CN107249581A - 用于改善沟通技能的磷脂制剂 - Google Patents

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Abstract

发现本发明的制剂对于大多数诊断患有自闭症的患者有效。在特征为语言发育迟缓和非表达/非情感沟通模式的患者中，发现本发明的制剂在诊断为患有不具有语言发育迟缓、具有表达/情感沟通模式的自闭症的患者中更为有效，即使所有患者服用所述制剂类似的时间。对于特征为语言发育迟缓和非表达/非情感沟通模式的患者组内检测的改善的类型和质量的具体分析揭示，大多数患者在多种沟通能力方面得到改善：言语、语言、对话和社会性游戏。

Description

用于改善沟通技能的磷脂制剂
发明领域
本发明涉及有效改善患有沟通损伤/困难的受试者的沟通能力的磷脂制剂。
发明背景
沟通是发送、接收或交换想法、信息、信号或讯息，使个人或团体能够说服，寻求信息，提供信息或表达情绪。这个广泛的定义包括身体语言，说话和书写技能。
沟通损伤/困难是发育或获得性损伤。美国言语-语言-听力协会(ASHA)更具体地将沟通障碍描述为影响一个人的“接收，发送，处理和理解概念或口头，非口头和图形符号系统”的能力。沟通损伤可以部分或全部妨碍沟通。
沟通损伤可以包括但不限于与言语，语言和听觉处理或社会语用沟通相关的问题。最后一个代表影响在自然环境中使用口头和非口头沟通的困难，其影响社会关系和话语理解的发展。
沟通损伤存在于几种疾病中，包括神经病症(例如，癫痫，失语和脑损伤/创伤)；情绪或精神病症(例如，广泛性焦虑症，广场恐怖症，社交焦虑症，恐惧症，恐慌症，创伤后应激障碍和选择性缄默症)；人格障碍(例如，精神分裂症和强迫症)；发育障碍(例如，自闭症，阿斯伯格综合征，广泛性发育障碍，儿童期崩解症，Rett综合征和智力迟钝)；和言语障碍。
自闭症谱系障碍(ASD)涵盖了一系列可能导致重大社会，沟通和行为挑战的发育障碍。ASD患者患有社会沟通障碍，其特征还在于受限制的或重复的行为模式，对受影响的个体及其照顾者造成重大的功能缺损和痛苦。术语自闭症和ASD在这里可互换使用。
ASD可以基于语言发育进行分类。语言功能的延迟和/或异常在一些自闭症个体中是明显的，而在其他个体(例如阿斯伯格综合征患者)中，没有临床意义上的普遍的语言发育迟缓，尽管非典型语言通常作为定性异常存在，如：速率(rate)，音量(volume)，韵律，语用学或言语产生频率。
ASD的另一种分类方法是基于沟通模式。一些研究显示，一些自闭症患者(如阿斯伯格综合征患者)具有表达/情感沟通模式，而另一些则使用非表达/非情感沟通模式。有趣的是，沟通模式的呈现和语言发育之间存在关联。没有语言发育延迟的大多数ASD个体呈现表达/情感沟通模式；而语言发育延迟的大多数ASD个体也表现出非表达/非情感的沟通模式。
据我们所知，现今没有经过批准的药物用于治愈、预防或应对沟通障碍。具体来看ASD，只有2种非典型抗精神病药，利培酮和阿立哌唑，被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗与ASD相关的显着易激惹(对他人的侵略，故意的自我伤害，脾气暴躁和不稳定的情绪)。然而，这些医疗干预有益于挑战性行为，但没有报道它们能改善ASD患者的口头或非口头沟通。此外，它们具有显着的副作用，包括体重增加，镇静和锥体束外效应。
虽然药物与对沟通模式的有益效果不相关，但越来越多的证据表明，旨在增强儿童沟通损伤的沟通和语言发育的干预措施可以提高沟通技能和能力。
甘油磷脂(也称为磷脂)是细胞脂质双层的关键组分，并且参与细胞代谢和信号转导。磷脂的甘油骨架的羟基被亲水性磷酸盐头部和由非极性脂肪酸组成的疏水尾部取代。基于极性头基的性质，甘油磷脂可以细分为不同的类别，例如：磷脂酰胆碱(也称为PC或卵磷脂)，磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰丝氨酸(PS)。除了作为细胞膜的主要组分和细胞内和细胞间蛋白质的结合位点之外，一些甘油磷脂例如磷脂酰肌醇和磷脂酸是膜衍生的第二信使的前体或其本身是膜衍生的第二信使。研究表明，PS和PC增强神经元膜功能，提高记忆能力。发现PS在ADHD，抑郁症和慢性应激方面具有有益的作用。此外，PC被发现减少月经前综合征的情绪症状。
显然，磷脂的起源及其脂肪酸含量影响它们的活性。例如，大豆PS在提高认知功能方面的生物功能已显示与其他类型的PS的生物功能不同(参见WO 2005/037848)。此外，已经证明，与PS缀合的特定脂肪酸的不同比例可以影响PS改善认知功能受损的老年受试者的认知功能的功效(参见，WO 2009/156991)。
因此，为特定适应症应用适当类型的PS制剂是有益的。
发明内容
本发明提供包含磷脂酰丝氨酸(PS)，磷脂酸，溶血磷脂酸和连接于PS的至少一种脂肪酸的制剂，其中：PS相对于制剂的重量百分比大于10％；PS相对于制剂中的总磷脂的重量百分比大于20％；并且制剂中的连接于PS的所述至少一种脂肪酸相对于制剂中的连接于PS的总脂肪酸含量的百分比使得二十碳五烯酸(EPA)的百分比大于或等于棕榈酸的百分比，棕榈酸的百分比大于二十二碳六烯酸(DHA)的百分比，DHA的百分比大于油酸的百分比，并且油酸的百分比大于亚油酸的百分比。
根据一些实施方案，PS相对于制剂的重量百分比大于20％，有时大于30％，有时大于35％，有时大于40％，有时大于45％，有时大于50％，以及有时大于55％。
根据一些实施方案，PS相对于制剂中的总磷脂的重量百分比大于30％，有时大于35％，有时大于40％，有时大于45％，有时大于50％，有时大于55％，有时大于60％，以及有时大于65％。
根据一些实施方案，所述PS与所述制剂中的磷脂酸和溶血磷脂酸的总和的重量比大于1:1且低于10:1，有时大于1.5:1且低于8:1，有时大于2:1且低于5:1，并且有时大于2.5:1且低于4:1。
根据一些实施方案，制剂中连接于PS的EPA相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于18％且低于45％，有时大于22％且低于40％，有时大于26％且低于36％，并且有时大于27％且低于34％。
根据一些实施方案，制剂中连接于PS的棕榈酸相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于14％且低于42％，有时大于18％且低于40％，有时大于20％且低于30％，并且有时大于21％且低于26％。
根据一些实施方案，制剂中连接于PS的DHA相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于6％且低于25％，有时大于8％且低于22％，有时大于11％且低于20％，并且有时大于12％且低于17％。
根据一些实施方案，制剂中连接于PS的油酸相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于1％且低于15％，有时大于2％且低于13％，有时大于4％且低于11％，并且有时大于5％且低于8％。
根据一些实施方案，制剂中连接于PS的亚油酸相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于0.1％且低于6％，有时大于0.5％且低于4％，有时大于1％且低于3％，有时大于1且低于2，并且有时大于1.5％且低于2％。
本发明还提供了进一步包含磷脂酰胆碱(PC)的上述实施方案中任一项的制剂。有时，制剂中的PC相对于制剂的重量百分比低于10％。有时，PC相对于制剂的重量百分比大于0.01％且低于8％，有时大于0.01％且低于6％，有时大于0.01％且低于3.2％，有时大于0.05％且低于3.2％，有时大于0.1％且低于4％，并且有时大于1％且低于3.5％。
根据具体实施方案，本发明的制剂包含磷脂酰丝氨酸(PS)，磷脂酸，溶血磷脂酸，磷脂酰胆碱(PC)和与PS连接的至少一种脂肪酸，其中：PS相对于制剂的重量百分比大于40％；PS相对于制剂中的总磷脂的重量百分比大于50％；PC相对于制剂的重量百分比大于0.01％且低于3.2％；PS相对于制剂中的磷脂酸和溶血磷脂酸之和的重量比大于2.5:1且低于4:1；制剂中连接于PS的EPA相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于27％且低于34％；制剂中连接于PS的棕榈酸相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于21％且低于26％；制剂中连接于PS的DHA相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于12％且低于17％；制剂中连接于PS的油酸相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于5％且低于8％；制剂中连接于PS的亚油酸相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比大于1％且低于2％。
本发明提供了包含本发明制剂的营养、药物或保健品组合物或功能或医学食品。在一个实施方案中，本发明的药物组合物还包含至少一种药物活性剂。
本发明提供了一种改善沟通的方法，其包括向受试者提供治疗有效量的根据本发明的任何磷脂制剂或组合物。优选地，所述治疗有效量作为日剂量提供。可选地，该方法涉及改善患有沟通损伤的受试者的沟通。可选地，沟通损伤是自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症或阿斯伯格综合征(Asperger syndrome)。有时，该方法改善了具有语言发育迟缓，智力低下表现，非表达/非情感沟通模式或其组合的自闭症受试者的沟通；或没有语言发育迟缓和具有正常/高智商，和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症受试者的沟通。
本发明还提供了治疗和/或预防沟通障碍或损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本发明的任何磷脂制剂或组合物。优选地，所述治疗有效量作为日剂量提供。任选地，该方法涉及治疗和/或预防自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症或阿斯伯格综合症。有时，该方法涉及治疗和/或预防具有语言发育迟缓，智力低下表现，非表达/非情绪沟通模式或其组合的自闭症；或没有语言发育迟缓和具有正常/高智商，和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症。
根据本发明的一个方面，本发明提供了用于改善受试者的沟通的根据本发明的制剂或组合物。有时，受试者可能患有沟通损伤。可选地，沟通损伤是自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症或阿斯伯格综合征。有时候，该受试者可能患有具有语言发育迟缓，智力低下表现，非表达/非情绪沟通模式或其组合的自闭症；或没有语言发育迟缓和具有正常/高智商，和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症。
根据本发明的一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防沟通障碍或损伤的根据本发明的制剂或组合物，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本发明的任何磷脂制剂或组合物。优选地，治疗有效量作为日剂量提供。任选地，该用途涉及治疗和/或预防自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症或阿斯伯格综合症。有时候，这种用途涉及治疗和/或预防具有语言发育迟缓，智力低下表现，非表达/非情绪沟通模式或其组合的自闭症；或没有语言发育迟缓和具有正常/高智商，和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症。
根据本发明的一个方面，本发明提供了用于改善受试者沟通的方法中的根据本发明的制剂或组合物。可选地，受试者患有沟通损伤。可选地，所述沟通损伤是自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症或阿斯伯格综合征。有时候，该受试者可能患有具有语言发育迟缓，智力低下表现，非表达/非情绪沟通模式或其组合的自闭症；或没有语言发育迟缓和具有正常/高智商，和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症。
根据本发明的一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防沟通障碍或损伤的方法中的根据本发明的制剂或组合物，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据本发明的任何磷脂制剂或组合物。更优选地，治疗有效量作为日剂量提供。任选地，该方法涉及治疗和/或预防自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症或阿斯伯格综合症。有时，该方法涉及治疗和/或预防具有语言发育迟缓，智力低下表现，非表达/非情绪沟通模式或其组合的自闭症；或没有语言发育迟缓和具有正常/高智商，和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症。
根据本发明的一个方面，本发明提供了根据本发明的制剂或组合物，其用于制备用于改善沟通(任选地，在患有沟通损伤的受试者中)的药物组合物、膳食补充剂、医疗食品、营养和/或保健品组合物。任选地，所述沟通损伤是自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症或阿斯伯格综合征。有时候，受试者患有具有语言发育迟缓，智力低下表现，非表达/非情感沟通模式或其组合的自闭症；或没有语言发育迟缓和具有正常/高智商，和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症。
根据其一个方面，本发明提供了根据本发明的制剂或组合物，其用于制备用于治疗和/或预防沟通障碍或损伤的药物组合物、膳食补充剂、医疗食品、营养和/或保健品组合物。任选地，该方法涉及治疗和/或预防自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症或阿斯伯格综合症。有时，该方法涉及治疗和/或预防具有语言发育迟缓，智力低下表现，非表达/非情绪沟通模式或其组合的自闭症；或没有语言发育迟缓和具有正常/高智商，和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症。
发明详述
本文所用的治疗和/或预防沟通障碍或损伤涉及改善具有沟通障碍或损伤的患者的沟通能力，降低与沟通障碍或损伤相关的症状的严重性或频率，治愈沟通障碍或损伤，改善患有沟通障碍或损伤的患者的生活质量，降低伴随沟通障碍或损伤的合并症的严重性，或其组合。
根据本发明的另一个实施方案，磷脂制剂可以施用于这样的受试者：具有神经系统疾病，优选地具有神经发育疾病，更优选地具有与年龄相关的认知衰退或神经变性无关的疾病。根据本发明的另一个实施方案，将磷脂制剂施用于至少一个月大，有时，至少三岁，有时，至少六岁，以及有时至少13岁的受试者。任选地，根据本发明的至少一些实施方案的制剂和/或方法涉及改善成人的沟通。
根据本发明的方法还涉及通过使用本发明的制剂，降低与自闭症相关的症状的频率，降低与自闭症相关的症状的严重性，减轻与自闭症相关的不期望的症状，治疗自闭症，或其组合。优选地，该方法涉及改善在自闭症中呈现的沟通损伤的沟通。有时，该方法涉及通过在患有语言发育迟缓、智力低下表现、非表达/非情感沟通模式或其组合的自闭症患者中或者在无语言发育迟缓、具有正常/高智商和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症患者中使用本发明的制剂，降低与自闭症相关的症状的频率，降低与自闭症相关的症状的严重性，减轻与自闭症相关的不期望的症状，治疗自闭症，或其组合。
有时，该方法涉及改善患有语言发育迟缓、智力低下表现、非表达/非情感沟通模式或其组合的自闭症患者，或无语言发育迟缓、具有正常/高智商和/或具有表达/情感沟通模式的自闭症患者中呈现的沟通损伤的沟通。
在本发明的另一个实施方案中，所述制剂作为与药学上可接受的助剂和任选的其它治疗剂混合的药物组合物提供。在与组合物的其它成分相容的意义上，所述助剂必须是“可接受的”，并且对其接收者无害。
根据另一个实施方案，所述药物或保健品组合物是根据施用途径选择的剂量递送形式。
根据另一个实施方案，本发明可以以胶囊，片剂，丸剂，胶状物(gummy)，流体油，粉末，颗粒，蜡状物，糊剂，水性乳剂的形式以及使其能够用于目标应用的任何其他形式施用。
根据另一个实施方案，本文所述的本发明制剂的每日剂量任选地向受试者提供75-600mg PS，有时为75-450mg PS，有时为75-300mg PS，有时为75-225和有时为75-150mgPS。每日剂量可以任选地分为每天多个剂量，或者可选地每天可以单次推注递送。
根据另一个实施方案，如本文所述的本发明制剂的每日剂量任选地向受试者提供20-172mg EPA，有时为21.5-129mg EPA，有时为21.5-86mg EPA，有时为21.5-43mg EPA。每日剂量可以任选地分为每天多个剂量，或者可选地每天可以单次推注递送。
根据另一个实施方案，如本文所述的本发明制剂的每日剂量任选地向受试者提供8-68mg DHA，有时为8-51mg DHA，有时为8-34mg DHA，有时为8.5-17mg DHA。每日剂量可以任选地分为每天多个剂量，或者可选地每天可以单次推注递送。根据本发明的至少一些实施方案的每日剂量，当以胶囊，片剂，糖浆，胶状物，喷雾剂，注射器，滴管，管烫吸(tube'snorting)(用于粉末)，挤压瓶递送，雾化鼻内递送(注射器或泵驱动的喷雾装置)和其他已知的递送系统施用时，任选地包括每天一个，二个，三个，四个，五个，六个，七个或八个递送单元。
应当注意，本发明的制剂还可以包含其它磷脂，例如磷脂酰胆碱(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰甘油(PG)，在所述磷脂的甘油部分的sn-1或sn-2位置中的任一个或两个处，脂肪酸酰基与其共价连接(键合)。任何上述极性脂质的脂肪酸共轭模式(profile)可以与本文公开的PS的脂肪酸共轭模式相同或不同。
术语“沟通”被定义为任何形式的发送、接收或交换想法、信息、信号或讯息，使个人或团体能够说服、寻求信息、提供信息或表达情绪。这个广泛的定义包括但不限于身体语言的社交互动、眼神接触和说话和书写技能。
术语“沟通损伤”或“沟通困难”或“沟通障碍”在本文中可互换使用。术语“沟通损伤”或“沟通困难”或“沟通障碍”是指影响一个人接收、发送、处理和理解概念或口头、非口头和图形符号系统的能力的病症。沟通损伤可以部分或全部减少或妨碍沟通。沟通损伤的类型的非限制性实例是与言语，语言，听觉处理或社会语用沟通相关的问题。
可能存在沟通损伤的病症的非限制性实例包括：神经病症(例如，癫痫，失语和脑损伤/创伤)；情绪或精神病症(例如，广泛性焦虑症，广场恐怖症，社交焦虑症，恐惧症，恐慌症，创伤后应激障碍和选择性缄默症)；人格障碍(例如，精神分裂症和强迫症)；神经发育障碍(例如，自闭症谱系障碍(ASD)，自闭症，阿斯伯格综合征，广泛性发育障碍(PDD)，儿童期崩解症，Rett综合征和智力迟钝)；和言语障碍。
术语“改善沟通”被描述为降低与沟通损伤相关的症状的频率，降低与沟通损伤相关的症状的严重性，减轻与沟通损伤相关的不期望症状，降低疾病或病症的严重程度，治愈疾病或病症，预防疾病或病症完全发生(例如，在遗传和/或表型易患疾病的个体中)，或上述任何一种的组合。例如，在患有沟通损伤的受试者中，预期通过使用本发明的脂质制剂来改善。
被评估改进、发展或增加的沟通方面的非限制性实例包括：口头，非口头和社会性沟通。例如，这些方面可能包括：词汇，发音，发声，言语流利，阅读水平，听力技能，理解能力，谈话能力，跟进对话的能力，轮流讲话的能力，谈话技能，注意力持续时间，眼神接触，面部表情，手势，身体动作，社会性互动和社会性游戏。
本发明还提供了包含上述制剂中任一种的营养、药物或保健品组合物或功能性或医疗食品。
本文所述的营养组合物可以是任何营养组合物，包括但不限于：人乳脂肪替代品，婴儿配方，成人配方，乳制品，奶粉，冰淇淋，饼干，大豆制品，烘烤食品(bakery)，糕点，蛋糕，面包，酱汁，汤，速食食品，预制食品，冷冻食品，调味品，糖果，油，脂肪，人造黄油，涂抹品(spread)，馅料(filling)，谷物，即食产品，饮料，奶昔(shake)，婴儿食品，幼童食品，棒，小食，糖果和巧克力产品。
本文所用的术语“婴儿配方”包括婴儿配方(新生儿至6个月大的婴儿)，后续配方(6-12个月大的婴儿)和成长配方(1-3岁儿童)。
本文所用的功能性食品可以是任何功能性食品，包括但不限于：乳制品，冰淇淋，饼干，大豆制品，烘烤食品(bakery)，糕点，蛋糕，面包，酱汁，汤，速食食品，预制食品，冷冻食品，调味品，糖果，油，脂肪，人造黄油，涂抹品(spread)，馅料(filling)，谷物，即食产品，饮料，奶昔(shake)，婴儿食品，棒，小食，糖果和巧克力产品。
本文所用的保健品组合物可以是任何保健品，其可以是可以被认为是食物或食物的一部分并且提供医疗或健康益处(包括预防和治疗疾病或病症)的任何物质。这种保健品组合物包括但不限于：食品添加剂，食品补充剂，磷脂混合物，来自其他来源的PS或PC，膳食补充剂，基因工程食品(例如蔬菜)，草药产品，加工食品(如谷物，汤和饮料)，刺激性功能食品，临床营养产品，医疗食品和制药食品。膳食补充剂可以以软胶囊，片剂，糖浆，胶状物，糖果和其他已知的膳食补充剂递送系统的形式递送。
本文所用的医疗食品是特别配制的并且用于疾病/病症的饮食管理，所述疾病/病症具有独特的营养需要，所述营养需要仅通过正常饮食不能满足。
适用于本发明组合物的施用途径是口服，鼻腔，鼻内，吸入，颊，舌下施用，通过进料管施用，局部，经皮或肠胃外(包括皮下，肌内，静脉内和皮内)施用。在一个实施方案中，化合物口服施用。
药物、保健品或医用食品组合物可以是本领域通常使用的许多剂量递送形式中的任何一种。适于口服施用的药物、保健品或医用食品组合物可以呈现为离散剂量单位(例如丸剂，片剂，微丸，糖衣丸，胶囊或软胶囊)，作为粉剂或颗粒剂，或作为溶液剂，混悬剂，糖浆，或酏剂。
本发明还提供这样的药物组合物，其中根据本发明的制剂与(药学上)可接受的助剂和任选的其它治疗剂混合。在与组合物的其它成分相容的意义上，助剂必须是“可接受的”，并且对其接收者无害。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物还包含至少一种另外的药物活性剂。
对于肠胃外给药，合适的组合物包括水性和非水性无菌注射剂。组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以以冷冻干燥(冻干)条件存储，其仅需要在使用前加入无菌液体载体例如水。对于经皮施用，例如可以考虑凝胶，贴剂或喷雾剂。
组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以以冷冻干燥(冻干)条件存储，其仅需要在使用前加入无菌液体载体例如水。
适合于口服施用的组合物可以作为离散的剂量单位呈现，例如丸剂，片剂，微丸，糖衣丸，胶囊，粉剂，颗粒剂，溶液剂，混悬剂或酏剂。
组合物施用的确切剂量和方案必然取决于待实现的治疗效果，并且可以根据具体的配方，施用途径以及要对其施用组合物的个体受试者的年龄和状况而变化。
本发明的药物和保健品组合物可以通过制药学领域众所周知的任何方法制备。这些方法包括使成分与任何助剂结合的步骤。助剂(也称为辅助成分)包括本领域常规的助剂，例如载体，填料，粘合剂，稀释剂，干燥剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，调味剂，抗氧化剂和润湿剂。
本发明的药物和保健品组合物还可以包含可食用纤维，芳香剂，味道成分和控制物理和感官特性的成分。
术语“甘油磷脂”和“磷脂”在本文中可互换使用，并且应理解为包括以下通式的脂质：
其中X表示选自丝氨酸，胆碱，乙醇胺，肌醇，甘油和氢的部分，R1和R2可以相同或不同，独立地表示氢或酰基，其中酰基选自饱和的，单不饱和的或多不饱和的酰基(PUFA)。本文所用和如上通式所示的sn-1和sn-2位置是指甘油骨架上的各个碳原子，其中Rx和R2是在相应位置上被取代的氢或酰基。
当X表示氢并且R1或R2中的一个也是氢时，术语“溶血磷脂酸”在本文中使用。
如本文所述，术语“取代的”，“缀合的”和“连接的”可互换使用，并且应被理解为包括共价连接到本发明的磷脂的甘油磷脂骨架的脂肪酸酰基。如上所述，脂肪酸可以连接到sn-1和/或sn-2位置。
如本文所用，术语“脂肪酸”应理解为包括具有长的无分枝的脂族尾(链)的羧酸，所述脂族尾是饱和的或不饱和的，具有一个不饱和键(单不饱和脂肪酸)或两个或更多个不饱和键(多不饱和脂肪酸)。当提及“脂肪酸酰基”时，应理解为包括-C(＝O)-基团，其中R是饱和的或者具有一个不饱和键(单不饱和脂肪酸)或两个以上不饱和键(多不饱和脂肪酸)的不饱和的长的无分枝的脂族尾。
如本文所用，术语ω-X，欧米伽-X，n-X(X表示数)可互换使用，并且应理解为表示距离脂肪酸的羧基最远的碳原子。
饱和脂肪酸的非限制性实例包括：酪酸(丁酸，C4：0)，羊油酸(己酸，C6：0)，亚羊脂酸(辛酸，C8：0)，羊蜡酸(癸酸，C10：0)，月桂酸(十二烷酸，C12：0)，肉豆蔻酸(十四烷酸，C14：0)，棕榈酸(十六烷酸，C16：0)，硬脂酸(十八烷酸，C18：0)，花生酸(二十烷酸，C20：0)，山萮酸(二十二烷酸C22：0)。
不饱和脂肪酸的非限制性实例包括：肉豆蔻烯酸(C14：1，ω-5)，棕榈烯酸(C16：1，ω-7)，油酸(C18：1，ω-9)，亚油酸(C18：2，ω-6)，亚麻酸(C18：3)[α-亚麻酸(C18：3，ω-3)，γ-亚麻酸(C18：3，ω-6)]，二十碳烯酸(C20：1，ω-9)，花生四烯酸(C20：4，ω-6)，二十碳五烯酸(C20：5，ω-3)，芥酸(C22：1，ω-9)，二十二碳五烯酸(C22：5，ω-3)和二十二碳六烯酸(C22：6，ω-3)，神经酸(C24：1，ω-9)。
术语“与磷脂缀合的[脂肪酸]”应理解为包括其中脂肪酸酰基在磷脂骨架的sn-1位和/或sn-2位上共轭(通过甘油氧原子)的磷脂。在一个实施方案中，脂肪酸在位置sn-1处缀合，并且位置sn-2是未取代的(例如在甘油氧上具有氢原子)或被选自饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸的酰基取代的，其可以与位置sn-1上的取代相同或不同。在另一个实施方案中，脂肪酸在位置sn-2处缀合，并且位置sn-1是未取代的(例如在甘油氧上具有氢原子)或被选自饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸的酰基取代的，其可以与位置sn-2上的取代相同或不同。
术语磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)在文献中通常也被称为丝氨酸甘油磷脂，磷脂酰丝氨酸(phosphatidyl serine)和PS。
术语磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)在文献中通常也被称为胆碱甘油磷脂，磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline)和PC。
本发明的制剂还可以与其它化合物一起施用，所述其它化合物包括但不限于叶酸，维生素，矿物质，氨基酸，核苷酸，抗氧化剂等。
应当理解，本发明的组合物(无论是药物，保健品，营养品，医疗食品等)或产品(例如功能食品)可以与本领域已知的其它治疗方法组合。因此，使用本发明的组合物或产品治疗沟通损伤(例如自闭症)可以任选地与沟通损伤的常规疗法组合，所述常规疗法例如但不限于：兴奋剂，抗兴奋剂，哌醋甲酯，右旋安非他命氯压定，胍法西林，利培酮，氟哌啶醇，奥氮平，硫醚嗪，氟西汀，舍曲林，锂，氯羟去甲安定卡马西平，丙戊酸。
如公开和描述的，应当理解，本发明不限于本文公开的特定实施例，方法步骤和材料，因为这些方法步骤和材料可以稍微变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的并且不旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求及其等同物限制。
必须注意的是，如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非另有明确规定。
在本说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有要求，单词“包括(comprise)”和诸如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”的变体将被理解为暗示包含所述整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤组。
本文所述的制剂可以任选地通过酶，化学或分子生物学方法制备。简而言之，磷脂混合物可以通过酶性过程富集需要的脂肪酸(例如EPA，棕榈酸，DHA，油酸，亚油酸)，例如通过酶性酯基转移/酯化作用富集具有特定脂肪酸的天然磷脂。获得制剂的另一途径是获得天然富含所需脂肪酸的磷脂源，例如海洋衍生的卵磷脂(例如磷虾，鱼，藻类和鱿鱼)或蛋黄磷脂(eggs phospholipids)。通常，为了获得在磷脂头基与丝氨酸的混合转化(使用PLD酶)中不同磷脂之间的所需比例，需要获得PS。WO 2005/038037中已经描述了这些方法。或者，根据本发明的至少一些实施方案的磷脂混合物可以通过GMO(基因改造生物)/生物技术方法制备，例如提供产生磷脂的生物体与所需的脂肪酸，以获得不同的磷脂缀合物。
根据本发明的另一个实施方案，制剂优选由天然的、合成的或半合成的来源或其任何组合制备。在本发明的一个实施方案中，天然来源源自植物(例如大豆和藻类)、非哺乳类动物(例如磷虾，鱼类(例如鲱鱼和蓝鳕鱼))，或微生物(例如细菌)源或其任何组合中的任何一种。在另一个实施方案中，脂质制剂的生产涉及酶促催化。
使用内标法通过31 P-NMR光谱对磷脂进行定量。
目的：该方法用于测定制剂中按重量计的磷脂含量。
仪器：Bruker Avance III 600MHz，带有自动换样器和cQNP探头。Bruker Avance300MHz，带有自动换样器和BBI探头。为了定量本发明制剂(粉末形式)中的磷脂，将约300mg测试物质和20mg内标TPP(磷酸三苯酯)溶解在1.5ml CDCl 3，3ml甲醇和3ml Cs-EDTA水溶液(0.2m，pH7.5)。振荡15分钟后，通过离心分离有机层，并用31P-NM测定。测试物质和内标TPP(磷酸三苯酯)的积分信号(the integrated sigal)用于计算。积分比对应于比较物质的摩尔比。为计算，使用Microsoft Excel 14.0软件。
计算：
变量声明：
磷脂中脂肪酸百分比的测定
目的：该方法用于测定制剂中连接于PS的脂肪酸相对于制剂中连接于PS的总脂肪酸含量的百分比。
材料：冰醋酸A.，绝对甲醇A.R.，氯仿A.R.，丙酮A.R.，己烷A.R.，甲苯A.R.，二异丙基醚A.R.，丁基羟基甲苯，Sigma Lot#W218405或等同物，无水硫酸钠，Sigma，Lot#31481或等同物，甲醇钠25％(w/w)在甲醇中，Sigma Cat#15625-6或等同物，樱草灵(Primuline)，Sigma Cat#206865或等同物，GC参考标准品，Nuchek Lot#566B，磷脂酰胆碱参考标准品，Sigma Aldrich Lot Cat#P3556或等同物，磷脂酰丝氨酸参考标准品，Sigma Aldrich LotCat#P5660或等同物，TLC板20×10，硅胶60F254层M ERCK 1.05715或等同物。
装置：具有温度控制的定轨摇床，分析天平，移液器0.2-1ml和1-5ml范围，移液吸管10ml A类，TLC罐，适用于20×10TLC板，一次性毛细管5μl体积，适用于使用毛细管柱，配备能够保持+0.1℃精度的温度的烘箱，FI D检测器，带温度控制器的分流模式注射单元，GC毛细管柱，G16USP相，长度30m，I.D.0.25mm，膜0.25μm，或类似物的GC系统。
试剂和溶液制备：
甲醇钠溶液：精确称重54g甲醇钠25％，置于500ml容量瓶中。用绝对甲醇稀释至体积。存放在暗处，密闭的玻璃容器中。溶液稳定长达3个月。
氯仿:甲醇95:5溶液：将95体积的氯仿与5体积甲醇混合。存放在暗处，密闭的玻璃容器中。溶液稳定长达一年。
展开液：分别以5:10:15:20:50的体积比混合水，甲醇，乙酸，丙酮和氯仿。存放在暗处，密闭的玻璃容器中。溶液稳定长达一年。
樱草灵溶液：称重10g，置于100ml容量瓶中。加入60毫升丙酮和40毫升水。混合均匀。存放在暗处，密闭的玻璃容器中。溶液稳定长达一年。
抗氧化剂溶液1mg/ml：称重25±2mg丁基羟基甲苯，置于25ml容量瓶中。加入甲苯至标记处，混合均匀(该溶液可在室温下保存3个月)。抗氧化剂溶液0.05mg/ml：将10ml上述溶液移至200ml容量瓶中，加入甲苯至标记处，混合均匀。在50℃下储存长达3个月。(该溶液可在室温下保存3个月)。
PS/PC混合标准溶液：将约20mg磷脂酰丝氨酸参考标准品加入2ml容量瓶中，加入约20mg磷脂酰胆碱参考标准品。加入少量氯仿：甲醇溶液，使其足以溶解参考标准品。一旦溶解，用相同的氯仿:甲醇溶液充满体积。储存在-20℃的密闭容器中。稳定长达3个月。
系统适用性溶液：将含有100mg GC参考标准品566B的安瓿瓶向50ml容量瓶中倒空，加入0.05mg/ml抗氧化剂溶液至标记处。混合均匀。存放在-20℃的密闭容器中。稳定长达3个月。
步骤：
样品溶液制备：将500mg样品精确称重至具有毛玻璃塞的20ml小瓶中。加入10ml氯仿:甲醇溶液，剧烈振荡2-3分钟。
磷脂纯化：一式两份进行检测。通过展开空载板(没有样品施加到板)进行空白测定。从对应于样品区域的区域取样二氧化硅，然后如上所述进行甲基化。在TLC板上施加120μl样品溶液的均匀薄带，在板底部上面1cm处，在每侧留下3cm的边缘。在其中一个边缘，通过一次性毛细管，逐个斑点(spot wise)施加约5μl的PS/PC混合标准溶液。在20×10mm玻璃TLC室中加入45ml二异丙醚。使所述室饱和15-20分钟。展开TLC板达到约90mm标记。将所述板在通风橱中、在室温空气下干燥约10分钟。再次使用同一个室重复前两个步骤。将45ml展开液加入到20×10mm玻璃TLC室中。使所述室饱和15-20分钟。展开TLC板至约80mm标记。将所述板在通风橱中、在室温空气流下干燥约10分钟。用樱草灵溶液均匀地喷TLC板，并将其在空气流下在室温下干燥约10分钟。将板放在365nm的UV灯下以观察条带。使用PS混合参考标准品的斑点识别相应的条带，并将条带擦洗至带有毛玻璃塞的20ml玻璃小瓶中。
甲基化：向含有擦洗二氧化硅的20ml小瓶中加入2ml甲苯。然后加入4ml甲醇钠溶液。在50℃下振荡15分钟。然后加入200μl乙酸和4ml纯水，剧烈振荡1分钟。加入2ml己烷，剧烈振荡30秒。仅将上面的有机层转移至20毫升瓶中。再加入2ml己烷，剧烈振荡30秒。仅将上面的有机层转移到同一20毫升瓶中。合并有机相并经0.5克硫酸钠干燥。通过0.2微米过滤器过滤。在氮气流下蒸发己烷，直到达到约0.5ml的体积。通过气相色谱分析样品。
气相色谱设置：
注意：可以调整气流和温度斜坡(temperature ramp)以满足系统适用性验收标准。
色谱注射顺序：首先注射己烷，并确保在相关保留时间内没有反应。接下来，注入系统适用性溶液。验收标准如下：油酸甲酯(C18:1n9)和顺式异油酸甲酯(methyl cis-vaccinate)(C:181n11)的峰值之间的分离度(R)≥1.3。
其中，t1和t2是两个组分的保留时间，W1和W2是相应的峰的半高处的宽度。
接下来，注射来自空白TLC板(TLC空白)的样品。如果在TLC空白色谱图中观察到峰(溶剂峰除外)，则必须从样品的色谱图中减去它们。最后，注入样品。
计算：通过如下公式计算样品中脂肪酸组分的面积百分比：％FA＝AreaFA/AreaTot，其中AreaFA是单个脂肪酸甲酯获得的峰响应面积，AreaTot是对应于脂肪酸甲酯的所有峰的峰面积的总和。报告小数点后两位数字的结果。重复间的相对标准偏差不得超过5％。
以下实施例是本发明人在实施本发明的各个方面中采用的技术的代表。应当理解，虽然这些技术是用于实施本发明的优选实施方案的示例，但是根据本公开，本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神和期望范围的情况下，可以进行许多修改。
实施例：本发明制剂在自闭症患者中的效果
磷脂组合物的制备：如下制备脂质制剂：将通过来自磷虾的生物质的提取方法产生的海洋卵磷脂溶解在有机溶剂中，使其与含有L-丝氨酸，CaCl2，磷脂酶D(PLD)和乙酸盐缓冲液的水溶液反应。在反式磷脂酰基转移反应之后，通过除去水相，蒸发有机溶剂和进一步纯化阶段来纯化含有PS，PC，PA和LPA的所得混合物。所得粉末主要含有结合至不同的磷脂的EPA，棕榈酸，DHA，油酸和亚油酸。
表1-一个含磷脂制剂的胶囊(每个胶囊167mg)中的成分列表
参数 规格
磷脂酰丝氨酸 n.l.t.75mg/胶囊
磷脂酰胆碱 n.l.t.0.0165mg/胶囊
磷脂酸 n.l.t.13mg/胶囊
溶血磷脂酸 n.lt.2mg/胶囊
总磷脂 n.l.t 130mg/胶囊
总DHA n.l.t.8.5mg/胶囊
总EPA n.lt.21.5mg/胶囊
总棕榈酸 n.l.t.16.5mg/胶囊
总油酸 n.l.t.3.5mg/胶囊
总亚油酸 n.l.t.1mg/胶囊
磷脂酰丝氨酸(PS)相对于所述制剂的重量百分比 40-48％
PS相对于所述制剂中总磷脂的重量百分比 51-60％
磷脂酰胆碱(PC)相对于所述制剂的重量百分比 0.01-3.2％
PS相对于磷脂酸和溶血磷脂酸之和的重量比 2.5∶1-4∶1
与PS连接的EPA相对于与PS连接的总脂肪酸含量的百分比 27-34％
与PS连接的棕榈酸相对于与PS连接的总脂肪酸含量的百分比 21-26％
与PS连接的DHA相对于与PS连接的总脂肪酸含量的百分比 12-17％
与PS连接的油酸相对于与PS连接的总脂肪酸含量的百分比 5-8％
与PS连接的亚油酸相对于与PS连接的总脂肪酸含量的百分比 1-2％
n.l.t-不少于
研究设计：在诊断为自闭症的年龄在2-17岁的19名儿童(3名女性和16名男性)中，评估了磷脂组合物对自闭症患者的影响。所有研究患者每天服用1-4粒磷脂组合物胶囊至少3个月，有或没有伴随用药，以治疗自闭症。
通过电子健康记录评估，评估对自闭症症状的影响，并在表2中进行了描述。在研究患者中，6例被列为患有无语言发育迟缓和具有表达/情感沟通模式的自闭症(第1亚类)。13例被列为语言发育延迟和非表达/非情绪沟通模式(第2亚类)。所有参与者都接受了磷脂制剂。施用的剂量和持续时间如表2所述。
结果：一般来说，如表2所示，在研究中评估的19名患者中，有10名在研究期间表现出自闭症状的改善(例如，患者4：“整体改善”，患者12：“言语改善”)。有趣的是，在具有语言发育迟缓和非表达/非情绪沟通模式的患者组(第2亚类)中观察到所有的改善。在该组中，10名患者(第2,3,4,5,8,9,10,11,12,13号)在研究期间表现出自闭症状的改善。在没有语言发育迟缓和具有表达/情感沟通模式(第1亚类；6例)的组中，没有检测到显着改善(第14,15,16,17,18,19号)。
在改善的患者中，6名患者(第2，5，8，9，10，12号)表现出其沟通能力的提高：2号患者在言语方面取得进展，5号患者更多地谈话，8号患者很好地跟进对话，9号患者改善了他的社交游戏，10号患者变得更加健谈，12号患者改善了他的言语。
表2：磷脂混合制剂对自闭症症状的影响
缩写：M-男性；F-女性
第1亚类-没有语言发育迟缓并具有表达/情感沟通模式的自闭症。第2亚类-语言发育延迟并具有非表达/非情绪沟通模式的自闭症。
*2.4.2.从每天2个胶囊开始，增加至4个，然后减至2个。

Claims (34)

1.一种制剂，其包含：
磷脂酰丝氨酸(PS)，
磷脂酸，
溶血磷脂酸，和
连接于所述PS的至少一种脂肪酸，其中：
所述PS相对于所述制剂的重量百分比大于10％；
PS相对于所述制剂中的总磷脂的重量百分比大于20％；并且
连接于所述PS的至少一种脂肪酸相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比使得二十碳五烯酸(EPA)的百分比大于或等于棕榈酸的百分比，棕榈酸的百分比大于二十二碳六烯酸(DHA)的百分比，DHA的百分比大于油酸的百分比，以及油酸的百分比大于亚油酸的百分比。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中PS相对于所述制剂的重量百分比大于20％。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中PS相对于所述制剂的重量百分比大于40％。
4.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其中PS相对于所述制剂中总磷脂的重量百分比大于30％。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中PS相对于所述制剂中总磷脂的重量百分比大于50％。
6.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的EPA相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于18％且低于45％。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的EPA相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于27％且低于34％。
8.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的棕榈酸相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于14％且低于42％。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的棕榈酸相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于21％且低于26％。
10.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的DHA相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于6％且低于25％。
11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的DHA相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于12％且低于17％。
12.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的油酸相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于1％且低于15％。
13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的油酸相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于5％且低于8％。
14.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的亚油酸相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于0.1％且低于6.0％。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述制剂中连接于所述PS的亚油酸相对于所述制剂中连接于所述PS的总脂肪酸含量的百分比大于1％且低于2％。
16.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其还包含磷脂酰胆碱(PC)。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中所述PC相对于所述制剂的重量百分比小于10.0％。
18.根据权利要求17所述的制剂，其中所述PC相对于所述制剂的重量百分比大于0.01％且低于3.2％。
19.根据前述权利要求任一项所述的制剂，其中所述PS与所述制剂中的磷脂酸和溶血磷脂酸之和的重量比大于1:1且低于10:1。
20.根据权利要求19所述的制剂，其中所述PS与所述制剂中的磷脂酸和溶血磷脂酸之和的重量比大于2.5:1且低于4:1。
21.一种包含上述权利要求任一项所述制剂的组合物，其中所述组合物为营养组合物、保健品、功能性食品或医学食品。
22.一种包含上述权利要求任一项所述制剂的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其还包含至少一种药物活性剂。
24.一种改善沟通的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的、根据前述权利要求任一项所述的制剂或组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者患有沟通损伤。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述沟通损伤是自闭症谱系障碍(ASD)、自闭症或阿斯伯格综合征。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述沟通损伤是具有语言发育迟缓的自闭症。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述沟通损伤是具有非表达/非情感沟通模式的自闭症。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述沟通损伤是具有语言发育迟缓和非表达/非情感沟通模式的自闭症。
30.一种治疗沟通损伤的方法，其包括对需要其治疗的受试者施用治疗有效量的、权利要求1-20任一项所述的制剂或权利要求21-23任一项所述的组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述沟通损伤是自闭症谱系障碍(ASD)、自闭症或阿斯伯格综合征。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述沟通损伤是具有语言发育迟缓的自闭症。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述沟通损伤是具有非表达/非情感沟通模式的自闭症。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述沟通损伤是具有语言发育迟缓和非表达/非情感沟通模式的自闭症。
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