％三甲基碘硅烷的二氧六环溶液中，硅橡胶表面积与含1％三甲基碘硅烷的二氧六环溶液的体积比为1cm2：10mL，20℃下密封振荡反应24小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例2中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌、金黄色葡萄菌、白色念珠菌；依据标准GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例2中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的抗菌率分别为99.22％、98.65％、95.89％，细胞毒性为0级。
实施例4
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含20％γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷的乙醇溶液中，硅橡胶表面积与含γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷的的乙醇溶液的体积比为1cm2：10mL，在50℃下振荡反应12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含5wt％γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐的二氧六环溶液中，硅橡胶表面积与含γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐的二氧六环溶液的体积比为1cm2:10mL，通入除水的氩气，在30℃下引发聚合，反应72小时；反应结束后，再加入摩尔比为1:9的L-亮氨酸-N-羧酸酐和L-组氨酸-N-羧酸酐，L-亮氨酸-N-羧酸酐和L-组氨酸-N-羧酸酐的总质量与原二氧六环质量百分比为5％，再次通入除水的氩气，在30℃下再次引发聚合，反应120小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含20％三甲基碘硅烷的氯仿溶液中，硅橡胶表面积与含20％三甲基碘硅烷的氯仿溶液的体积比为1cm2：10mL，40℃下密封振荡反应2小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例4中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和绿脓杆菌；依据标准GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例4中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和绿脓杆菌的抗菌率分别为98.22％、95.85％，细胞毒性为0级。
实施例5
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含5％N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷的乙醇溶液中，硅橡胶表面积与含N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷的乙醇溶液的体积比为1cm2：100mL，在50℃下振荡反应0.5小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含30wt％β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐的二甲基亚砜溶液中，硅橡胶表面积与含β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为1cm2:30mL，通入除水的氩气，在0℃下引发聚合，反应120小时；反应结束后，再加入N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐，N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐与原二甲基亚砜的质量百分比30％，再次通入除水的氩气，在30℃下再次引发聚合，反应72小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含5％三甲基溴硅烷的氯仿溶液中，硅橡胶表面积与含5％三甲基溴硅烷的氯仿溶液体积比为1cm2：100mL，40℃下密封振荡反应4小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例5中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和肺炎球菌；依据标准GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例5中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和肺炎球菌的抗菌率分别为98.82％、97.45％，细胞毒性为0级。
实施例6
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含5％3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液中，硅橡胶表面积与含3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液的体积比为1cm2：5mL，在40℃下振荡反应0.5小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含5wt％L-苯丙氨酸-N-羧酸酐的二甲基亚砜溶液中，硅橡胶表面积与含L-苯丙氨酸-N-羧酸酐的二甲基亚砜溶液的体积比为1cm2:50mL，通入除水的氩气，在10℃下引发聚合，反应60小时；反应结束后，再加入N'-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐，N'-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐与原二甲基亚砜的质量百分比为30％，再次通入除水的氩气，在30℃下再次引发聚合，反应12小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含10％三甲基溴硅烷的氯仿溶液中，硅橡胶表面积与含10％三甲基溴硅烷的氯仿溶液体积比为1cm2：50mL，40℃下密封振荡反应3小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例6中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为白色念珠菌和金黄色葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例6中得到的抗菌硅橡胶对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别为94.98％、99.05％，细胞毒性为0级。
实施例7
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含5％N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷的甲苯溶液中，硅橡胶表面积与含5％N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷的甲苯溶液的体积比为1cm2：10mL，在40℃下振荡反应0.5小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含10wt％L-蛋氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃和二氧六环混合溶液中(四氢呋喃和二氧六环体积比为1:1)，硅橡胶表面积与含L-蛋氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃和二氧六环混合溶液的体积比为1cm2:100mL，通入除水的氩气，在0℃下引发聚合，反应90小时；反应结束后，再加入N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐，N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐与四氢呋喃和二氧六环混合溶液质量百分比为40％，再次通入除水的氩气，在20℃下再次引发聚合，反应48小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含5％三甲基溴硅烷的二氧六环和二氯甲烷(二氧六环和二氯甲烷体积比1:1)的混合溶液中，硅橡胶表面积与含5％三甲基溴硅烷的二氧六环和二氯甲烷混合溶液的体积比为1cm2：20mL，40℃下密封振荡反应5小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例7中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为表皮葡萄球菌和金黄色葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例7中得到的抗菌硅橡胶对表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别为96.62％、99.12％，细胞毒性为0级。
实施例8
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含10％4-氨基-3，3-二甲基丁基三甲氧基硅烷的二甲苯溶液中，硅橡胶表面积与含4-氨基-3，3-二甲基丁基三甲氧基硅烷的二甲苯溶液的体积比为1cm2：50mL，在30℃下振荡反应0.5小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含60wt％N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液中，硅橡胶表面积与含N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液的体积比为1cm2:10mL，通入除水的氮气，在10℃下引发聚合，反应72小时；反应结束后，再加入L-苯丙氨酸-N-羧酸酐，L-苯丙氨酸-N-羧酸酐质量与原四氢呋喃比质量百分比为0.1％，再次通入除水的氮气，在20℃下再次引发聚合，反应12小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含5％三甲基碘硅烷的二氧六环溶液中，硅橡胶表面积与含5％三甲基碘硅烷的二氧六环溶液的体积比为1cm2：10mL，20下密封振荡反应12小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例8中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和绿脓杆菌；依据标准GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例8中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和绿脓杆菌的抗菌率分别为99.13％、99.05％，细胞毒性为0级。
实施例9
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S0、活化步骤：将硅橡胶浸泡在30％过氧化氢溶液和浓硫酸溶液的混合溶液中，30％过氧化氢溶液和浓硫酸溶液的体积比为12.5mL:37.5mL，浸泡1分钟后，去离子水中超声洗涤、干燥；
S1、将上述活化处理后硅橡胶浸没至含10％N-苯氨基甲基三乙氧基硅烷的甲苯溶液中，硅橡胶表面积与含10％N-苯氨基甲基三乙氧基硅烷的甲苯溶液的体积比为1cm2：50mL，在40℃下振荡反应0.5小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含15wt％L-组氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液中，硅橡胶表面积与含L-组氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液的体积比为1cm2:50mL，通入除水的氮气，在10℃下引发聚合，反应72小时；反应结束后，再加入L-蛋氨酸-N-羧酸酐，L-蛋氨酸-N-羧酸酐质量与原四氢呋喃的质量百分比为1％，再次通入除水的氮气，在20℃下再次引发聚合，反应12小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含5％三甲基氯硅烷的二氧六环溶液中，硅橡胶表面积与含5％三甲基氯硅烷的二氧六环溶液的体积比为5cm2：1mL，20℃下密封振荡反应12小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例9中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为肺炎球菌和金黄色葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例9中得到的抗菌硅橡胶对肺炎球菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别为92.42％、95.95％，细胞毒性为0级。
实施例10
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含10％N-(正丁基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷的甲苯溶液中，硅橡胶表面积与含10％N-(正丁基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷的甲苯溶液的体积比为1cm2：30mL，在40℃下振荡反应0.5小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含5wt％L-组氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液中，硅橡胶表面积与含5％L-组氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液的体积比为1cm2:50mL，通入除水的氮气，在10℃下引发聚合，反应120小时；反应结束后，再加入γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐，γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐质量与原四氢呋喃的质量百分比为2％，再次通入除水的氮气，在20℃下再次引发聚合，反应24小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含5％三甲基氯硅烷和5％三甲基溴硅烷的二氧六环溶液中，硅橡胶表面积与二氧六环溶液的体积比为1cm2：0.1mL，20℃下密封振荡反应12小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例10中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和白色念珠菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例10中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和白色念珠菌的抗菌率分别为99.92％、98.65％，细胞毒性为0级。
实施例11
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含10％γ-氨丙基三乙氧基硅烷和10％γ-氨丙基三甲氧基硅烷的乙醇溶液中，硅橡胶表面积与乙醇溶液的体积比为1cm2：2mL，在40℃下振荡反应12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含10wt％N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的二氧六环溶液中，硅橡胶表面积与含N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的二氧六环溶液的体积比为1cm2:100mL，通入除水的氮气，在10℃下引发聚合，反应120小时；反应结束后，再加入β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐，β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐与原二氧六环的质量百分比为2％，再次通入除水的氮气，在20℃下再次引发聚合，反应24小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含5％三甲基氯硅烷的二氧六环溶液中，硅橡胶表面积与二氧六环溶液的体积比为5cm2：1mL，20℃下密封振荡反应12小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对实施例11中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为白色念珠菌和金黄色葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，实施例11中得到的抗菌硅橡胶对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别为95.22％、99.65％，细胞毒性为0级。
实施例12
将实施例1-11制得抗菌硅橡胶用于抗菌导尿管、抗菌伤口敷料、抗菌呼吸导管、抗菌引流管、抗菌凝胶、抗菌宫颈封堵器或抗菌面膜。
对比例1(与实施例1对比)
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含0.1％γ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液中，硅橡胶表面积与甲苯溶液的体积比为1cm2：100mL，在20℃下振荡反应12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含0.1wt％L-丙氨酸-N-羧酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，硅橡胶表面积与N,N-二甲基甲酰胺溶液的体积比为1cm2:100mL，通入除水的氩气，在0℃下引发聚合，反应120小时；
S3、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对对比例1中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和金黄色葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，本对比例1中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别为5.22％、2.95％，无抗菌性能；其细胞毒性为1级。
对比例2(与实施例2对比)
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含5％γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷的氯仿中，硅橡胶表面积与含γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷的氯仿的体积比为1cm2：10mL，在20℃下振荡反应12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含20wt％L-组氨酸-N-羧酸酐和L-亮氨酸-N-羧酸酐的N,N-二甲基乙酰胺中，硅橡胶表面积与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为1cm2:10mL，L-组氨酸-N-羧酸酐和L-亮氨酸-N-羧酸酐的摩尔比为0.9:9.1，通入除水的氩气，在20℃下引发聚合，反应24小时；反应结束后，再加入L-异亮氨酸-N-羧酸酐，L-异亮氨酸-N-羧酸酐与N,N-二甲基乙酰胺质量百分比为40％，再次通入除水的氮气，在30℃下再次引发聚合，反应72小时；
S3、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对本对比例2中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和表皮葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，本对比例2中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和表皮葡萄球菌的抗菌率分别为16.82％、22.31％，无抗菌效果；其细胞毒性为0级。
对比例3(与实施例10做对比)
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含10％N-(正丁基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷的甲苯中，硅橡胶表面积与含N-(正丁基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷的甲苯的体积比为1cm2：30mL，在40℃下振荡反应0.5小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含5wt％L-组氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃中，硅橡胶表面积与含L-组氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃的体积比为1cm2:50mL，通入除水的氮气，在10℃下引发聚合，反应120小时；反应结束后，再加入γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐，γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐质量与原四氢呋喃的质量百分比为15％，再次通入除水的氮气，在20℃下再次引发聚合，反应24小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含5％三甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷混合液的二氧六环中，硅橡胶表面积与三甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷混合液的体积比为1cm2：0.1mL，20℃下密封振荡反应12小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对本对比例3中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为大肠杆菌和白色念珠菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，本对比例3中得到的抗菌硅橡胶对大肠杆菌和白色念珠菌的抗菌率分别为9.72％、8.27％，无抗菌效果；其细胞毒性为1级。
对比例4(与实施例11做对比)
一种抗菌硅橡胶的制备方法，包括如下步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含10％γ-氨丙基三乙氧基硅烷和γ-氨丙基三甲氧基硅烷混合液中的95％乙醇中，硅橡胶表面积与含γ-氨丙基三乙氧基硅烷和γ-氨丙基三甲氧基硅烷混合液中的95％乙醇的体积比为1cm2：2mL，在40℃下振荡反应12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至除水的含10wt％N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的二氧六环中，硅橡胶表面积与含N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐的二氧六环的体积比为1cm2:100mL，通入除水的氮气，在10℃下引发聚合，反应120小时；反应结束后，再加入β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐，β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐与原二氧六环的质量百分比为20％，再次通入除水的氮气，在20℃下再次引发聚合，反应24小时；
S3、将S2中得到的硅橡胶浸没至含5％三甲基氯硅烷的二氧六环中，硅橡胶表面积与三甲基氯硅烷的体积比为5cm2：1mL，20℃下密封振荡反应12小时；
S4、取出硅橡胶，超声清洗、包装、灭菌。
对本对比例4中得到的抗菌硅橡胶依据标准ISO 22196-2011塑料与其他无孔表面的抗菌性测定进行抗菌性能测试，测试用菌为白色念珠菌和金黄色葡萄菌；依据标准GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行细胞毒性测试。
经测试，本对比例4中得到的抗菌硅橡胶对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别为5.47％、9.89％，无抗菌效果；其细胞毒性为1级。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种抗菌硅橡胶的制备方法，其特征在于，包括如下具体步骤：
S1、将硅橡胶浸没至含氨基硅烷的有机溶剂中，硅橡胶表面积与含氨基硅烷的有机溶剂的体积比为1cm2：0.01-100mL，氨基硅烷与有机溶剂的体积百分比为0.1％-50％，在20-50℃下振荡反应0.5-12小时；取出硅橡胶并用无水乙醇清洗，干燥，得到表面含氨基的硅橡胶；
S2、将表面含氨基的硅橡胶浸没至含氨基酸N-羧酸酐的有机溶剂中，硅橡胶表面积与含氨基酸N-羧酸酐的有机溶剂的体积比为1cm2：0.1-100mL；所述氨基酸N-羧酸酐选自氨基酸N-羧酸酐A、带保护基的氨基酸N-羧酸酐B或它们的共混物；氨基酸N-羧酸酐在有机溶剂中的质量百分比浓度0.1％-60％，通入氩气或氮气，在0-50℃下引发聚合，反应12-120小时；
S3、当步骤S2中的氨基酸N-羧酸酐包含带保护基的氨基酸N-羧酸酐B时，聚合反应结束后需将保护基脱除：即将步骤S2得到的硅橡胶浸没至含脱保护剂的有机溶剂中，硅橡胶表面积与含脱保护剂的有机溶剂的体积比为1cm2：0.1～100mL，脱保护剂与有机溶剂的体积百分比为与1％-50％，10-40℃下继续密封振荡反应1-24小时；
S4、取出硅橡胶，常规后处理，获得抗菌硅橡胶产品；
步骤S2中，所加氨基酸N-羧酸酐至少包含L-组氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐、N'-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐中的一种，且其摩尔数不少于所加氨基酸N-羧酸酐总摩尔数的10％；
当所加氨基酸N-羧酸酐中含有γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐或β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐时，所加γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐和β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐摩尔数总和不高于所加L-组氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐、N'-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐摩尔数总和的80％。
2.根据权利要求1所说的制备方法，其特征在于：
步骤S2中，在第一次反应12-120小时反应后，再加入氨基酸N-羧酸酐，所加入氨基酸N-羧酸酐与原有机溶剂的质量百分比浓度为0.1％-40％，再次通入-氩气或者氮气，在0-30℃下再次引发聚合，反应0-120小时。
3.根据权利要求1所说的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述氨基硅烷选自γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷、N-苯氨基甲基三乙氧基硅烷、4-氨基-3，3-二甲基丁基三甲氧基硅烷、N-(正丁基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或者多种。
4.根据权利要求1所说的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯仿、95％乙醇中的一种。
5.根据权利要求1所说的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述带保护基的氨基酸N-羧酸酐B选自N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N(ε)-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐、N'-苄氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐、N'-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-羧酸酐、γ-苄基-L-谷氨酸-羧酸酐、β-苄基-L-天冬氨酸-羧酸酐中的一种或者多种。
6.根据权利要求1所说的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；所述脱保护剂选自三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷中的一种或或多种。
7.根据权利要求1所说的制备方法，其特征在于：步骤S4中，所述常规后处理包括超声清洗、干燥、包装和灭菌步骤。
8.根据权利要求1所说的制备方法，其特征在于：在进行步骤S1之前，先对硅橡胶表面进行活化处理；对硅橡胶表面进行活化处理的方法如下：将硅橡胶浸泡在氧化剂中0.1-120分钟，取出超声洗涤、干燥。
9.根据权利要求8所说的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选自硫酸、双氧水、高锰酸钾、高碘酸、次氯酸中的一种或多种。
10.根据权利要求1-9中任一制备方法制得的抗菌硅橡胶的应用，其特征在于：用于抗菌导尿管、抗菌伤口敷料、抗菌呼吸导管、抗菌引流管、抗菌凝胶、抗菌宫颈封堵器或抗菌面膜。
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