CN107080538A - 小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像系统和方法，包括：小动物磁共振成像模块，其包括一磁共振检查床；小动物自发荧光成像模块，置于磁共振检查床尾端，所述小动物自发荧光成像模块采用CCD探测光学信号；衔接模块，实现小动物在自发荧光成像模块和磁共振成像模块之间的一站式信息采集；系统控制模块，用于控制所述小动物自发荧光成像模块、小动物磁共振成像模块和衔接模块，并处理采集到的磁共振和荧光数据。本发明所述系统和方法，采用自发荧光与高场磁共振双模成像，为探查病变过程中细胞和分子水平异常，探索肿瘤发生、发展和转移，监控治疗过程，评价药物疗效等提供有效的分子影像手段。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药分子影像技术领域，具体说是小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像系统和方法。
背景技术
光、磁双模态分子融合成像是分子影像前沿技术之一。分子影像技术经过近十年的发展，其在生物医药领域的应用价值和潜力已经得到广泛的认可和重视，大家普遍认同该技术是基础向临床转化的重要纽带之一。
目前，国际上新兴的分子影像学技术层出不穷，MR(magnetic resonance，磁共振)作为一种应用日益广泛的临床影像设备，在反映机体解剖形态和生理功能信息等方面都具有无可比拟的优越性，然而其科研及临床价值尚未得到充分发挥，其多序列成像的能力、对氢谱或磷谱或钠谱的分辨能力以及其与多种设备并行运行的兼容性，使得MR成为多种影像设备甚至生理功能监测设备期待与之兼容运行的目标影像设备之一，并且这一趋势正逐渐趋于国际化。因此，以磁共振分子影像技术为核心，发展多模融合成像设备是分子影像成像设备发展的新趋势。然而，在多模态分子影像理论、方法、系统、应用方面，至今还有许多瓶颈问题尚未得到突破与解决。
针对成像系统而言，国外医疗企业巨头如GE、Siemens、Philips等相继推出的PET-CT、SPECT-CT是临床发展相对成熟的多模态成像系统，PET-MRI、SPECT-MRI也正逐渐应用于临床。此外，国内外一些研究机构也对光学-CT、光学-PET、FMT-MRI等成像方式进行了探索。如美国加州大学洛杉矶分校研制一种能同时检测微弱自发荧光信号和511keV伽马射线的探测器(OPET)，用于实现光学影像和PET的融合。在国内，清华大学开发出国内第一台核素与荧光双模一体的小动物分子成像的数据获取系统。中科院自动化所在小动物光学-CT设备融合方面取得了一定进展，成功研制出一系列以光学成像设备为主的分子影像融合设备。光学和核素均具有高灵敏性反映生物体细胞分子水平变化的特性，但光学成像更具有无创、成本低，无电离辐射等优点，尤其是近年来断层成像技术的快速发展，拓宽了其应用空间。所以安全、环保的光学-磁共振分子融合成像技术在药物研发、疾病基础研究、小动物活体成像等方面更具优势。
就检索国内外专利来看，截至目前世界范围内尚未有自发荧光与高场磁共振双模成像系统的报道。
相近的研究为专利US20100312097A1公开了一种基于激发荧光与磁共振双模态成像系统。该系统对0.5T磁共振设备进行改造，将多根光纤安装在磁共振设备中，光纤一端接触成像小动物体表，另一端与安装在10m远的光电倍增管连接。该已有技术的局限在于：
第一、光学系统磁兼容性较差；
第二、磁共振系统为低场强，图像分辨率难以满足后续生物实验应用研究，且需对磁共振设备进行改造；
第三、采用光纤探测生物体表的光学信号，测量数据量与光纤数成正比，因此测量数据量有限，不利于降低光学断层成像重建问题的病态性。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像系统和方法，采用自发荧光与高场磁共振双模成像，为探查病变过程中细胞和分子水平异常，探索肿瘤发生、发展和转移，监控治疗过程，评价药物疗效等提供有效的分子影像手段。
为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：
小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像系统，其特征在于，包括：
小动物磁共振成像模块5，其包括一磁共振检查床；
小动物自发荧光成像模块1，置于磁共振检查床尾端，所述小动物自发荧光成像模块1采用CCD探测光学信号；
衔接模块4，置于磁共振检查床上，且能在小动物自发荧光成像模块1和小动物磁共振成像模块5间往复移动，用于实现小动物在自发荧光成像模块和磁共振成像模块之间的一站式信息采集；
系统控制模块7，为一控制计算机，用于控制所述小动物自发荧光成像模块1、小动物磁共振成像模块5和衔接模块4，并处理采集到的磁共振和荧光数据。
在上述技术方案的基础上，小动物磁共振成像模块5具体包括：
临床磁共振设备，包括一磁共振检查床和磁共振成像模块，用于提供临床3.0T高场磁共振；
小动物专用线圈6，置于磁共振检查床首端，用于进行磁共振并采集小动物磁共振成像信号。
在上述技术方案的基础上，小动物自发荧光成像模块2具体包括：
载物台，其上设有光学密封箱，光学密封箱内设有CCD探测器；
光学密封箱旁边设有与其配套的照明光产生模块3。
在上述技术方案的基础上，CCD探测器固定在光学密封箱内部上端，
光学密封箱内部下端装配在载物台上表面，
CCD探测器位于载物台正上方，用于对固定在载台上的小动物进行图像采集；
载物台内设有配重模块2，用于增加小动物自发荧光成像模块1的重量。
在上述技术方案的基础上，衔接模块具体包括：
设于磁共振检查床上的导轨；
沿导轨往复运动的滑块，滑块上设有用于固定小动物四肢的固定带；
固定带使得小动物在衔接模块上传送时姿态保持不变。
一种基于上述系统的小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像方法，包括数据采集和数据处理两大步骤，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)小动物光学数据采集，所述光学数据包括小动物白光数据和自发荧光数据；
(2)小动物磁共振数据采集，采用小动物线圈借助临床磁共振设备采集三维磁共振数据；
(3)小动物自发荧光数据与磁共振数据配准，借助数字图谱对磁共振数据进行自动分割和体剖分，采用小动物磁共振三维轮廓与小动物白光边缘自动匹配的配准方法，将自发荧光成像模块采集到的二维荧光图像映射到小动物的三维磁共振图像外表面；
(4)自发荧光成像三维重建，利用有限元方法构建小动物体内光源与小动物身体表面自发荧光数据的数学模型，如下：
min||AS-Φ||2,S≥0
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度，|| ||2表示求2范数。
在上述技术方案的基础上，数据采集的具体步骤如下：
(1.a)对小动物进行麻醉，腹腔注射荧光素酶底物，并固定在小动物载台上；
(1.b)开启照明光产生模块产生照明光，使用CCD探测器，采集白光信号；
(1.c)关闭照明光产生模块，在黑暗环境下使用CCD探测器，采集自发荧光信号；
(1.d)小动物从荧光成像模块中自动移出，通过衔接模块传送至小动物线圈，开启临床磁共振扫描模式，采集磁共振数据，获取磁共振图像。
在上述技术方案的基础上，数据处理的具体步骤如下：
(2.a)借助Amira软件，进行磁共振数据的自动分割与体剖分，并获取小动物轮廓和结构；
(2.b)对白光数据与磁共振数据进行配准，使白光数据与磁共振轮廓重合，然后将自发荧光数据映射到小动物磁共振数据体表面映射；
(2.c)利用有限元方法进行基于漫反射方程的体内光源重建，小动物体内光源与表面自发荧光数据的关系可用以下漫射方程描述：
其中Φ为光子流率密度，μa为吸收系数，D＝1/3(μa+μ′s)为漫射系数，μ′s＝(1-g)μs为约化散射系数，μs为散射系数，g为各项异性系数，S为光源功率密度；
结合Robin边界条件描述可以得到小动物身体表面光强与小动物体内光源的关系为：
Φ＝AS
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度。考虑到S的非负特性，S可通过求解如下最优化问题得到：
min||AS-Φ||2,S≥0
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度，|| ||2表示求2范数。
本发明所述的小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像系统和方法，采用自发荧光与高场磁共振双模成像，为探查病变过程中细胞和分子水平异常，探索肿瘤发生、发展和转移，监控治疗过程，评价药物疗效等提供有效的分子影像手段，具有以下有益效果：
1、基于临床3.0T高场磁共振，通过光学-磁共振一站式扫描获取双模影像数据；
2、采取多角度荧光探测技术增加可用数据量，结合先验知识的方法解决复杂重建目标区域的非匀质问题；
3、小动物解剖结构清晰，3D多维度成像，配准精确，扩展性强；
4、系统具有双模成像、高磁兼容性、高精度、三维成像、信息丰富和操作简便等特点。
附图说明
本发明有如下附图：
图1本发明所述成像系统总体架构示意图，
图2本发明所述成像模块分布，描述模块之间关系，
图3数据采集和数据处理过程，
图4采集的自发荧光成像图像、磁共振图像和重建结果。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
如图1、2所示，本发明所述的小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像系统，包括：
小动物磁共振成像模块5，其包括一磁共振检查床；
小动物自发荧光成像模块1，置于磁共振检查床尾端，所述小动物自发荧光成像模块1采用CCD探测光学信号；
衔接模块4，置于磁共振检查床上，且能在小动物自发荧光成像模块1和小动物磁共振成像模块5间往复移动，用于实现小动物在自发荧光成像模块和磁共振成像模块之间的一站式信息采集；
系统控制模块7，为一控制计算机，用于控制所述小动物自发荧光成像模块1、小动物磁共振成像模块5和衔接模块4，并处理采集到的磁共振和荧光数据。
更进一步，小动物自发荧光成像模块、衔接模块和小动物磁共振成像模块的中心位于一条直线上。
在上述技术方案的基础上，小动物磁共振成像模块5具体包括：
临床磁共振设备，包括一磁共振检查床和磁共振成像模块，用于提供临床3.0T高场磁共振；
本发明无需改变临床磁共振设备，所述小动物磁共振成像模块5可采用临床3.0T高场磁共振的临床磁共振设备，本发明所述系统基于3.0T高场磁共振条件下完成光学和磁共振双模信号的采集；
小动物专用线圈6，置于磁共振检查床首端，用于进行磁共振并采集小动物磁共振成像信号。
本发明通过小动物磁共振成像模块5对小动物进行磁共振成像，获取小动物的结构信息。
在上述技术方案的基础上，小动物自发荧光成像模块2具体包括：
载物台，其上设有光学密封箱，光学密封箱内设有CCD探测器；
光学密封箱旁边设有与其配套的照明光产生模块3。
本发明通过小动物自发荧光成像模块2采集、放大和传输小动物体表的自发荧光信号。
在上述技术方案的基础上，CCD探测器固定在光学密封箱内部上端，
光学密封箱内部下端装配在载物台上表面，
CCD探测器位于载物台正上方，用于对固定在载台上的小动物进行图像采集；
载物台内设有配重模块2，用于增加小动物自发荧光成像模块1的重量。
在上述技术方案的基础上，衔接模块具体包括：
设于磁共振检查床上的导轨；
沿导轨往复运动的滑块，滑块上设有用于固定小动物四肢的固定带；
固定带使得小动物在衔接模块上传送时姿态保持不变。
所述固定带可以为胶带。
在上述技术方案的基础上，作为优选方案，小动物自发荧光成像模块、衔接模块和配重模块均由无磁性材料(例如聚酯塑料)构成。
如图3所示，基于上述系统，本发明还给出了小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像方法，包括数据采集和数据处理两大步骤，具体包括以下步骤：
(1)小动物光学数据采集，所述光学数据包括小动物白光数据和自发荧光数据；
自发荧光的产生需要荧光素酶的表达基因通过转基因技术转染到待测目标细胞的染色体DNA上，然后对小动物进行腹腔或静脉注射底物荧光素；
(2)小动物磁共振数据采集，采用小动物线圈借助临床磁共振设备采集三维磁共振数据；
(3)小动物自发荧光数据与磁共振数据配准，借助数字图谱对磁共振数据进行自动分割和体剖分，采用小动物磁共振三维轮廓与小动物白光边缘自动匹配的配准方法，将自发荧光成像模块采集到的二维荧光图像映射到小动物的三维磁共振图像外表面；
(4)自发荧光成像三维重建，利用有限元方法构建小动物体内光源与小动物身体表面自发荧光数据的数学模型，如下：
min||AS-Φ||2,S≥0
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度，|| ||2表示求2范数。
本发明的成像方法，分别采集光学数据和磁共振数据，并基于磁共振提供的3D结构信息作为自发荧光成像的重建先验信息，在体表结构固定的前提下，实现自发荧光和磁共振双模态分子融合成像，配合软件算法重建出小动物的双模态三维断层图像。
在上述技术方案的基础上，数据采集的具体步骤如下：
(1.a)对小动物进行麻醉，腹腔注射荧光素酶底物，并固定在小动物载台上；
(1.b)开启照明光产生模块产生照明光，使用CCD探测器，采集白光信号；
(1.c)关闭照明光产生模块，在黑暗环境下使用CCD探测器，采集自发荧光信号；
(1.d)小动物从荧光成像模块中自动移出，通过衔接模块传送至小动物线圈，开启临床磁共振扫描模式，采集磁共振数据，获取磁共振图像。
在上述技术方案的基础上，数据处理的具体步骤如下：
(2.a)借助Amira软件，进行磁共振数据的自动分割与体剖分，并获取小动物轮廓和结构；
(2.b)对白光数据与磁共振数据进行配准，使白光数据与磁共振轮廓重合，然后将自发荧光数据映射到小动物磁共振数据体表面映射；
(2.c)利用有限元方法进行基于漫反射方程的体内光源重建，小动物体内光源与表面自发荧光数据的关系可用以下漫射方程描述：
其中Φ为光子流率密度，μa为吸收系数，D＝1/3(μa+μ′s)为漫射系数，μ′s＝(1-g)μs为约化散射系数，μs为散射系数，g为各项异性系数，S为光源功率密度；
结合Robin边界条件描述可以得到小动物身体表面光强与小动物体内光源的关系为：
Φ＝AS
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度；考虑到S的非负特性，S可通过求解如下最优化问题得到：
min||AS-Φ||2,S≥0
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度，|| ||2表示求2范数。
图4为获取数据和重建结果。左图为采集到的白光和自发荧光信号，中图为磁共振扫描结果，右图为重建光源结果，红色区域为光源位置，蓝色区域为真实光源位置。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
第一，本发明使用CCD探测小动物体表的光学信号，克服了已有技术中采用光纤探测光学信号，探测数据有限的不足，使得本发明达到数据量增加，降低重建病态性，提高重建精度。
第二，本发明中的小动物自发荧光成像模块、衔接模块和配重模块均由无磁性材料构成，可以放在磁共振房间，并且与小动物磁共振成像模块之间相不干扰。
本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
Claims (8)
1.小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像系统，其特征在于，包括：
小动物磁共振成像模块(5)，其包括一磁共振检查床；
小动物自发荧光成像模块(1)，置于磁共振检查床尾端，所述小动物自发荧光成像模块(1)采用CCD探测光学信号；
衔接模块(4)，置于磁共振检查床上，且能在小动物自发荧光成像模块(1)和小动物磁共振成像模块(5)间往复移动，用于实现小动物在自发荧光成像模块和磁共振成像模块之间的一站式信息采集；
系统控制模块(7)，为一控制计算机，用于控制所述小动物自发荧光成像模块(1)、小动物磁共振成像模块(5)和衔接模块(4)，并处理采集到的磁共振和荧光数据。
2.如权利要求1所述的系统，其特征在于：小动物磁共振成像模块(5)具体包括：
临床磁共振设备，包括一磁共振检查床和磁共振成像模块，用于提供临床3.0T高场磁共振；
小动物专用线圈(6)，置于磁共振检查床首端，用于进行磁共振并采集小动物磁共振成像信号。
3.如权利要求1所述的系统，其特征在于：小动物自发荧光成像模块(2)具体包括：
载物台，其上设有光学密封箱，光学密封箱内设有CCD探测器；
光学密封箱旁边设有与其配套的照明光产生模块(3)。
4.如权利要求3所述的系统，其特征在于：CCD探测器固定在光学密封箱内部上端，
光学密封箱内部下端装配在载物台上表面，
CCD探测器位于载物台正上方，用于对固定在载台上的小动物进行图像采集；
载物台内设有配重模块(2)，用于增加小动物自发荧光成像模块(1)的重量。
5.如权利要求1所述的系统，其特征在于：衔接模块具体包括：
设于磁共振检查床上的导轨；
沿导轨往复运动的滑块，滑块上设有用于固定小动物四肢的固定带；
固定带使得小动物在衔接模块上传送时姿态保持不变。
6.基于权利要求1～5任意之一所述系统的小动物自发荧光与磁共振双模态分子融合成像方法，包括数据采集和数据处理两大步骤，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)小动物光学数据采集，所述光学数据包括小动物白光数据和自发荧光数据；
(2)小动物磁共振数据采集，采用小动物线圈借助临床磁共振设备采集三维磁共振数据；
(3)小动物自发荧光数据与磁共振数据配准，借助数字图谱对磁共振数据进行自动分割和体剖分，采用小动物磁共振三维轮廓与小动物白光边缘自动匹配的配准方法，将自发荧光成像模块采集到的二维荧光图像映射到小动物的三维磁共振图像外表面；
(4)自发荧光成像三维重建，利用有限元方法构建小动物体内光源与小动物身体表面自发荧光数据的数学模型，如下：
min||AS-Φ||2,S≥0
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度，||||2表示求2范数。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，数据采集的具体步骤如下：
(1.a)对小动物进行麻醉，腹腔注射荧光素酶底物，并固定在小动物载台上；
(1.b)开启照明光产生模块产生照明光，使用CCD探测器，采集白光信号；
(1.c)关闭照明光产生模块，在黑暗环境下使用CCD探测器，采集自发荧光信号；
(1.d)小动物从荧光成像模块中自动移出，通过衔接模块传送至小动物线圈，开启临床磁共振扫描模式，采集磁共振数据，获取磁共振图像。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，数据处理的具体步骤如下：
(2.a)借助Amira软件，进行磁共振数据的自动分割与体剖分，并获取小动物轮廓和结构；
(2.b)对白光数据与磁共振数据进行配准，使白光数据与磁共振轮廓重合，然后将自发荧光数据映射到小动物磁共振数据体表面映射；
(2.c)利用有限元方法进行基于漫反射方程的体内光源重建，小动物体内光源与表面自发荧光数据的关系可用以下漫射方程描述：
<mrow>
<msub>
<mi>&mu;</mi>
<mi>a</mi>
</msub>
<mi>&Phi;</mi>
<mo>-</mo>
<mo>&dtri;</mo>
<mo>&CenterDot;</mo>
<mrow>
<mo>(</mo>
<mi>D</mi>
<mo>&dtri;</mo>
<mi>&Phi;</mi>
<mo>)</mo>
</mrow>
<mo>=</mo>
<mi>S</mi>
</mrow>
其中Φ为光子流率密度，μa为吸收系数，D＝1/3(μa+μ′s)为漫射系数，μ′s＝(1-g)μs为约化散射系数，μs为散射系数，g为各项异性系数，S为光源功率密度；
结合Robin边界条件描述可以得到小动物身体表面光强与小动物体内光源的关系为：
Φ＝AS
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度。考虑到S的非负特性，S可通过求解如下最优化问题得到：
min||AS-Φ||2,S≥0
式中Φ为采集到小动物体表光学数据，A为利用有限元方法计算得到的系统矩阵，S为小动物体内光源为光子流率密度，||||2表示求2范数。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107907845A (zh) * | 2017-12-15 | 2018-04-13 | 国家纳米科学中心 | 一种用于小动物核磁成像的测量装置 |
Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| US20110092813A1 (en) * | 2003-07-01 | 2011-04-21 | Xenogen Corporation | Multi-mode internal imaging |
| CN102488493A (zh) * | 2011-11-15 | 2012-06-13 | 西安电子科技大学 | 小动物活体多模态分子成像系统和成像方法 |
| CN103622673A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-03-12 | 西安电子科技大学 | 一种磁共振兼容的自发荧光断层分子影像设备 |
| CN103735252A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-04-23 | 中国科学院自动化研究所 | 一种光学多模态成像系统与方法 |
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