CN107089979A - 一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺 - Google Patents

一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺，包括如下步骤：步骤S1，以3,4‑二氢‑1‑萘甲胺盐酸盐和3‑奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液；步骤S2，直接在N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺；步骤S3，将N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐。本发明提供的合成工艺条件温和、步骤简单、收率高，优于现有技术。

Description

一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼是由瑞士MGI Pharma及Helsinn Healthcare公司研制开发的高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，于2003年7月首先在美国获准上市，临床上用于放、化疗所致的急性和延迟性恶心、呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小等特点而备受关注(Palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nauseaand vomiting:approval and efficacy,Cancer Manag Res,2009)。
杨新华等根据不同原料及合成工艺，对帕洛诺司琼的合成路线进行了归纳总结，帕洛诺司琼再经成盐酸盐即可得到盐酸帕洛诺司琼，合成路线总结如图1所示(盐酸帕洛诺司琼合成路线图解，中国医药工业杂志，2009，40)。但是这些合成路线步骤多，副产物多，有些步骤反应条件甚为苛刻，需要特别的试剂，不适合于工业化生产。
朱阳等提供了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成，中国医药工业杂志，2009，40)，其反应条件温和，无需特殊试剂和设备，但是存在以下两个不足：
(1)收率过低，盐酸帕洛诺司琼(即SS型)的总收率仅有12％；
(2)由N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺二盐酸盐制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的步骤中需要进行手性拆分。
为了提高收率，同时进一步简化工艺，申请人对朱阳等的工艺进行了改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种条件温和、步骤简单、收率高的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺。
本发明通过下面的技术方案得以实现
一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺，包括如下步骤：
步骤S1，以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液；
步骤S2，直接在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
步骤S3，将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐；
合成路线如下：
步骤S1操作如下：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺加热回流反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇，加入硼氢化钠常温反应，减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液体，干燥，过滤，即可得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。
优选地，步骤S1具体操作如下：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺热回流反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇，加入硼氢化钠常温反应，减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液体，无水硫酸镁干燥，过滤，即可得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。
优选地，步骤S2中，在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入5％Pd-C，室温通氢反应，过滤，滤液减压浓缩至干得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺。
优选地，步骤S3中，将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺溶于甲苯，室温下加入三光气，搅拌反应，加入46％三氟化硼乙醚溶液，加热回流反应，加入盐酸回流反应后冷却至10℃，以氢氧化钠溶液调pH至9，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色糖浆中加入异丙醇和浓盐酸，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，干燥，即可得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐白色晶体。
本发明的优点：
本发明合成工艺是在朱阳等提供的盐酸帕洛诺司琼盐酸盐合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成，中国医药工业杂志，2009，40)基础上的改进，与该工艺相比，本发明工艺在制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺时，选择正丁醇溶剂体系进行还原，产物中R型异构体含量不到2％，不需要进行手性拆分，步骤精简，收率高，适合工业化生产。
附图说明
图1为现有技术中盐酸帕洛诺司琼的合成路线总结；
图2为本发明提供的盐酸帕洛诺司琼的合成路线；
图3为用N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(S型异构体)及其R型异构体制成的混合对照品溶液及用N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液制成的供试品溶液的HPLC色谱图；
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。为便于与朱阳等提供的盐酸帕洛诺司琼盐酸盐合成工艺比较，下述实施例投料量参照朱阳提供的合成工艺。
实施例1以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液
将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐(含量大于99％，35g，0.18mol)、3-奎宁环酮盐酸盐(含量大于99％，29g，0.18mol)和甲苯(300ml)在搅拌下加入三乙胺(45g，0.45mol)，加热回流反应4h，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇(200ml)，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(7.5g，0.2mol)，室温反应4h。减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水(200ml)，用水饱和的正丁醇(200ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，得N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(45g，收率93.2％)的正丁醇溶液，取适量用于HPLC分析。HPLC分析方法和分析结果如下：
1、实验材料
岛津LC-20A高效液相色谱仪；
CPA225D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；
色谱柱：ZORBAX Extend-C18柱(安捷伦)；
N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(S型异构体)及其R型异构体自制，化学结构及构型经过确证；
异佛尔酮二胺为市售顺反异构体混合物(CAS：2855-13-2，以顺反异构体合计的纯度＞99％)，购于百灵威科技有限公司；
乙腈为色谱纯，水为去离子水，其余试剂均为分析纯。
2、实验方法和结果
2.1、溶液配制
样品稀释剂：体积百分浓度为20％的乙腈水溶液，其中含有异佛尔酮二胺2mg/mL。
混合对照品溶液：分别称取S型异构体10mg、R型异构体对照品1mg，精密称定，分别加上述样品稀释剂溶解并稀释至10mL，摇匀，静置30分钟后进样分析。
供试品溶液：取本发明上述N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液适量，浓缩至干后用上述样品稀释剂溶解并稀释配制成S型异构体浓度约为1mg/mL的溶液，摇匀，，静置30分钟后进样分析。
2.2、色谱条件
色谱柱：Agilent ZORBAX Extend-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相及洗脱方式：乙腈水溶液等度洗脱，乙腈的体积百分浓度为23％；
柱温：30℃；
检测波长：254nm；
进样量：20μL。
2.3分析结果
上述HPLC方法已经经过验证，分离度、线性关系、灵敏度、精密度、稳定性、回收率均符合要求，且R型异构体、S型异构体的回归曲线基本一致，斜率和截距基本相同，这也符合本领域发展规律，即光学异构体的紫外吸收光谱性质几近相同。因此，在测定供试品溶液中R型异构体的含量时，使用R型异构体的峰面积除以S型异构体的峰面积即可准确知道R型异构体相对于S型异构体的重量百分含量。
精密量取混合对照品溶液、供试品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与R型异构体保留时间相同的杂质峰，按峰面积归一化法计算R型异构体的含量。混合对照品溶液和供试品溶液的HPLC色谱图如图3所示，异构体分离度大于1.5。
3批正丁醇液体中检出R异构体分别为S型异构体重量的1.67％、1.59％、1.63％；而朱阳提供的工艺中，R异构体占比32％，S型异构体仅占比68％。
实施例2直接在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺
取适量N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液浓缩至约200ml，其中含N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺14g(0.05mol)，加入5％Pd-C(2g)，常温通氢反应8h，过滤，滤液减压浓缩至干即得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(14g，收率99.5％)。1HNMR(CDCl3)δ:0.93(brs,1H),1.25-1.45(m,2H),1.55-1.65(m,2H),1.75-1.90(m,5H),2.41(d,J＝13.4Hz,1H),2.68-2.80(m,8H),2.84-2.92(m,2H),3.08-3.20(m,1H),7.05-7.25(m,4H)。
实施例3将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐
将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(14g，0.05mol)溶于甲苯(100ml)，室温下加入三光气(6g，0.02mol)，搅拌反应8h，加入46％三氟化硼乙醚溶液(15ml)，加热回流反应5h，加入1mol/L盐酸(60ml)，回流1h后冷却至10℃，以30％氢氧化钠溶液(约35ml)调至pH 9，水相用乙酸乙酯(50ml×2)提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色糖浆中加入异丙醇(50ml)和浓盐酸(4g，0.04mol)，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，干燥，得白色晶体盐酸帕洛诺司琼盐酸盐(6.4g，收率38.9％，SS型异构体占比99％)。1HNMR(CDCl3)δ:1.26-1.36(m,1H),1.72-2.12(m,7H),2.32(d,J＝2.5Hz,1H),2.77-2.87(m,2H),3.04-3.21(m,1H),3.22-3.35(m,4H),3.69-3.75(m,4H),4.92(t,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),7.82(q,J＝4.6Hz,1H),12.21(s,1H)。
本发明工艺总收率约36％，明显高于朱阳提供工艺的收率12％。
通过上述实施例可以看出，与朱阳提供的工艺相比，本发明工艺在制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺时，选择正丁醇溶剂体系进行还原，产物中R型异构体含量不到2％，不需要进行手性拆分，步骤精简，收率高，适合工业化生产。

Claims (4)

1.一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液；
步骤S2，直接在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；
步骤S3，将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐；
合成路线如下：
步骤S1操作如下：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺加热回流反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇，加入硼氢化钠常温反应，减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液体，干燥，过滤，即可得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤S1具体操作如下：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺热回流反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇，加入硼氢化钠常温反应，减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液体，无水硫酸镁干燥，过滤，即可得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。
3.根据权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于：步骤S2中，在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入5％Pd-C，室温通氢反应，过滤，滤液减压浓缩至干得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺。
4.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于：步骤S3中，将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺溶于甲苯，室温下加入三光气，搅拌反应，加入46％三氟化硼乙醚溶液，加热回流反应，加入盐酸回流反应后冷却至10℃，以氢氧化钠溶液调pH至9，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色糖浆中加入异丙醇和浓盐酸，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，干燥，即可得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐白色晶体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195778A (zh) * 2021-12-21 2022-03-18 重庆华邦制药有限公司 一种苯并异喹啉的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101851233A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 四川滇虹医药开发有限公司 盐酸帕洛诺司琼和其前体化合物及制备

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101851233A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 四川滇虹医药开发有限公司 盐酸帕洛诺司琼和其前体化合物及制备

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
朱阳等: "盐酸帕洛诺司琼的合成", 《中国医药工业杂志》 *
杨新华等: "盐酸帕洛诺司琼合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195778A (zh) * 2021-12-21 2022-03-18 重庆华邦制药有限公司 一种苯并异喹啉的制备方法

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Effective date of registration: 20190521

Address after: 710119 No. 68 West Avenue, Xi'an High-tech Zone, Shaanxi Province

Applicant after: Shaanxi Kai Yuan Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 211198 1009 Tianyuan East Road, Gao Xin Garden, Jiangning District, Nanjing, Jiangsu.

Applicant before: Nanjing fluoro Biological Detection Technology Co., Ltd.

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