CN106975425A - 生物相容的水核微囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物相容的水核微囊及其制备方法。该方法选用可食用的、具有防氧化和防潮功能的紫胶作为包裹材料，将紫胶和亲水性的分子溶于体积比为1:2的水和乙醇混合液中，然后利用微流控芯片将溶液乳化为大小均匀的微液滴。随着微液滴里的乙醇逐渐挥发，紫胶在混合液中的溶解度逐渐降低，最后紫胶在微液滴表面沉淀析出，最终固化得到一种包裹亲水性分子的生物相容的水核微囊。本发明制备的水核微囊采用微流控技术，以单乳为模板，制备工艺简单，所得微囊大小均一且具有良好的生物相容性，可包裹亲水性分子并控制其释放，有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及微胶囊领域，具体涉及一种制备生物相容的水核微囊的方法。
背景技术
核壳结构的微囊广泛地应用于各个领域，尤其是生物相容的水核微囊，可以包裹生活中各种重要的亲水性分子并控制其释放。因此制备大小可控、可规模化生产的水核微囊在食品、化妆品、药物递送等各个领域具有重要意义。传统水核微囊的制备主要以双乳为模板，先将水相在油相中乳化得到油包水的微液滴，然后将该微液滴在水相中进行二次乳化得到水包油包水的双乳液，随着油相中溶剂的蒸发，溶解于油相中的包裹材料逐渐析出固化，最终形成核壳结构的微囊。然而在二次乳化过程中许多包裹在油相中的微液滴遭到破坏，内相和外相相融合，因此包裹效率低，并且最终得到的微囊大小不均，难以达到有效的控制，从而限制了水核微囊在实际中的广泛应用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种生物相容的水核微囊及其制备方法，解决了传统的以双乳为模板制备水核微囊难以实现规模化生产的问题，该方法简便易行并可获得大小均一、释放可控的、生物相容的水核微囊，可广泛应用于食品、化妆品、药物递送等各个领域。
为实现上述目的，本发明提供如下解决方案：
本发明以单乳为模板制备生物相容的水核微囊的方法包括以下步骤：
(1)将去离子水和无水乙醇混合(水的体积分数为30％-35％)，然后将紫胶、亲水性分子和碳酸钠溶于去离子水和无水乙醇的混合液中；
(2)将步骤(1)所得溶液作为内相，通过注射泵注入到流聚焦PDMS微流控芯片的内相入口，将包含表面活性剂Krytox-PEG-Krytox的氟化油作为外相，通过注射泵注入到微流控芯片的外相入口，外相在交叉口处汇聚从而剪切内相，得到分散在外相中的微液滴，微液滴收集在敞口的油槽内，随着乙醇逐渐扩散到油相然后挥发，紫胶逐渐沉淀析出，最终固化得到生物相容的包裹亲水性分子的水核微囊。
优选的，所述的亲水性分子为葡聚糖，加入量为1-3mg/ml。所述紫胶为一种天然包裹材料，易溶于乙醇和碱性溶液但难溶于中性或酸性溶液。
优选的，所述的步骤(1)中，紫胶在每毫升的去离子水和无水乙醇的混合溶液中加入的质量为25-50mg；碳酸钠在每毫升的去离子水和无水乙醇的混合溶液中加入的质量为0.33-1.67mg。
优选的，在步骤(2)中，所述外相中表面活性剂Krytox-PEG-Krytox在氟化油中的质量百分比为0.5％-1％。
优选的，所述流聚焦PDMS微流控芯片采用软光刻技术制得：
(1)准备基底：先将硅片清洗干净然后干燥；
(2)覆胶和前烘：接着在硅片上旋涂一层SU-8光刻胶，然后放在65℃热台上烘烤1min，95℃的热台上烘烤5min；
(3)曝光和后烘：通过预先设计制备好的掩膜板，使硅片上的光刻胶在紫外灯下局部曝光，然后将硅片放在65℃热台上烘烤1min，95℃的热台上烘烤5min；
(4)显影：将硅片放入显影剂中，未曝光部分被清除，从而得到硅基底上的通道结构，该通道结构具有一个内相入口、一个外相入口和一个收集口，所述外相入口分成两条通道对称分布在内相入口的两侧；
(5)复制通道：将PDMS预聚物和交联剂以10:1的质量比混合，然后将混合液倒在硅片上，接着在65℃烘箱内烘烤2h；
(6)黏合：固化后的PDMS将复制硅片上的通道，通过氧等离子和热处理将PDMS和玻璃基板黏合制成微流控芯片。
本发明还公开了所述方法制备得到生物相容的水核微囊，所述的水核微囊大小均一可控，可以包裹不同的亲水性分子，控制不同分子量亲水性分子的释放；水核微囊表面带负电，可以进行聚电解质层层包裹。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明提出一种以单乳为模板制备水核微囊的方法，该方法解决了传统的以双乳为模板制备水核微囊难以实现规模化生产的问题。
(2)本发明所用溶剂和材料均无毒无害，所制得的微囊具有良好的生物相容性，可广泛应用于食品、化妆品、医药等行业。
(3)本发明采用微流控技术，可以根据需求，获得大小均一可控的水核微囊，该微囊可以有效地控制包裹在其内的亲水性分子的释放。
(4)本发明制备所得到的微囊在水溶液中带负电，可采用聚电解质层层包裹的方法进行改性。
附图说明
图1为内相在PDMS微流控芯片中乳化形成微液滴的示意图；
图2为本发明实施例1中微流控芯片的实际效果图；
图3为本发明实施例1中制备得到的大小均一的微液滴的光学放大图；
图4为紫胶溶解度随水的体积分数变化的趋势图，及微囊形成的示意图；
图5为本发明实施例1中制备得到的平均直径为10μm的微囊的扫描电镜图；
图6(a)为用刀片切开微囊后的扫描电镜图，揭示微囊为中空核壳结构；
图6(b)为剧烈晃动后破裂微囊的扫描电镜图；
图7为不同分子量的亲水性分子随时间的释放图；
图8(a)为采用聚电解质层层包裹微囊的原理示意图；
图8(b)为实施例3中所制得的微囊的扫描电镜图；
图8(c)为(b)中微囊包裹一层聚二甲基二烯丙基氯化铵后的扫描电镜图；
图8(d)为(c)中微囊包裹一层聚丙烯酸后的扫描电镜图。
具体实施方式
下面举实施例说明本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：制备大小均一、直径约为10μm的水核微囊
参照附图1，采用本发明的方法制备生物相容的水核微囊，具体步骤如下：(1)微流控装置的制作：将硅片清洗干净然后干燥；接着在硅片上旋转涂覆一层SU-8光刻胶；通过预先设计制备好的掩膜板，使硅片上的光刻胶在紫外灯下局部曝光；将硅片放入显影剂中，未曝光部分被清除，从而得到硅基底上的通道结构；将PDMS预聚物和交联剂以10:1的质量比混合，然后将混合液倒在硅片上，接着烘烤固化；固化后的PDMS将复制硅片上的通道，通过氧等离子和热处理将PDMS和玻璃基板黏合制成微流控芯片。芯片通道如附图1所示，具有一个内相入口、一个外相入口和一个收集口，所述外相入口分成两条通道对称分布在内相入口的两侧。
(2)内相和外相的制备：将2ml去离子水和4ml无水乙醇混合，加入2mg碳酸钠，在65℃下将100mg紫胶溶于混合液中，得到内相；将10mg表面活性剂Krytox-PEG-Krytox溶解于990mg氟化油中，得到外相。
(3)微液滴的制备：将步骤(2)所得的内相通过注射泵注入到流聚焦PDMS微流控芯片的内相入口；将步骤(2)所得的外相通过注射泵注入到微流控芯片的外相入口。外相在交叉口处汇聚从而剪切内相(如附图2所示)，得到大小均一的微液滴(如附图3所示)。
(4)微囊的制备和表征：将步骤(3)所得的微液滴收集在敞口的油槽内，随着乙醇逐渐扩散到油相然后挥发，紫胶的溶解度逐渐降低，进而沉淀析出，最终固化得到生物相容的包裹亲水性分子的水核微囊(如附图4所示)。微囊的扫描电镜图证明其具有良好的均一性，平均直径约为10μm(如附图5所示)。通过刀片切割或剧烈晃动可以破坏微囊，从而直接观察到本方法制备的微囊具有核壳结构(如附图6所示)。
实施例2：包裹在水核微囊内不同分子量的亲水性分子随时间的释放
(1)将2mg亲水性分子(荧光素或荧光素葡聚糖)溶解于1ml实施例1中得到的内相，该溶液作为新的内相，按实施例1制备得到包裹亲水性分子的水核微囊；
(2)将(1)制备得到的包裹亲水性分子的微囊分散在水相中，通过紫外可见分光光度计测量水相中亲水性分子的浓度随时间的变化；随着分子量的增大，亲水性分子的释放速度相应减小(如附图7所示)。
实施例3：聚电解质层层包裹本发明制备所得的微囊
在中性水中，由于微囊表面紫胶的羧基部分电离，微囊带负电，可以吸附一层带正电的聚电解质。因为高分子聚电解质的复杂构型，正聚电解质在中和微囊表面负电荷的同时，多余的正电荷使微囊表面带正电，随后可以吸附一层带负电的聚电解质。同理，负聚电解质在中和微囊表面正电荷的同时，多余的负电荷使微囊表面带负电，该过程可以不断重复，进而实现聚电解质层层包裹(如附图8(a)所示)。
(1)吸附一层带正电的聚电解质：将聚二烯丙基二甲基氯化铵(PDDA)和氯化钠溶于中性水中(PDDA的质量分数为1％，氯化钠的摩尔浓度为1mol/L)制得正聚电解质混合液，然后将按实施例1制备得到的紫胶微囊(如附图8(b)所示)分散在混合液中，轻轻晃动15分钟，然后用去离子水洗涤三遍。因为微囊表面包裹了一层PDDA聚电解质，通过扫描电子显微镜可以观察到微囊表面形貌由平滑变得褶皱(如附图8(c)所示)；
(2)吸附一层带负电的聚电解质层：将聚丙烯酸(PAA)和氯化钠溶于中性水中(PAA的质量分数为1％，氯化钠的摩尔浓度为1mol/L)制得负聚电解质混合液，然后将(1)中所得的微囊分散在混合液中，轻轻晃动15分钟，然后用去离子水洗涤三遍。因为微囊表面又包裹了一层PAA聚电解质，通过扫描电子显微镜可观察到微囊表面形貌再次发生改变(如附图8(d)所示)。
Claims (7)
1.一种以单乳为模板制备生物相容的水核微囊的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将去离子水和无水乙醇混合，其中水的体积分数为30％-35％，然后将紫胶、亲水性分子和碳酸钠溶于去离子水和无水乙醇的混合液中；
(2)将步骤(1)所得溶液作为内相，通过注射泵注入到流聚焦PDMS微流控芯片的内相入口，将包含表面活性剂Krytox-PEG-Krytox的氟化油作为外相，通过注射泵注入到微流控芯片的外相入口，外相在交叉口处汇聚从而剪切内相，得到分散在外相中的微液滴，微液滴收集在敞口的油槽内，随着乙醇逐渐扩散到油相然后挥发，紫胶逐渐沉淀析出，最终固化得到生物相容的包裹亲水性分子的水核微囊。
2.根据权利要求1所述的制备生物相容的水核微囊的方法，其特征在于，所述的亲水性分子为葡聚糖，加入量为1-3mg/ml。
3.根据权利要求1所述的制备生物相容的水核微囊的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，紫胶在每毫升的去离子水和无水乙醇的混合溶液中加入的质量为25-50mg；碳酸钠在每毫升的去离子水和无水乙醇的混合溶液中加入的质量为0.33-1.67mg。
4.根据权利要求1所述的制备生物相容的水核微囊的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述外相中表面活性剂Krytox-PEG-Krytox在氟化油中的质量百分比为0.5％-1％。
5.根据权利要求1所述的制备生物相容的水核微囊的方法，其特征在于，所述流聚焦PDMS微流控芯片采用软光刻技术制得：
(1)准备基底：先将硅片清洗干净然后干燥；
(2)覆胶和前烘：接着在硅片上旋涂一层SU-8光刻胶，然后放在65℃热台上烘烤1min，95℃的热台上烘烤5min；
(3)曝光和后烘：通过预先设计制备好的掩膜板，使硅片上的光刻胶在紫外灯下局部曝光，然后将硅片放在65℃热台上烘烤1min，95℃的热台上烘烤5min；
(4)显影：将硅片放入显影剂中，未曝光部分被清除，从而得到硅基底上的通道结构，该通道结构具有一个内相入口、一个外相入口和一个收集口，所述外相入口分成两条通道对称分布在内相入口的两侧；
(5)复制通道：将PDMS预聚物和交联剂以10:1的质量比混合，然后将混合液倒在硅片上，接着在65℃烘箱内烘烤2h；
(6)黏合：固化后的PDMS将复制硅片上的通道，通过氧等离子和热处理将PDMS和玻璃基板黏合制成微流控芯片。
6.根据权利要求1-5任一项所述方法制备得到生物相容的水核微囊。
7.根据权利要求6所述的水核微囊，其特征在于所述的水核微囊大小均一可控，可以包裹不同的亲水性分子，控制不同分子量亲水性分子的释放；水核微囊表面带负电，可以进行聚电解质层层包裹。
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