CN106916154A - 一种尺寸可调的苝酰亚胺类多功能纳米颗粒及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种苝酰亚胺类化合物，其结构如下式(I)所示，其中，R可为甲氧基(‑OCH3)、氨基(‑NH2)、马来酸酐(‑MAL)、叠氮(‑N3)或者羟基(‑OH)；n代表聚乙二醇的重复单元数，可为10～120的整数；f和k分别为1‑50的整数，优选2～20的整数；最优选7‑9的整数。本发明还提供由所述苝酰亚胺类化合物自组装而成的苝酰亚胺纳米粒子，该纳米粒子尺寸可调，结构均一，通过表面修饰可以实现多模式成像，多功能靶向等功效。本发明还提供所述的苝酰亚胺类化合物制备方法及所述苝酰亚胺纳米粒子在制备肿瘤、炎症、血栓以及淋巴系统等病灶部位的诊断试剂和/或治疗药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药工程领域，主要涉及一种尺寸不同的多功能纯有机苝酰亚胺纳米粒子的制备方法，基于该系列纳米粒子设计多模式成像，多功能靶向，光热治疗等生物材料。
背景技术
纳米粒子的尺寸效应在生物医学领域起着重要的作用。比如在肿瘤学的研究中，人们研究了不同尺寸的金纳米粒子在肿瘤中富集的情况。在对30到100纳米的不同尺寸的金纳米的富集情况进行详细调查后，60纳米被认为是富集最好的尺寸。再比如，脑部缺血模型中，有机纳米粒子被用来进行缺血部位的荧光成像研究。人们发现在10,30和60纳米的材料中，30纳米是适合脑部缺血部位富集的最佳尺寸。所以，制备不同大小，多功能的纳米粒子可以促进其进一步临床转化，且具有重要意义。
半导体纯有机纳米粒子由于其结构易于修饰，生物相容性好，稳定性好等优势，被广泛应用于荧光成像，光声成像等领域，例如，有机共轭高分子，聚吡咯等。最近，苝酰亚胺分子由于其优异的光学特性，良好的导电性以及热稳定性，且价格便宜，被广泛应用于生物、能源等重要领域。苝酰亚胺作为半导体有机小分子，被广泛用于光电器件等领域。然而，其生物领域的应用却仅限于目前报道的荧光成像。作为荧光成像分子，其固有的可见光吸收和发射严重制约了该类分子的进一步生物应用。光声成像是新兴的有望于用于临床诊断的成像手段，其造影剂的要求是具有强烈的近红外吸收，因此，设计合成近红外吸收的苝酰亚胺纳米粒子，使得苝酰亚胺有机会能够被应用于人体成像以及治疗。
本发明创造性的设计合成了一系列的具有近红外吸收的苝酰亚胺衍生物，其特点在于具有两亲的结构，可以在水中自组装成不同大小的纳米粒子。而且，该类纳米粒子可以进行表面修饰，可以实现多模式成像，多功能靶向等功效。良好的生物相容性，尺寸可调性，以及表面多功能化，使得新型的苝酰亚胺纳米粒子有望应用于不同的生物应用。
发明内容
本发明的目的是合成一种多功能的苝酰亚胺纳米颗粒。其优势在于：尺寸可调且结构稳定、均一；具有近红外吸收，可以作为光声成像造影剂；通过表面修饰可以实现多模式成像、多功能靶向、以及光热治疗。
本发明的其他目的还在于提供制备所述的苝酰亚胺纳米颗粒的方法，具有简便易行的优点。
本发明的目的还在于提供所述的苝酰亚胺纳米颗粒在制备诊断和/或治疗药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
首先，提供一种苝酰亚胺类化合物，其结构如下式(I)所示：
其中，R可为甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、马来酸酐(-MAL)、叠氮(-N3)或者羟基(-OH)；n代表聚乙二醇的重复单元数，可为10～120的整数；f和k分别代表不同长度的烷基链，分别可为1-50的整数，优选2～20的整数；最优选7-9的整数。
本发明一种优选的方案中，所述的式(I)中的R为甲基或氨基。
本发明另一种优选的方案中，所述的式(I)中的n取11、22、45、48、72或113。
本发明最优选的苝酰亚胺类化合物，其结构如式(I)所示，其中R为甲基或氨基；n取48；f和k分别为7和9。
本发明还提供制备所述苝酰亚胺类化合物的方法，包括：
1)将二溴苝四酸酐和燕尾烷基胺反应，获得中间体I，所述中间体I具有两端都由酰胺键连接燕尾烷基链的对称性结构；所述的燕尾烷基胺碳原子数大于8；此步骤利用长烷基链改善了苝四酸酐的油溶性，使得其更加利于后续修饰；
2)对步骤1)得到的中间体I结构中的二个溴原子分别进行吡咯烷的替换，得到中间体II；该步骤利用氮原子的供电子作用，使得苝酰亚胺能够拥有近红外吸收；
3)将步骤2)得到的中间体II脱去一端的燕尾烷基链，得到具有不对称分子结构的中间体III；
4)将步骤3)得到的中间体III与聚乙二醇衍生物反应，在其结构中引入聚乙二醇，得到本发明所述的苝酰亚胺类化合物；所述的聚乙二醇衍生物选自双端氨基聚乙二醇、叠氮聚乙二醇氨基、马来酸聚乙二醇氨基、甲氧基聚乙二醇胺、或单端氨基聚乙二醇中的任意一种。该步骤为该不对称分子提供了水溶性和生物相容性。
本发明优选的所述制备方法中，步骤1)所述的燕尾烷基胺碳原子数为18～22；进一步优选20。
本发明优选的所述制备方法中，步骤4)所述的聚乙二醇衍生物是双端氨基聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇胺中的任意一种。
本发明所述合成的苝酰亚胺类化合物是一种不对称的苝酰亚胺分子，该类分子结构中包括：具有亲水性且分子量可选的聚乙二醇、近红外吸收的苝酰亚胺、以及可以促进组装的燕尾型烷基链。
本发明进一步提供一种苝酰亚胺纳米粒子，它由本发明所述的苝酰亚胺类化合物分子自组装而成；所述的纳米粒子为核壳结构，表面覆盖有具有生物相容性的聚乙二醇和可以进行后续反应的活性基团，内部含有苝酰亚胺分子聚集体以及促进均匀组装的燕尾烷基链；所述的活性基团选自甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、马来酸酐(-MAL)、叠氮(-N3)或者羟基(-OH)中的任意一种。
制备本发明所述的苝酰亚胺纳米粒子时，可以通过调节本发明所述的苝酰亚胺化合物分子在有机相中的浓度来控制苝酰亚胺分子在水中自组装后的纳米尺度。苝酰亚胺分子组装前，其浓度越大获得的纳米粒子的尺寸越大。经过不溶浓度的调节，最终可以得到一系列不同尺寸的(比如：30、60、100和200纳米)苝酰亚胺纳米粒子。
本发明所述的苝酰亚胺纳米粒子形貌均一，且在水中具有非常低的临界聚集浓度，以至于其可以很容易在水中形成聚集体。
本发明还提供所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备诊断试剂和治疗药物中的应用。
本发明一种优选的应用方案是所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备治疗药物中的应用，即通过对所述的纳米粒子表面官能团进行功能化修饰，得到光热治疗试剂，用于多模式的成像模式下的肿瘤、炎症、血栓和/或淋巴系统等病灶部位的光热治疗。
本发明一种优选的应用方案是所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备诊断试剂中的应用，即通过对所述的纳米粒子表面官能团进行放射性标记或靶向修饰，得到靶向造影剂或显像剂，可以用于光声和正电子扫描成像、肿瘤或血栓的靶向造影、生物标记物的识别、淋巴系统的成像等多个领域。
由于本发明所述的苝酰亚胺纳米粒子在近红外光700纳米处有很强的吸收，因此可以被用来作为光声成像造影剂和光热治疗试剂。
此外，本发明的不同尺寸的苝酰亚胺纳米颗粒为研究不同尺寸纳米粒子在不同病灶部位的富集效率提供了可能。
例如，淋巴结系统的成像，光声成像被认为是具有很大潜力能够临床转化的新型科技。光声成像具有可以手提造作性，具有侵袭性的实时监控病灶部位的能力，而且具有很高的空间分辨率。不同尺寸的苝酰亚胺纳米粒子为光声成像应用于临床淋巴结成像提供了可能。不同大小的纳米粒子可以实现不同速率的淋巴结富集，为手术导航，多级淋巴结活检提供了便利。
不同大小的纳米粒子还可以进行多模式的病灶部位成像以及成像指导的光热治疗。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点及效果：
(1)整个分子的合成，其原料价格低廉，合成简单。
(2)该类分子具有强烈的近红外吸收600-800nm。
(3)通过对苝酰亚胺分子的不对称的合成方法的研究，制备出理想的油水两亲性分子，亲水部分只有生物相容性的聚乙二醇。
(4)形成纳米粒子后，纳米粒子表面覆盖生物相容性的聚乙二醇，提供了体内长时间循环能力。
(5)纳米粒子表面的官能团可以修饰多模式造影基团，多功能靶向基团，来进行生物医学中需要的特异性标记成像。
(6)通过简单的调节自组装浓度，可以实现不同大小，尺寸均一的纳米粒子。
(7)不同大小的纳米粒子均具有很强的近红外吸收，以及优异的光声光热性质。
(8)不同大小的尺寸的纳米粒子，给医生提供了一系列不同尺寸可选的造影剂，以适用于各种不同的生物应用。
(9)苝酰亚胺纳米颗粒可以被修饰成具有多模式成像造影能力和特异性靶向能力，结合本身良好的光热性质，具有很大潜力被进一步开发应用于临床研究。
附图说明
图1为两种苝酰亚胺终产物的核磁氢谱图对比。
图2为两亲性的苝酰亚胺纳米粒子在水溶液中的临界聚集浓度曲线(a)。纳米粒子水溶液的实物图(b)。不同大小的纳米粒子的透射电镜图(c)。不同大小的纳米粒子的动态光散射图(d)。
图3为不同纳米粒子的归一化吸收曲线图(a)，不同大小纳米粒子的光热温度随着时间变化图(b)，不同纳米粒子的光热成像图(c)，不同功率情况下，随着时间变化的温度曲线图(d)。纳米粒子的光声曲线图谱(e)，不同大小的纳米粒子的光声强度对比(f)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明：
实施例1：
在氮气保护下，二溴苝四酸酐(0.85g,1.55mmol)分散在100mL的甲基吡咯烷酮中，然后加入具有燕尾结构的碳20伯胺(1.53g,5.1mmol)，醋酸(5g,8.33mmol)。该反应在85℃下搅拌8小时。反应后，冷却至室温，往该反应体系中倒入1N的盐酸的水溶液中，同时可见大量红色沉淀析出。过滤红色沉淀并且用大量的水洗涤。干燥后获得粗产物。所得粗产物用200～300目硅胶做固定相、石油醚/二氯甲烷(体积比1:4)做洗脱剂过柱，得到红色固体1.6g，产率为90％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.50(m,2H),8.94(d,2H),8.71(s,2H),4.26–4.19(m,4H),1.79–1.70(m,4H),1.50–1.43(m,66H),1.00(t,12H)ppm.HRMS:calcd.forC64H88Br2N2O4[M+H]+1106.5101；found 1106.5132.
实施例2：
用二吡咯取代苝酰亚胺港湾位置的二溴，即可获得近红外吸收的苝酰亚胺分子。将二溴苝分子(331.8mg,0.3mmol)和8mL的吡咯烷一起加热至55℃，在单体保护下，搅拌24小时。反应结束后，旋蒸仪器除去过量的吡咯烷。粗产物通过用200～300目硅胶做固定相、纯二氯甲烷做洗脱剂过柱，得到绿色固体248mg，产率为75％。在该步骤中，利用小心过柱，可以将苝酰亚胺的同分异构体，1,6和1,7位的同分异构体区分开来，获得具有更好的近红外吸收的1,7位的分子结构。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.28(d,4H),7.53(s,4H),4.25–4.19(t,4H),3.67(m,4H),2.65–2.51(m,4H),2.03–1.72(m,12H),1.48(m,66H),1.00(t,12H)ppm.HRMS:calcd.for C72H104N4O4[M+H]+1088.8111；found 1088.8134.
实施例3：
为了制备不对称的苝酰亚胺分子结构，酰亚胺部位的烷基链被脱除一端。将上一步得到的对称分子(1.09g,1.00mmol)和氢氧化钠(4.68g,83.40mmol)加入至36mL异丙醇溶液中，在氮气保护下加热回流，0.5小时。反应苝导入至50mL醋酸溶液中。搅拌过夜后，过滤析出的绿色固体，并用大量的水和甲醇洗涤。将获得的粗产物通过用200～300目硅胶做固定相、纯二氯甲烷做洗脱剂过柱，获得不对称产物(0.60g,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.45-8.32(m,4H),7.46-7.53(d,2H),4.22(d,2H),3.85-3.65(m,4H),2.85-2.65(m,4H),2.25-1.95(m,8H),1.48(m,33H),0.80(t,6H)ppm.HRMS:calcd.for C52H63N3O5[M+H]+809.4876；found 809.4844.
实施例4：
关于两亲性苝酰亚胺分子的合成，甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、马来酸酐(-MAL)、叠氮(-N3)或者羟基(-OH)基团的封端和胺基封端的合成方法大致相同。以下以胺基封端的合成方法为例介绍。将上述反应获得的不对称的苝酰亚胺产物(404.74mg,0.50mmol)和tBOCNH-PEG2000-NH2(1.155g,0.550mmol)，醋酸锌(21.9mg,0.1mmol)和咪唑(30g)一起加热到140℃，持续三小时。反应后，混合物导入到150mL的去离子水中，沉淀用pH等于7的去离子水洗涤。通过层析柱法获得纯净产物。然后，将产物继续溶解去二氯甲烷中，滴入少量三氟乙酸，进一步脱除末端的BOC保护基团，暴露出胺基。真空干燥，得到纯净产物。
对于甲氧基、羟基、叠氮基或马来酸酐封端的化合物，只需要按照上述方法，用mPEG2000-NH2、OH-PEG2000-NH2、N3-PEG2000-NH2和Maleimide-PEG2000-NH2分别替代tBOCNH-PEG2000-NH2和所述的不对称苝酰亚胺产物反应，无需经历进一步脱除保护剂的步骤，最终可以得到相应基团封端的两亲性苝酰亚胺类化合物。
得到的本发明的甲氧基封端的化合物与氨基封端的化合物核磁氢谱图对比结果见图1。
实施例5：
为了证明本发明的苝酰亚胺分子具有非常好的油水两亲性，可以在水中组装成不同大小的纳米粒子，我们利用表面张力仪测出苝酰亚胺分子的临界聚集浓度为22.5mg/L(图2a)。极低的临界聚集浓度使得本发明所述的苝酰亚胺分子可以很容易地在水中形成稳定的聚集体，降低生物毒性，适合生物应用。将按照实施例4的方法获得的两种苝酰亚胺分子(甲氧基封端苝酰亚胺分子:带有其他活性基团苝酰亚胺分子(如胺基-苝分子)＝20:1)混合，溶解于2mL THF中。其中混合物的浓度分别为0.1mg/mL、2mg/mL、20mg/mL、60mg/mL。将1mL的水缓慢滴入到上述的THF溶液中，在40℃的情况下，通过小心鼓氮气来排出过量的THF。进而获得绿色澄清透明的溶液。溶液的实物照片可见图2b。分别对该4种不同大小的纳米粒子进行形貌表征，利用投射电子显微镜(图2c)和动态光散射仪(图2d)测出每种纳米粒子的大小分别约为30，60，100，200纳米。
实施例6：
针对按实施例5方法制备好的苝酰亚胺纳米颗粒，我们对其进行了吸收光谱和光声光谱的研究。对不同大小的苝酰亚胺纳米颗粒进行紫外可见光谱的测试，我们发现，不同大小的纳米颗粒，吸收有所不同。图3a中可见，随着纳米粒子的粒径的增加，纳米粒子的吸收红移，且波峰变宽，说明了纳米粒子越大，苝酰亚胺分子的聚集越紧密。为了检测其光热能力，我们利用1W cm–2的激光照射纳米粒子的溶液300秒，图3b中可见，随着激光照射时间的增加，纳米粒子呈现了温度升高的现象。200纳米的颗粒可以最大升高到70摄氏度左右，30纳米的颗粒可以升高到55摄氏度左右，由此可见，苝酰亚胺纳米粒子光热能力跟其的粒径成正比关系。图3c为近红外相机拍摄的热成像图。可见不同大小的纳米粒子升高的温度不同。针对60纳米的颗粒，我们做了不同激光能量的照射实验，见图3d。随着激光能量的增加，染料的温度曲线呈现了以此增加的趋势。图3e显示了苝酰亚胺纳米颗粒在近红外光区域的光声光谱图。通过对吸收相同的不同大小的纳米颗粒的光声的检测，可以发现，从30纳米到200纳米，随着纳米粒子的粒径增大，光声强度随之增强。
实施例7：
实施例5所述的不同尺寸的纳米粒子，表面富含胺基，可以利用酰胺化反应修饰64Cu螯合物DOTA。具体方法，DOTA先用EDC和NHS在PH＝5.5的溶液中活化。DOTA/EDC/NHS的比例是10:5:4。活化的DOTA被加入到制备好的苝酰亚胺纳米粒子的溶液中，并调整溶液PH值为8.5，反应过夜，去除大量的DOTA，纯化纳米粒子。0.1N的64Cu醋酸钠溶液(PH＝8.5)和制备好的纳米粒子鳌合，40℃反应45分钟。混合物进一步通过PD-10层析柱分理出的纳米粒子，可做进一步生物应用。
Claims (10)
1.一种苝酰亚胺类化合物，其结构如下式(I)所示：
其中，R可为甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、马来酸酐(-MAL)、叠氮(-N3)或者羟基(-OH)；n为10～120的整数；f和k分别为1-50的整数，优选2～20的整数；最优选7-9的整数。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)中的R为甲基或氨基。
3.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)中的n取11、22、45、48、72或113。
4.权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示，其中R为甲基或氨基；n取48；f和k分别为7和9。
5.制备权利要求1所述苝酰亚胺类化合物的方法，包括：
1)将二溴苝四酸酐和燕尾烷基胺反应，获得中间体I，所述中间体I具有两端都由酰胺键连接燕尾烷基链的对称性结构；所述的燕尾烷基胺碳原子数大于8，优选18～22，进一步优选20；
2)对步骤1)得到的中间体I结构中的二个溴原子分别进行吡咯烷的替换，得到中间体II；
3)将步骤2)得到的中间体II脱去一端的燕尾烷基链，得到具有不对称分子结构的中间体III；
4)将步骤3)得到的中间体III与聚乙二醇衍生物反应，在其结构中引入聚乙二醇，得到本发明所述的苝酰亚胺类化合物；所述的聚乙二醇衍生物选自双端氨基聚乙二醇、叠氮聚乙二醇氨基、马来酸聚乙二醇氨基、甲氧基聚乙二醇胺、或单端氨基聚乙二醇中的任意一种。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤4)所述的聚乙二醇衍生物是双端氨基聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇胺中的任意一种。
7.一种苝酰亚胺纳米粒子，它由权利要求1所述的苝酰亚胺类化合物分子自组装而成；所述的纳米粒子为核壳结构，表面覆盖有聚乙二醇和活性基团，内部含有苝酰亚胺分子聚集体以及燕尾烷基链；所述的活性基团选自甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、马来酸酐(-MAL)、叠氮(-N3)或者羟基(-OH)中的任意一种。
8.权利要求7所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备诊断试剂和治疗药物中的应用。
9.权利要求8所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备治疗药物中的应用，其特征在于：通过对所述的纳米粒子表面官能团进行功能化修饰，得到光热治疗试剂。
10.权利要求8所述的苝酰亚胺纳米粒子在制备诊断试剂中的应用，其特征在于：通过对所述的纳米粒子表面官能团进行放射性标记或靶向修饰，得到靶向造影剂或显像剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Lu Guangming Inventor after: Yang Zhen Inventor after: Chen Xiaoyuan Inventor after: Fan Quli Inventor after: Song Jibin Inventor before: Yang Zhen Inventor before: Chen Xiaoyuan Inventor before: Fan Quli Inventor before: Song Jibin |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170816 Address after: 210002 Zhongshan East Road, Xuanwu District, Jiangsu, No. 305, No. Applicant after: Nanjing General Hospital of Nanjing Millitary Area Command, P. L. A. Address before: Nanjing City, Jiangsu province 210003 Yuen Road No. 9 Applicant before: Nanjing Post & Telecommunication Univ. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170704 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |