CN106916095A - 一种阿普斯特的无定型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿普斯特的无定型物及其制备方法，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X‑射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，其X‑射线粉末衍射如图1所示。本发明还提供了该阿普斯特无定型物的制备方法。本发明的阿普斯特无定型物，增加了阿普斯特的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度，与现有晶型阿普斯特相比，其溶解度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的阿普斯特无定型物的制备方法操作简单，易于实现。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿普斯特的无定型物及其制备方法。
背景技术
阿普斯特（英文名：Apremilast），化学名为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺，商品名为OTEZLA。其结构如式（I）所示：
式（I）
阿普斯特是美国新基公司（Celgene）开发的一种小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，该产品于2014年3月21日被美国食品药品监管局（FDA）批准上市，用于活动型银屑病关节炎的成人患者的治疗。该药是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂。高药物上市以来，市场反应良好。同时该药物也正在申请适应症范围，用于治疗中度至重度斑块银屑病。
阿普斯特存在多种晶型。该药物的上市晶型为阿普斯特无水物晶型Form B。美国专利US7893101公开了阿普斯特晶型和阿普斯特的晶型Form
A、From B、Form
C、Form D、Form
E、Form F和Form
G。美国专利US15283249公开了无定型阿普斯特，并提供了XRPD的谱图和制备方法。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。
药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而无定型态的分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高药物的生物利用度。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。
虽然美国专利US15283249公开了阿普斯特的无定型态，但该无定型阿普斯特是通过研磨和喷雾干燥制备得到。研磨需要用到球磨机，喷雾干燥需要用到喷雾干燥仪。这两种方法对生产设备都有较高要求，生产成本较高。
由于现有的无定形态阿普斯特的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型阿普斯特及其制备方法就显得十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿普斯特的无定型物及其制备方法，该无定型物为阿普斯特的新的固体形式，增加了阿普斯特的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种阿普斯特的无定型物，使用Cu-Kα辐射该无定型物，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。
优选地，所述的X-射线粉末衍射光谱在2.0~50.0之间有两个宽峰，如图1所示。
本发明提供一种阿普斯特的无定型物的制备方法，包括如下步骤：
1) 将阿普斯特溶于溶剂I中，形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液；
2) 将步骤1）的溶液加入溶剂II中，温度为-80~100℃，形成悬浊液，其中，溶剂I和溶剂II不同，所述溶液和溶剂II的体积比为1:1~200；
3) 将步骤2)中形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到阿普斯特的无定型物。
优选地，所述溶剂I选自含8个以下碳原子的醚类、卤代烃、酰胺、砜或亚砜中的至少一种，溶剂II选自含8个以下碳原子的烃类、芳烃类或水中的至少一种。
本发明提供另一种阿普斯特的无定型物的制备方法，包括：
1) 将阿普斯特溶于有机溶剂中，形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液；
2) 将步骤1)所得的溶液的溶剂除去，得到阿普斯特的无定型物。
进一步，所述的有机溶剂选自含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
优选地，除去溶剂的方法为溶剂蒸发法。
本发明的阿普斯特的无定型物为阿普斯特的新固体形式，由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而无定型态下的固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，容易分散，利于增加溶解度。
本发明的无定型状态的物质具有高度分散性，这种无定型态在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散速度更快，有利于药物的吸收。同时，与晶态物质相比，无定型态药物的分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，因此，无定型态药物的溶解度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
本发明的有益效果：
本发明的阿普斯特的无定型物，其溶解度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下（40±2℃，湿度75%±5%），能保持良好的物理稳定性和化学稳定性，因此，本发明将会有广阔的应用前景。
本发明阿普斯特无定型物的制备方法操作简单，容易实现。
附图说明
图1为本发明实施例1的阿普斯特无定型物的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例1的阿普斯特无定型物的热失重分及差示扫描量热（TGA/DSC）分析图。
具体实施方式
以下以具体实施例是为了更详尽地说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线粉末参数：Cu-Kα
Kα（Å）：1.5418
电压：40千伏
电流：40毫安
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自2.0至60.0度
取样步长：0.0200度
扫描速率：60度/分钟
本发明所述的美国热电Q600型热失重及差示扫描量热（TGA/DSC）分析图在热失重及差示扫描量热同步测定仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的参数如下：
保护气体：氮气
温度范围：20-800℃
扫描速率：10℃/分钟
实施例1：
将阿普斯特（50毫克）悬浮于二氯甲烷（750微升），室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器上迅速浓缩至干，得到浅黄色固体，即阿普斯特的无定型物。该无定型物的X-射线粉末衍射图如图1所示，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为2.0~50.0之间有三个宽峰。该无定型物的热失重及差示扫描量热（TGA/DSC）分析图如图2所示。
实施例2：
将阿普斯特（50毫克）悬浮于四氢呋喃（750微升），室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器上迅速浓缩至干，得到浅黄色固体，即阿普斯特的无定型物。
实施例3：
将阿普斯特（50毫克）悬浮于乙醇（5000微升），室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器上迅速浓缩至干，得到浅黄色固体，即阿普斯特的无定型物。
实施例4：
将阿普斯特（50毫克）悬浮于乙腈（200微升），加热下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器上迅速浓缩至干，得到浅黄色固体，即阿普斯特的无定型物。
实施例5：
将阿普斯特（50毫克）加入到乙腈（750微升）中，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到冷却到-80℃的正庚烷（10毫升）中，搅拌下析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到固体45毫克，即阿普斯特的无定型物。
实施例6：
将阿普斯特（30毫克）加入到N,N-二甲基甲酰胺（60微升）中，室温下搅拌溶清。将上述溶液迅速加入到加热至80℃的水（450微升）中，搅拌下析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到固体27毫克，即阿普斯特的无定型物。
实施例7：
将阿普斯特（30毫克）加入到甲醇（300微升）中，室温下搅拌溶清。将上述溶液加入到水（1500微升）中，搅拌下析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到固体24毫克，即阿普斯特的无定型物。
实施例8：无定型阿普斯特的影响因素试验
材料：实施例1所得阿普斯特的无定型物
表1：
表1说明：无定型阿普斯特在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无阿普斯特结晶析出。
实施例9：无定型阿普斯特的加速试验
材料：实施例1所得阿普斯特的无定型物
实验条件：温度40℃±2℃，湿度75%±5%
表2：
表2说明：无定型阿普斯特在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无阿普斯特结晶析出。
本发明的阿普斯特的无定型物，其溶解度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下（40±2℃，湿度75%±5%），能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。
Claims (10)
1.一种阿普斯特的无定型物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的阿普斯特的无定型物，其特征在于：其X-射线粉末衍射光谱，在度2θ为2.0~50.0之间有三个宽峰。
3.一种如权利要求1或2所述阿普斯特的无定型物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将阿普斯特溶于溶剂I中，形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液；
将步骤1）得到的溶液加入溶剂II中，温度为-80~100℃，形成悬浊液，其中，溶剂I和溶剂II不同，所述步骤1）得到的溶液和溶剂II的体积比为1:1~200；
将步骤2）形成的悬浊液过滤，干燥滤饼，得到阿普斯特的无定型物。
4.根据权利要求3所述的阿普斯特的无定型物的制备方法，其特征在于，所述溶剂I选自含8个以下碳原子的醚类、卤代烃、酰胺、砜或亚砜中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的阿普斯特的无定型物的制备方法，其特征在于，溶剂II选自含8个以下碳原子的烃类、芳烃类或水中的至少一种。
6.一种如权利要求1或2阿普斯特的无定型物的制备方法，其特征在于，包括：
将阿普斯特溶于有机溶剂中，形成浓度为0.01~1克/毫升的溶液；
将步骤1）所得的溶液的溶剂除去，得到阿普斯特的无定型物。
7.根据权利要求6所述阿普斯特的无定型物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自含8个及以下碳原子的醇类、醚类、酮类或腈类溶剂中的至少一种。
8.根据权利要求6所述阿普斯特的无定型物的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中除去溶剂的方法为溶剂蒸发法。
9.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物含有无定型态的阿普斯特和至少一种药学上可接受的辅料。
10.如权利要求9的任一所述的组合物用于制备治疗银屑病关节炎药物和治疗中度至重度斑块银屑病药物的用途。
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|---|---|---|---|---|
| CN106977444A (zh) * | 2016-01-18 | 2017-07-25 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种阿普斯特无定型的制备方法 |
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2015
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Application publication date: 20170704 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |