CN106822072A - Atropurpuran的衍生物组合物用于抗炎 - Google Patents

Atropurpuran的衍生物组合物用于抗炎 Download PDF

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Abstract

本发明公开了Atropurpuran二乙氨基和二(2‑甲硫基乙基)胺基衍生物组合物用于抗炎，即一种Atropurpuran的O‑(二乙氨基)乙基与O‑(二(2‑甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的组合物在抗炎药物中的应用，本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Atropurpuran衍生物的组合物、制备方法及其在制备抗炎药物上的用途。本发明公开了Atropurpuran衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的Atropurpuran衍生物的组合物具有抗炎的作用，具有开发抗炎药物的价值。

Description

Atropurpuran的衍生物组合物用于抗炎
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
背景技术
炎症发生在局部，同时也可影响全身。局部临床特征是红、热、肿、痛和功能障碍。红、热是由于炎症局部血管扩张、血流加快所致。肿是由于局部炎症性充血、血流成分渗出引起。研发具有抗炎作用的药物对于缓解验证、减轻痛苦有重要意义。
炎症的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价值。
本发明涉及的化合物I是一个2009年发表(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cageskeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗炎症活性进行了评价，其具有抗炎症活性。
发明内容
本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为15％和85％。
本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
本发明的目的是提供组合物在制备抗炎药物中的应用。所述的炎症为无菌性炎症。
本发明组合物在制备抗炎药物中应用的有益效果如下：
首先证明了本发明组合物具有有效抗炎作用。采用了经典的二甲苯所致的小鼠耳肿胀模型以及大鼠琼脂性足肿胀模型，观察本发明组合物在一定时间内对实验动物的抗炎作用。研究表明：
1、本发明组合物对二甲苯所致的小鼠耳肿胀有明显抑制作用。
2、本发明组合物对大鼠琼脂性足肿胀有明显抑制作用。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1化合物Atropurpuran的制备
化合物Atropurpuran(I)的制备方法参照Pei Tang等人发表的文献(Pei Tang etal.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacycliccage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters50(2009)460–462)的方法。
实施例2 Atropurpuran的O-溴乙基衍生物(II)的合成
将化合物I(312mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌6h。6h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的黄色粉末(309mg，74％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),5.23(s,1H),4.87(s,1H),4.83(s,1H),4.39(s,1H),4.00(s,2H),3.91(s,1H),3.58(s,2H),3.01(s,1H),2.27(s,1H),2.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.09–2.00(m,5H),1.78(dd,J＝35.2,19.2Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.41(s,2H),0.99(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.55(s),203.16(s),150.94(s),125.16(s),111.66(s),78.63(s),71.39(s),57.77(s),47.73(s),40.79(s),34.58(s),33.01(s),32.69(s),29.25(s),29.34(s),26.52(s),24.23(s),22.30(s),20.64(s).
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28BrO3:419.1222；found 419.1226.
实施例3 Atropurpuran的O-(二乙胺基)乙基衍生物(III)的合成
将化合物II(209mg，0.5mmol)溶于10mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和二乙胺(2920mg，40mmol)，混合物加热回流2h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.4，v/v)，收集棕色集中洗脱带，浓缩即得到化合物III的棕色固体(152mg,74％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),5.12(s,1H),4.77(s,1H),4.72(s,1H),4.43(s,1H),3.74(s,1H),3.47(s,2H),2.91(s,1H),2.82(s,4H),2.57(s,2H),2.16(s,1H),2.04(s,1H),1.98–1.84(m,5H),1.74–1.68(m,4H),1.24(s,2H),1.07(s,6H),0.88(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.41(s),203.13(s),150.80(s),125.13(s),111.52(s),78.60(s),66.92(s),57.74(s),52.16(s),47.59(s),47.36(s),40.76(s),34.44(s),32.55(s),29.22(s),28.98(s),26.38(s),24.20(s),22.16(s),20.61(s),11.96(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H38N1O3:412.2852；found:412.2849。
实施例4 Atropurpuran的O-(二(2-甲硫基乙基))乙基衍生物的合成
1、Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的合成
将化合物II(209mg，0.5mmol)溶于15mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和二乙醇胺(1051mg，10mmol)，混合物加热回流1h。反应结束后将反应液倒入15mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集浅棕色集中洗脱带，浓缩即得到化合物Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的黄色固体(159.5mg,72％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),5.13(s,1H),4.61(d,J＝10.5Hz,2H),4.25(s,1H),3.75(s,1H),3.54(s,2H),3.36(s,4H),2.89(s,1H),2.62(s,2H),2.51(s,4H),2.32(s,2H),2.17(s,1H),2.05(s,1H),1.95(dd,J＝13.4,11.6Hz,4H),1.78(s,1H),1.76–1.69(m,4H),1.44(s,2H),0.89(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.46(s),203.18(s),150.85(s),125.18(s),111.57(s),78.65(s),67.01(s),58.86(s),57.79(s),56.41(s),53.21(s),47.64(s),40.81(s),34.49(s),32.60(s),29.27(s),29.03(s),26.43(s),24.25(s),22.21(s),20.66(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H38N1O5:444.2750；found:444.2744。
Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物
2、Atropurpuran的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的合成
合成足够多的Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物，将Atropurpuran的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物(0.222g，0.5mmol)溶于6mL氯仿，逐滴加入氯化亚砜(2.38g，20mmol)，反应物加热回流3h。将反应物冷却至室温，滴加甲醇分解过量的氯化亚砜，减压浓缩除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:0.5，v/v)，得到化合物Atropurpuran的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的淡黄色固体(143.7mg，60％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),5.11(s,1H),4.76(s,1H),4.71(s,1H),4.59(s,1H),3.84(s,1H),3.66(s,4H),3.53(s,2H),2.93(s,1H),2.76(s,2H),2.68(s,2H),2.61(s,2H),2.16(s,1H),2.04(s,1H),1.95(dd,J＝21.9,12.0Hz,4H),1.77(s,1H),1.71(d,J＝5.4Hz,2H),1.46(d,J＝17.9Hz,4H),0.89(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.41(s),203.13(s),150.80(s),125.13(s),111.52(s),78.60(s),66.96(s),57.74(s),55.76(s),53.16(s),47.59(s),40.76(s),39.18(s),34.44(s),32.55(s),29.22(s),28.98(s),26.38(s),24.20(s),22.16(s),20.61(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H36Cl2N1O3:480.2072；found:480.2069。
Atropurpuran的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的合成
3、Atropurpuran的O-(二(2-甲硫基乙基))乙基衍生物的合成
制备足够多的化合物Atropurpuran的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物，将化合物Atropurpuran的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物(0.240g，0.5mmol)溶于12mL乙醇，室温下加入甲硫醇钠(2.1g，30mmol)，反应物加热回流2h。减压浓缩除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化(石油醚/丙酮100:0.5，v/v)，得到黄色固体物，即化合物IV(0.153g，61％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),5.13(s,1H),4.68–4.58(m,3H),3.84(s,1H),3.54(s,2H),2.94(s,1H),2.64(s,2H),2.58(d,J＝9.4Hz,8H),2.18(s,1H),2.08–1.91(m,11H),1.89–1.62(m,3H),1.48(d,J＝18.3Hz,4H),0.91(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.56(s),203.28(s),150.85(s),125.28(s),111.67(s),78.75(s),67.11(s),57.89(s),53.31(s),52.25(s),47.74(s),40.91(s),34.59(s),32.70(s),31.98(s),29.37(s),29.13(s),26.53(s),24.35(s),22.31(s),20.76(s),14.60(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C28H42N1O3S2:504.2606；found:504.2600。
实施例5组合物抗炎药效学研究
试验材料
1.昆明(KM)种小鼠：雄性，6周，18.5-22.5g，由江苏省实验动物中心提供。
2.大鼠(Wistar)：雄性，体质量140～160g，由江苏省实验动物中心提供。
3.组合物的制备：将研磨之后过200目网的15mg化合物III的粉末和研磨之后过200目网的85mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组合物，使用时用水溶解这100mg的组合物即得到组合物的溶液。
试验方法
1.灌胃组合物对小鼠耳部炎症的作用：取体质量18.5～22.5g健康雄性小鼠50只，随机分成5组，每组10只。分组为：组合物2.5mg·kg-1、化合物III 2.5mg·kg-1、化合物IV2.5mg·kg-1、阿司匹林组(200mg·kg-1)、空白对照组(生理盐水)。各组分别灌胃给药，连续7d，第七天灌胃后1h，3组小鼠均在小鼠右耳前、后面均匀涂二甲苯0.02mL，制备耳廓炎症模型。1h后后颈脱臼处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm打孔器分别在两耳的同一部位打下圆耳片，称重精确到0.0001g。立即用电子天平分别称质量，以左右两耳质量差作为肿胀度，并计算其肿胀度。
肿胀度＝右耳片重—左耳片重
2.灌胃组合物对大鼠琼脂性足肿胀的作用：取体质量140～160g健康雄性Wistar大鼠40只，随机分成5组。组合物2.5mg·kg-1、化合物III 2.5mg·kg-1、化合物IV 2.5mg·kg-1、阿司匹林组(200mg·kg-1)、空白对照组(生理盐水)。分别灌胃给药，连续7d，第七天灌胃后1h，大鼠的右后足跎皮下注射10g/L琼脂0.1mL制备足肿急性炎症模型，用大鼠足容量测量仪测其右后足正常容积。致炎后5h测量各鼠右后足容积，并计算肿胀度。
肿胀度＝右后足容积—左后足容积
试验结果
1、组合物对小鼠耳部炎症的影响
致炎后，各组小鼠右耳立刻出现高度红肿现象。阿司匹林组和组合物组对二甲苯所致的小鼠耳肿胀均有显著抑制作用，而化合物III和化合物IV则对二甲苯所致的小鼠耳肿胀没有显著抑制作用，结果见表1。
表1组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
与模型组比较*P<0.01
2、组合物对大鼠琼脂性足肿胀的影响
注射琼脂后，各组大鼠足爪均有一定程度的肿胀现象。在肉眼观察下，模型组肿胀发红最明显，阿司匹林组稍有肿胀无明显发红现象，组合物组有肿胀无明显发红现象。组合物对大鼠足肿有显著抑制作用，而化合物III和化合物IV则对大鼠足肿无显著抑制作用，见表2。
表2组合物对大鼠琼脂性足趾肿胀度的影响
与模型组比较*P<0.05
结论：组合物对二甲苯所致的小鼠耳肿胀有明显抑制作用；组合物对大鼠琼脂性足肿胀有明显抑制作用。而化合物III和化合物IV则对二甲苯所致的小鼠耳肿胀无明显抑制作用；化合物III和化合物IV则对大鼠琼脂性足肿胀无明显抑制作用。组合物可以用于制备抗炎药物，化合物III和化合物IV不能用于制备抗炎药物。
实施例6本发明所涉及组合物片剂的制备
取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
实施例7本发明所涉及组合物胶囊的制备
取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。

Claims (7)

1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为15％和85％，
2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为15％和85％充分混合。
3.如权利要求1所述的组合物在抗炎症药物中的应用。
4.如权利要求3所述的组合物在抗炎症药物中的应用，其特征为：所述炎症为无菌性炎症。
5.如权利要求4所述的组合物在抗炎症药物中的应用，其特征为：所述无菌性炎症为化学品刺激引起的。
6.如权利要求5所述的组合物在抗炎症药物中的应用，其特征为：所述化学品为二甲苯。
7.如权利要求5所述的组合物在抗炎症药物中的应用，其特征为：所述化学品为琼脂。
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