CN107205647A - 电极组件 - Google Patents

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Creative Lighting Technology Ltd
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Abstract

本发明涉及电极组件(例如，纳米电极组件)、包括该电极组件的电化学葡萄糖生物传感器、以及包括该电化学葡萄糖生物传感器的用于对抗(例如，管理)糖尿病的装置。

Description

电极组件
本发明涉及电极组件(例如，纳米电极组件)、包括该电极组件的电化学葡萄糖生物传感器、以及包括该电化学葡萄糖生物传感器的用于对抗(例如，管理)糖尿病的装置。
通常由于响应受到低水平的生理氧(所谓的“缺氧”)限制，所以使用葡萄糖氧化酶的常规葡萄糖生物传感器在约2mM的水平处饱和。对于糖尿病患者，此种葡萄糖水平是极低的。改善缺氧的方法是增加葡萄糖膜，葡萄糖膜选择性地限制与到达电极的氧有关的葡萄糖量(即，增大氧/葡萄糖渗透比)。这具有使传感器响应于更高水平的葡萄糖的效果，但却显著降低了灵敏度和响应速度，使其难以测量低于4mM水平的葡萄糖。改善缺氧的可替代的方法是布置介体，介体通过将电子从葡萄糖氧化酶的活性位点运载至电极表面来接替氧的作用。已知的介体包括生理上耐受性差且通常有毒的过渡金属络合物。因此，确定一种降低测量阈值的改进方法对于持续葡萄糖监测(CGM)的快速增长区域而言是至关重要的。
本发明基于以下认识：其上固定有葡萄糖氧化酶的某一电极组件(例如，纳米电极组件)可能能够在没有葡萄糖限制膜的情况下、在比已基于生理制约预期的显著更宽的葡萄糖水平的动态范围上执行。特别地，已经确定该电极组件可以在(例如)通常抽出的水性溶液中的葡萄糖氧化酶的整个操作范围(0至30mM)上执行，并且检测限度低至0.5μM。
因此，从第一方面看，本发明提供一种具有层压结构的纳米电极组件，包括：
第一绝缘覆盖层；
第一导电层，所述第一导电层由第一绝缘覆盖层覆盖，并且基本上由至少第一绝缘覆盖层夹持或封装，以便暴露出仅电接触表面；以及
蚀刻空隙的阵列，所述蚀刻空隙的阵列延伸穿过至少第一绝缘覆盖层和第一导电层，其中，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的第一导电层的表面约束，所述第一导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶，其中，在使用中，含葡萄糖的体液进入蚀刻空隙以暴露于固定化的葡萄糖敏感酶。
在纳米电极组件的优选实施方案中，在使用中，葡萄糖和氧从体液到固定化的葡萄糖敏感酶的相对质量转移是非选择性的。
在纳米电极组件的优选实施方案中，在使用中，葡萄糖和氧从体液到固定化葡萄糖敏感酶的相对质量转移是无干预的。
在纳米电极组件的优选实施方案中，在使用中，葡萄糖和氧从体液到固定化葡萄糖敏感酶的相对质量转移是无阻碍的。
通常，纳米电极组件没有任何葡萄糖通量限制或葡萄糖扩散控制(例如，葡萄糖膜)的系统。
优选地，纳米电极组件没有葡萄糖限制膜(例如，纳米电极组件是无膜的)。
不存在对葡萄糖和氧的相对质量转移(例如，通过膜)的干预、阻碍或选择，这有利地导致与体液(例如，间质液)更迅速的平衡以及更快速的响应。
在纳米电极组件的优选实施方案中，固定化的葡萄糖敏感酶是氧介导的(例如，基本上仅仅是氧介导的)。该实施方案有利地提高生理耐受性并缓解安全性问题。
纳米电极组件可以没有外源性介体，诸如合成介体(例如，无机介体诸如过渡金属络合物)。
可替代地，葡萄糖敏感酶可以与诸如合成介体(例如，无机介体诸如过渡金属络合物的)的介体共同固定。
在优选的实施方案中，葡萄糖敏感酶是葡萄糖氧化酶。
电接触表面可以是第一导电层的一部分或者可以连接到第一导电层。电接触表面可以是外围接触边缘，诸如导电层的方形接触边缘。电接触表面可以是大面积的电接触表面(例如，电接触表面可以沿着纳米电极组件的外围的基本上整个长度延伸)。电接触表面可以基本上是T形的。电接触表面可以是电接触凸缘。电接触表面允许每个内部亚微米电极简单且可靠的连接到例如外部电路的外部仪器，外部电路为例如，诸如恒电位仪、手持式仪表或监测装置。
通常，纳米电极组件具有纳米量级上的至少一个维度(例如，一个或两个维度)。该维度通常被称为临界尺寸并且在很大程度上控制电化学响应。临界尺寸可以是100nm或更小。
层压结构的层可以根据标准技术逐层地依次装配(例如，浇铸、旋涂、溅射、生长或沉积)。
优选地，纳米电极组件包括：包含第一导电层的多个导电层(其可以相同或不同)以及包含第一绝缘覆盖层的多个绝缘覆盖层(其可以相同或不同)，其中，多个导电层和多个绝缘覆盖层在层压结构中是交替的，其中，每个导电层被夹持或封装以暴露出仅电接触表面，并且蚀刻空隙的阵列延伸穿过多个绝缘覆盖层和多个导电层，其中，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的多个导电层中的每一个的表面约束，多个导电层中的每一个的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶。
每个空隙中的内部亚微米电极的数量可以是三个、四个或五个(或更多)。这些实施方案可以通过导电层和绝缘覆盖层的相继层压(例如，沉积或生长)形成。可以精确地限定内部亚微米电极中的每一个的尺寸、在空隙内的绝对空间位置以及相对空间位置。
优选地，纳米电极组件还包括：第二导电层，其中，第一导电层被夹持或封装以暴露仅第一电接触表面，并且第二导电层被夹持或封装以暴露仅第二电接触表面，其中，蚀刻空隙的阵列延伸穿过第一导电层、第一绝缘覆盖层和第二导电层，其中，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的第一导电层的表面约束，该第一导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶，和/或，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的第二导电层的表面约束，该第二导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶。第一导电层和第二导电层可以是基本共面的(例如，横向间隔开)。第一导电层和第二导电层可以是非共面的(例如，轴向间隔开(优选地，基本上同轴地间隔开)或径向间隔开(优选地，同中心地径向间隔开))。这可能需要多层金属互连。
优选地，纳米电极组件包括：第二导电层和第二绝缘覆盖层，其中，第一导电层被夹持或封装以暴露仅第一电接触表面，并且第二导电层被夹持或封装以暴露仅第二电接触表面，其中，蚀刻空隙的阵列延伸穿过第一导电层、第一绝缘覆盖层、第二导电层和第二绝缘覆盖层，其中，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的第一导电层的表面约束，该第一导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶，和/或，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的第二导电层的表面约束，该第二导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶。第一导电层和第二导电层可以是基本共面的(例如，横向间隔开)。第一导电层和第二导电层可以是非共面的(例如，轴向间隔开(优选地，基本上同轴间隔开)或径向间隔开(优选地，同中心地径向间隔开))。这可能需要多层金属互连。
优选地，蚀刻空隙的阵列是多个离散的蚀刻空隙的子阵列。阵列(或每个子阵列)可以是线性或交错(例如，人字形)模式。阵列(或每个子阵列)可以是立方形模式。阵列(或每个子阵列)可以是多维(例如，二维)阵列。
空隙阵列可以是机械蚀刻或化学蚀刻的。每个空隙可以是孔洞、通孔、阱、管、毛细管、小孔、钻孔或槽。优选地，每个蚀刻的空隙均是阱。阱可以在绝缘覆盖层或绝缘基板层中终止。阱可以在导电层中终止，该导电层在阱的底部提供内部亚微米电极。
空隙的横向尺寸(dw)和形状决定了内部亚微米电极的相对面之间的距离。
空隙的截面形状可以是规则的。例如，空隙的截面形状可以基本上是圆形，则横向尺寸是直径。例如，空隙的截面形状可以基本上是正方形，则横向尺寸是宽度。
每个空隙(其可以相同或不同)的横向尺寸dw(例如，宽度或直径)通常是100nm或更大。
空隙的深度是蚀刻深度(dd)。在空隙中的指定深度(dn)处的第n个内部亚微米电极的位置(即，从孔洞开口到第n个电极的最近边缘的距离)由绝缘覆盖层的宽度决定。内部亚微米电极的厚度(wn)及其在空隙内的位置(由dn、dd和wn定义)可以独立地控制在纳米量级上。
每个空隙(其可以相同或不同)的蚀刻深度(dd)通常为10000微米或更小，优选为0.0003至1000微米，特别优选为0.05至100微米，更优选为0.01至10微米。
多个空隙可以以精确限定的间隔或间距(x和y可以相同或不同)布置成阵列。间距通常为100nm或更大。
上述(或每个)导电层可以基本上是平面的或圆柱形的导电层。优选地，上述(或每个)导电层基本上是平面的导电层。
上述(或每个)导电层可以基本上是T形的、蛇形的或掌状的。
上述(或每个)导电层可以是金属的。导电层可以由诸如金或银的贵金属或金属氮化物(例如，氮化钛)构成。上述(或每个)导电层可以功能化(例如，化学功能化或生物功能化)。
上述(或每个)导电层可以是复合材料(例如，纳米颗粒、纳米线或纳米连接物的复合材料)。例如，上述(或每个)导电层可以包括(或由其组成)碳纳米管或金属(例如，金)纳米颗粒。
第n导电层的厚度(wn)可以通过在原子量级分辨率下(其中原子量级是指至少一个或多个原子的厚度)的装配来确定。上述(或每个)导电层(其可以相同或不同)的厚度(wn)可以为0.10nm或更大，优选在0.10至990nm的范围内，特别优选在0.10至30nm的范围内，更优选在0.10至250nm的范围内，甚至更优选在0.10至100nm的范围内。
上述(或每个)绝缘覆盖层可以是聚合物的。上述(或每个)绝缘覆盖层(其可以相同或不同)的厚度可以为0.10nm或更大，优选在0.10至5000nm的范围内，特别优选为0.10至2000nm，更优选为0.10至990nm，最优选为0.10至500nm。
第一内部亚微米电极(即，最靠近孔边缘的内部亚微米电极)的深度(d1)通常为1000微米或更小，优选为0.0001至100微米，特别优选为0.0001至10微米，更优选为0.0001至1微米，最优选为0.0001至0.5微米。
上述(或每个)内部亚微米电极通常部分或完全是环形的。
在第一优选实施方案中，第一导电层基本上仅被第一绝缘覆盖层夹持或封装，以便暴露出第一导电层的仅电接触表面，其中，蚀刻空隙的阵列仅延伸穿过第一绝缘覆盖层和第一导电层。
在第二优选实施方案中，电极还包括：
绝缘基板层，其中，第一导电层装配在绝缘基板层上，并且基本上由第一绝缘覆盖层和绝缘基板层夹持或封装，以便暴露出第一导电层的仅电接触表面。
在第三优选实施方案中，电极还包括：
绝缘基板层；
装配在绝缘基板层上的第二绝缘覆盖层，
其中，第一导电层装配在第二绝缘覆盖层上并且基本上由第一绝缘覆盖层和第二绝缘覆盖层夹持或封装，以便暴露出第一导电层的仅电接触表面。
在第四优选实施方案中，电极还包括：
绝缘基板层；
第二绝缘覆盖层，
其中，第一导电层装配在第二绝缘覆盖层上并且基本上由第一绝缘覆盖层和第二绝缘覆盖层夹持或封装，以便暴露出第一导电层的仅电接触表面；
第二导电层，
其中，第二导电层装配在绝缘基底层上，并且基本上由第二绝缘覆盖层和绝缘基板层夹持或封装，以便暴露出第二导电层的仅电接触表面，
其中，蚀刻空隙的阵列延伸穿过至少第一绝缘覆盖层、第一导电层和第二绝缘覆盖层，其中，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的第一导电层的表面约束，第一导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶。
特别优选地，蚀刻空隙的阵列仅延伸穿过第一绝缘覆盖层、第一导电层和第二绝缘覆盖层。
特别优选地，蚀刻空隙的阵列延伸穿过第一绝缘覆盖层、第一导电层、第二绝缘覆盖层和第二导电层，其中，每个空隙部分地由用作第一内部亚微米电极的第一导电层的表面约束，该导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶，并且每个空隙部分地由用作第二内部亚微米电极的第二导电层的表面约束，可选地(或优选地)在该第二导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶。
在第五优选实施方案中，电极还包括：
绝缘基板层；
第二导电层，
其中，第一导电层是掌状的并且第二导电层是掌状的，其中，第一导电层和第二导电层交指状地装配在绝缘基板层上并且基本上由第一绝缘覆盖层和绝缘基板层夹持或封装，以便暴露出仅第一导电层的电接触表面和第二导电层的电接触表面，
其中，蚀刻空隙的阵列延伸穿过第一绝缘覆盖层、第一导电层和第二导电层，其中，每个空隙部分地由用作第一内部亚微米电极的第一导电层的表面约束，在该第一导电层的表面上或附近固定葡萄糖敏感酶，并且每个空隙部分地由用作第二内部亚微米电极的第二导电层的表面约束，可选地(或优选地)在该第二导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶。
在第六优选实施方案中，电极还包括：
绝缘基板层；
第二导电层，
其中，第二导电层与第一导电层是基本共面的，其中，第一导电层和第二导电层中的每一个均被第一绝缘覆盖层覆盖，并且基本上均由至少第一绝缘覆盖层夹持或封装，以便分别地暴露出仅第一导电层的电接触表面和第二导电层的电接触表面，
其中，一个或多个第一蚀刻空隙延伸穿过第一绝缘覆盖层和第一导电层，并且一个或多个第二蚀刻空隙延伸穿过第一绝缘覆盖层和第二导电层，其中，每个第一蚀刻孔隙部分地由用作内部亚微米电极的第一导电层的表面约束，在第二导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶，并且每个第二蚀刻空隙部分地由用作内部亚微米电极的第二导电层的表面约束，在该第二导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶。
特别优选地，第一导电层和第二导电层中的每一个基本上仅由第一绝缘覆盖层夹持或封装，以便分别地暴露出仅第一导电层的电接触表面和第二导电层的电接触表面。
绝缘基板层通常由硅、二氧化硅、氮化硅或聚合材料构成。
层压结构可以基本上是平面的、圆柱形的、箱形横截面、半球形或球形的。圆柱形、半球形或球形的层压结构可以具有空心或实心。
例如，层压结构可以是可以具有1微米或更大直径的空心或实心的纤维。
例如，层压结构可以是可以具有1微米或更大宽度的滑动件、锥形件、板或带。
纳米电极组件可以配备有选择性渗透膜。
体液可以是血液、尿液、眼内液(例如房水)、泪液、唾液、汗液或间质液。
从另一方面看，本发明提供一种电化学葡萄糖生物传感器，包括：
如上文所定义的可用作工作电极的纳米电极组件；以及
参比电极和对电极或组合的对参比电极。
电化学葡萄糖生物传感器通常是电流型的。
电化学葡萄糖生物传感器可以是局部安装的(例如，皮肤可安装的)。
电化学葡萄糖生物传感器可以是可植入或可注入到患者的体内的。电化学葡萄糖生物传感器可以是静脉内或皮下可植入的。优选地，电化学葡萄糖生物传感器是皮下可植入的。
电化学葡萄糖生物传感器可以主要是针状的。
从又一方面看，本发明提供如上文所定义的电化学葡萄糖生物传感器用于持续测量患者的葡萄糖水平的用途。
从再一方面看，本发明提供了一种用于对抗(例如，治疗或预防)患者的糖尿病的装置，包括：
如上文所定义的电化学葡萄糖生物传感器，该电化学葡萄糖生物传感器用于持续测量患者的葡萄糖水平；
信号发生装置，该信号发生装置用于响应于所述葡萄糖水平超过阈值生成启动信号；以及
输送装置，该输送装置用于响应于启动信号将胰岛素输送给患者，其中，在使用中，电化学葡萄糖生物传感器、信号发生装置和输送装置在闭合回路中通信。
输送装置通常是胰岛素泵。
优选地，电化学葡萄糖生物传感器被皮下植入或局部安装。
现在将参考所附的实施例和附图在非限制性意义上描述本发明，其中：
图1：本发明的电化学葡萄糖生物传感器的一实施方案的典型响应的例示；
图2：本发明的纳米电极组件的第一实施方案的示意性局部截面图和顶视图；
图3a至图3b：第一实施方案的纳米电极组件的两个变型的顶视图；
图4：150μm针状传感器的响应；
图5：本发明的纳米电极组件的第二实施方案的示意性立体图；以及
图6：本发明的纳米电极组件的第三实施方案的示意性立体图。
实施例1
使用商业电极(303D铂50nm纳米带电极，NanoFlex Ltd(UK))制备由氧介导的固定化葡萄糖氧化酶(GOx)的工作电极(如下所述)，与饱和甘汞电极(Scientific LaboratorySupplies(UK))和0.5mm直径的铂丝对电极(Fisher Scientific(UK)))一起用于三电极电化学电池中。
电极调节
商业电极通过在丙酮中浸泡10分钟、在异丙醇中浸泡10分钟以及在18.2MΩ去离子水中浸泡10分钟来进行清洗，然后在氮气下干燥。
使用循环伏安法电化学地调节电极。首先将50cm3的0.1mol dm-3柠檬酸盐缓冲液置于电化学电池中，并与恒电位仪进行适当的连接。使用表1中详述的参数调节电极。
表1：柠檬酸盐缓冲液的调节参数
然后，从电化学电池中移除电极，并且用大量的18.2MΩ去离子水漂洗电极。然后将电极浸入50cm3的0.05mol dm-3硫酸溶液中，并且使用表2中详述的参数调节电极。
表2：硫酸溶液的调节参数
固定化GOx工作电极的制备
将调节的电极放置在单独的玻璃烧杯中，并且阵列朝上。将2cm3的浓硫酸(纯度为99.99％)移液到电极上以覆盖整个表面，并且留滞5分钟以除去所有的痕量有机物。然后，将电极在大量的18.2MΩ去离子水中漂洗，并在氮气下干燥。
将电极浸入在玻璃容器中制备的50μmol dm-3乙醇的(ethanolic)巯基己胺(MHA)中。容器用干燥的氮气反填充，然后将盖子密封并用封口膜包裹。电极以这种状态在室温(21℃)下避光存储24小时。
然后将硫醇化的电极从乙醇MHA溶液中取出，并且使用干净的溶剂瓶将硫醇化的电极在乙醇中漂洗10至15秒以除去过量的硫醇。然后立即在18.2MΩ去离子水中漂洗硫醇化的电极，然后在干燥氮气下干燥。
将在去离子水中制备的150μL的5％戊二醛溶液移液到电极上，然后将电极在室温下留滞培养45分钟。
然后在0.01mol dm-3磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制成40mg/ml的GOx，并将150μL的GOx溶液添加到电极上。将电极在室温下留滞培养2小时。然后除去GOx溶液，并用0.01mol dm-3的PBS(pH 7.0)漂洗电极，并将电极浸入0.01mol dm-3的PBS中留滞，直到使用。
工作电极是具有内部亚微米电极的本发明的纳米电极组件的第一实施方案的实施例，其中，每个内部亚微米电极均固定有GOx。在图2中，纳米电极组件30以部分截面的方式以及从顶部示意性地示出，并且纳米电极组件30是具有基本正方形(板状)轮廓的平面层压结构。纳米电极组件30包括沉积在氧化硅绝缘覆盖层32上的铂导电层33(厚度w1＝50nm)，该氧化硅绝缘覆盖层在硅晶片基板34上热生长。除了一个角落36之外，绝缘覆盖层31沉积在导电层33的范围上，该角落被暴露以用作用于直接和简单的连接到电化学测量装置(例如，恒电位仪)的电接触件。正方形空隙37的阵列被蚀刻穿过绝缘覆盖层31和导电层33、并且部分地穿过绝缘覆盖层32，直至达离基板34不远的蚀刻深度(dd)。
固定化GOx工作电极的性能
表4提供了用于葡萄糖检测的试剂和参数的详细说明。
表4：样品制备
用于循环伏安法的参数
传感器性能
电化学电池填充有50cm3的空白电解质溶液。该溶液接收即使用(无通气)。首先在使用表4中详述的参数的空白溶液中进行测量。利用磁力搅拌器以500rpm将溶液充分混合1分钟，并且使用表4中的参数进行测量。继续加入葡萄糖直至浓度为60mmol dm-3，并且测量电流响应。
从图1可以看出，电极在酶能够在其上发挥效用的整个浓度范围内响应。因此显而易见的是，可以在类似于氧的预期生理学浓度的条件下使用酶，其中葡萄糖浓度仍然是限制因素，并且因此使得该装置能够用作葡萄糖生物传感器而不需要使用葡萄糖限制膜。使用IUPAC方法计算2.6μmol dm-3的检测限。
在图3a至图3b所示的可替代的实施方案中，平面层压结构的轮廓基本上是矩形(长条状)，并且可以包含端部突起40以便于植入(针状-见图3b)。图4示出了150μm针状电化学葡萄糖生物传感器的响应。
实施例2
图5示出了本发明的纳米电极组件的第二实施方案的示意性立体图，该纳米电极组件是基本圆柱形的层压结构。纳米电极组件50包括沉积在绝缘覆盖层2上的导电层3，该绝缘覆盖层本身是在中空圆柱形支撑件1上。绝缘覆盖层4沉积在导电层3的范围上，并且绝缘覆盖层包含用于直接和简单的连接到电化学测量装置(例如，恒电位仪)的电接触件5。正方形空隙7的阵列被蚀刻穿过绝缘覆盖层4和导电层3、并且部分地穿过绝缘覆盖层2，直至达离中空圆柱形支撑件1不远的蚀刻深度。正方形空隙7的阵列仅遍布在圆柱形层压结构的下部10。下部10选择性地可植入体内以暴露上部11。中空圆柱形支撑件1限定用于气体或流体输送的接收孔。
实施例3
图6示出了本发明的纳米电极组件的第三实施方案的示意性立体图，该纳米电极组件是基本圆柱形的层压结构。纳米电极组件60包括沉积在绝缘覆盖层62上的导电层63，该绝缘覆盖层本身是在实心圆柱形支撑件61上。绝缘覆盖层64沉积在导电层63的范围上，并且绝缘覆盖层包含用于直接和简单的连接到电化学测量装置(例如，恒电位仪)的电接触头65。正方形空隙67的阵列被蚀刻穿过绝缘覆盖层64和导电层63、并且部分地穿过绝缘覆盖层62，至离实心圆柱形支撑件61不远的蚀刻深度。正方形空隙67的阵列仅遍布在圆柱形层压结构的下部80。下部80选择性地可植入体内以暴露出上部81。

Claims (13)

1.一种具有层压结构的纳米电极组件，包括：
第一绝缘覆盖层；
第一导电层，所述第一导电层由所述第一绝缘覆盖层覆盖并且基本上由至少所述第一绝缘覆盖层夹持或封装，以便暴露出仅电接触表面；以及
蚀刻空隙的阵列，所述蚀刻空隙的阵列延伸穿过至少所述第一绝缘覆盖层和所述第一导电层，其中，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的所述第一导电层的表面约束，所述第一导电层的表面上或附近固定有葡萄糖敏感酶，其中，在使用中，含葡萄糖的体液进入蚀刻空隙以暴露于固定化的葡萄糖敏感酶。
2.根据权利要求1所述的纳米电极组件，其中，在使用中，葡萄糖和氧从所述体液到所述固定化的葡萄糖敏感酶的相对质量转移是非选择性的。
3.根据权利要求1或2所述的纳米电极组件，其中，在使用中，葡萄糖和氧从所述体液到所述固定化的葡萄糖敏感酶的相对质量转移是无干预的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的纳米电极组件，其中，在使用中，葡萄糖和氧从所述体液到所述固定化的葡萄糖敏感酶的相对质量转移是无阻碍的。
5.根据上述任一项权利要求所述的纳米电极组件，所述纳米电极组件没有葡萄糖限制膜。
6.根据上述任一项权利要求所述的纳米电极组件，包括：包含所述第一导电层的多个导电层(其可以相同或不同)以及包括所述第一绝缘覆盖层的多个绝缘覆盖层(其可以相同或不同)，其中，所述多个导电层和所述多个绝缘覆盖层在所述层压结构中是交替的，其中，每个导电层被夹持或封装以暴露出仅电接触表面，并且所述蚀刻空隙的阵列延伸穿过所述多个绝缘覆盖层和所述多个导电层，其中，每个空隙部分地由用作内部亚微米电极的所述多个导电层中的每一个的表面约束，所述多个导电层中的每一个的表面上或附近固定有所述葡萄糖敏感酶。
7.根据上述任一项权利要求所述的纳米电极组件，其中，所述(或每个)导电层(其可以相同或不同)的厚度(wn)在0.10至0.75nm的范围内。
8.根据权利要求1所述的纳米电极组件，还包括：
绝缘基板层；
第二绝缘覆盖层，所述第二绝缘覆盖层装配在所述绝缘基板层上，
其中，所述第一导电层装配在所述第二绝缘覆盖层上并且基本上由所述第一绝缘覆盖层和所述第二绝缘覆盖层夹持或封装，以便暴露出所述第一导电层的仅电接触表面。
9.根据上述任一项权利要求所述的纳米电极组件，所述纳米电极组件基本上是平面的。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的纳米电极组件，所述纳米电极组件是圆柱形的。
11.根据上述任一项权利要求所述的纳米电极组件，其中，所述葡萄糖敏感酶是葡萄糖氧化酶。
12.一种电化学葡萄糖生物传感器，包括：
如上述任一项权利要求所限定的纳米电极组件，所述纳米电极组件能用作工作电极；以及
参比电极和对电极或组合的对参比电极。
13.一种用于对抗患者的糖尿病的装置，包括：
如权利要求12所限定的电化学葡萄糖生物传感器，所述电化学葡萄糖生物传感器用于持续测量所述患者的葡萄糖水平；
信号发生装置，所述信号发生装置用于响应于所述葡萄糖水平超过阈值生成启动信号；以及
输送装置，所述输送装置用于响应于所述启动信号将胰岛素输送给所述患者，其中，在使用中，所述电化学葡萄糖生物传感器、所述信号发生装置和所述输送装置在闭合回路中通信。
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