CN106806390A - 灵芝萃取物于抑制或降低pm2.5细悬浮微粒引发的毒性的用途 - Google Patents

灵芝萃取物于抑制或降低pm2.5细悬浮微粒引发的毒性的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及灵芝萃取物于抑制或降低PM2.5细悬浮微粒引发的毒性的用途。本发明的某些实施例中，灵芝萃取物可降低PM2.5细悬浮微粒诱导之血管通透，在本发明另一些实施例中，本发明的灵芝萃取物可降低PM2.5细悬浮微粒造成的DNA伤害。

Description

灵芝萃取物于抑制或降低PM2.5细悬浮微粒引发的毒性的用途
技术领域
本发明涉及细悬浮微粒(PM2.5)导致的伤害。特定言之，本发明涉及有效量的灵芝萃取物于抑制或降低PM2.5细悬浮微粒引发的细胞毒性的用途。
背景技术
颗粒物(atmospheric particulate matter,particulate matter(PM),particulates)，指悬浮在空气中的固体颗粒或液滴，为一种空气污染物；其中，空气动力学直径(以下简称直径)小于或等于10微米(μm)的颗粒物称为可吸入颗粒物(PM10)；直径小于或等于2.5微米的颗粒物称为细悬浮微粒(PM2.5)。PM2.5的监测方法分为“手动监测”及“自动监测”二种，由于监测方法不同，两者数据有系统性的差异，需经过比对及统计分析后，适度转换校正才能掌握一致性的数据。依空气质量标准规定，PM2.5的监测数据是以“手动监测”标准方法所量测的数据为准。
空气污染PM2.5悬浮粒子不仅会提高人类血管硬化和突变发生的机率，也会在短时间内造成心肌梗塞与诱导心脏病发作。先前文献利用活体外血管内皮细胞HUVEC(Humanumbilical vein endothelial cell)模型发现PM2.5悬浮粒子可通过刺激内生性自由基生成，造成内皮细胞与细胞间钙黏蛋白(Complexus adherent junctions)断裂增加血管通透度(Permeability)，PM2.5细悬浮微粒便可从而穿透血管壁进入血液循环系统(Chao,M.W.,Kozlosky,J.,Po,I.P.,Strickland,P.O.,Svoboda,K.K.,Cooper,K.,Laumbach,R.J.,andGordon,M.K.(2011).Diesel exhaust particle exposure causes redistribution ofendothelial tube VE-cadherin.Toxicology279,73-84)。虽然已有文献说明PM2.5细悬浮微粒在人体内可能的传递路径和进入人体之后所造成的各种下游反应(Chao,M.W.,Po,I.P.,Laumbach,R.J.,Koslosky,J.,Cooper,K.,and Gordon,M.K.(2012).DEP inductionof ROS in capillary-like endothelial tubes leads to VEGF-Aexpression.Toxicology297,34-46；Nemmar,A.,Hoet,P.H.,and Nemery,B.(2006).Translocation of ultrafine particles.Environmental health perspectives114,A211-212；author reply A212-213)，然而要如何有效减少此悬浮粒子接触到血管内皮细胞并降低其进入血液循环的机率，仍尚待厘清。
发明内容
在一方面，本发明提供一种有效量的灵芝萃取物于抑制或降低PM2.5细悬浮微粒引发的细胞毒性的用途。在一些具体实施例，本发明的灵芝萃取物可抑制血管通透并降低PM2.5细悬浮微粒穿透血管壁。在另一些具体实施例，本发明的灵芝萃取物可降低DNA的伤害。在另一些具体实施例，本发明的灵芝萃取物是来自松杉灵芝(Ganoderma tsugae)、赤芝(Ganoderma lucidum)或紫芝(Ganoderma sinensis)。
附图说明
图1为松杉灵芝萃取物避免PM2.5造成的细胞毒性。将HUVEC暴露于0、0.1、1、10、100及1000μg/mL的PM2.524小时后，再以100μg/mL的松杉灵芝水萃物(GTHE)、松杉灵芝酒精萃取物(GTEE)或松杉灵芝DMSO萃取物共处理后，恢复细胞存活。
图2为DMSO灵芝萃取物抑制PM2.5悬浮粒子所造成的细胞毒性。DEP： 柴油废气微粒；DEP+GL：柴油废气微粒+灵芝萃取物。
图3为GTDE在低剂量对HUVEC不具细胞毒性。HUVEC暴露于0、0.1、1、10、100及1000μg/mL的GTDE24小时后，以MTS试验检测细胞存活率。
图4为显示PM2.5引起DNA伤害的彗星试验。细胞用0、500和1000μg/mL的PM2.5处理，收集50-150彗星并于每一试验分析。(A)荧光显微镜图。放大倍数＝400X。(B)图4A的定量：DNA的彗星尾部％；在彗星尾部DNA的强度；彗星尾部动量为距离与从彗星头部的中心的DNA的强度的函数；从头部区域的左右边界至尾部末端测量彗星尾长。以PM2.5处理后，检测出显着的DNA损伤。与此相反，预GTDE处理，与未处理对照相比显着降低DNA链断裂。*、**和***分别表示P<0.05，P<0.01和p<0.001显着差异，分别与阴性对照相比。§和#显示P<0.05和p<0.01，分别与PM2.5处理的对照组比较。
图5为PM2.5诱导单层的内皮通透性。(A)单层培养物的细胞与细胞通路通过暴露于PM2.5而破坏，以葡聚糖进入下部腔室测定(即，培养物通透)。(B)将HUVEC暴露于PM2.5后，收集含或不含GTDE的培养基进行ELISA评估。根据与标准曲线相比，VEGFA的浓度被测定并定量。**表示显着差异(P<0.01)，相较于PM2.5处理的控制组(0微克/毫升)。相较于同样量的PM2.5加上GTDE，样品的显着在#P<0.01时达成。数值代表平均值±SDs(N＝6)。统计分析使用学生t检验。(C)细胞迁移率为使用迁移试验测定。迁移的细胞以Image J细胞计数模型评估。PM2.5促进HUVEC在trans-well中从顶部至底部的迁移，而另外GTDE的添加减少反移动。**和***表示p<0.01和p<0.001的显着差异，相较于负对照组。§与#显示p<0.05或p<0.01，分别与PM2.5处理的对照组相比。
具体实施方式
本发明的发现主要基于灵芝水萃物可有效降低PM2.5细悬浮微粒所引发的细胞毒性，并达到抑制血管通透与降低PM2.5细悬浮微粒穿透血管壁的机率。
在一方面，本发明提供一种有效量的灵芝萃取物于抑制或降低PM2.5细悬浮微粒引发的细胞毒性的用途。术语“有效量”为当一活性剂(化合物或组合物或萃取物)投予一对象时达到有利结果的量。
在一些具体实施例，本发明的灵芝萃取物可抑制血管通透并降低PM2.5细悬浮微粒穿透血管壁。在另一些具体实施例，本发明的灵芝萃取物可降低DNA的伤害。
在一些具体实施例，本发明的灵芝萃取物是来自松杉灵芝(Ganoderma tsugae)、赤芝(Ganoderma lucidum)或紫芝(Ganoderma sinensis)。
在一些具体实施例，本发明的灵芝萃取物为有机溶剂萃取物或水萃取物。优选的，有机溶剂萃取物或水萃取物为所述高温下得到的有机溶剂萃取物或水萃取物。更优选的，所述灵芝萃取物为以沸水得到的含水萃取物。在一优选具体实施例，松杉灵芝和水以0.1至10:0.1至10、0.5至10:0.5至10、0.5至5:0.5至5、1至10:1至10、1至5:1至5、0.5至4:0.5至4(优选为1:10至1:50)的比例的溶液通过煮沸而获得的含水萃取物；优选地，所述加热时间为10至30小时，更加为6至15小时，特优选为8至10小时；接着，所述所得水萃取物再经有机溶剂(优选为乙醇或DMSO)萃取得到有机溶剂萃取物。在另一优选具体实施例，所述灵芝萃取物至少包含以重量计0.5％至5％的三萜类(triterpenes)及/或至少以重量计1.5％至10％的多醣(polysaccharides)。优选地，所述灵芝萃取物至少包含以重量计0.5％至4％、0.5％至3％、0.5％至2％、1.0％至4％、1.0％至3％、1.5％至4％或1.5％至3％的三萜类及/或以重量计1.5％至8％、1.5％至6％、1.5％至5％、1.5％至4％、2.0％至10％、2.0％至8％、2.0％至6％、2.0％至5％、2.5％至10％、2.5％至8％、2.5％至6％、2.5％至5％、2.5％ 至4％、3.0％至10％、3.0％至8％、3.0％至6％、3.0％至5％、3.0％至4％、3.5％至10％、3.5％至8％、3.5％至6％、3.5％至5％、3.5％至4％的多醣。更优选地，所述灵芝萃取物至少包含以重量计约1.96％的三萜类及/或以重量计约3.93％的多醣。
本发明灵芝萃取物可单独或将其与适合的载剂和赋形剂混合成医药组成物投予病患。所述灵芝萃取物可以非经肠给药，例如以静脉注射或输液、腹膜内注射、皮下注射或肌肉内注射。所述灵芝萃取物可经由与载剂和赋形剂形成锭剂、片剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液及其类似物等适当的调配物，以口服或直肠给药。所述灵芝萃取物可局部给药，例如以皮肤贴片。所述灵芝萃取物可调配成适合局部施用于皮肤或黏膜表面的乳膏、皮肤或黏膜贴片、液体或凝胶。所述灵芝萃取物可以吸入器投药至呼吸道中供局部或全身性治疗癌症。在一实施例中，所投予的灵芝萃取物量的范围可从0.1g至50g的范围内；优选为0.5g至40g、30g、20g、10g或5g的范围内；或1g至10g的范围内。
适合用于本发明的灵芝萃取物剂量可由熟习本项技术者依照前述本文的揭示来决定。所述药品将含有一有效剂量的灵芝萃取物(依照给药路径和活性药剂的药物动力学而定)及适合特定调配物给药路径(亦即，口服、非经肠、局部或吸入)的适合的医药载剂和赋形剂。所述灵芝萃取物通过混合、溶解、造粒、制成糖衣锭、乳化、包胶、包埋或冻干程序混合成医药调配物。供经肠或非经肠给药的医药调配物包括水溶或有机溶剂性形式的本发明灵芝萃取物的液体溶液。此外，本发明灵芝萃取物的悬浮液可制备成供经肠或非经肠给药的油质悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒剂包括油脂例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或三酸甘油酯或脂质体。水性的供经肠或非经肠给药的可含有水或增加悬浮液黏度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。悬浮液可视需要含有安定剂或增加复合物或组合 物溶解度，使溶液浓度更高的试剂。
实例
材料及方法
松杉灵芝萃取。松杉灵芝由立康生物科技有限公司萃取(Li-Kang BiotechnicalCo.,Ltd)(台南)。以热水(GTHE)或酒精(GTEE)自松杉灵芝子实体中萃取松杉灵芝，或以热水或酒精自松杉灵芝子实体中萃取松杉灵芝，再接着经二甲基亚砜(DMSO)沉淀、逆透析(reverse dialysis)及去除蛋白质(protein depletion)的步骤(GTDE)。所述GTDE粗萃混合物包含1.96％的三类及3.93％的多醣。
PM2.5制备及大小检测。将购买自西格玛奥瑞奇(Sigma-Aldrich,St.Louis,USA)的PM2.5(CRM558)于含有0.05％聚山梨醇酯-80(Tween-80)的磷酸盐缓冲液(PBS)中稀释。此PM2.5的制备与先前文献(Chao,M.W.,et al.Diesel exhaust particle exposure causesredistribution of endothelial tube VE-cadherin.Toxicology 279:73-84,2011)所载的流程相同。粒子大小分布是经由ZetaPlus光散射及粒子大小区分软件(Particle SizingSoftware，版本3.48)量测。
细胞培养。将得自生物资源保存及研究中心(BCRC，中国台湾新竹)的人类脐带静脉内皮细胞(HUVEC)培养于Ham's F-12K(Sigma-Aldrich)培养基中，所述培养基含有内皮细胞生长补充物(Millipore)、肝素、碳酸氢钠(2.2mg/mL)及10％胎牛血清(Gibco)。于本申请案中使用的HUVEC代数介于5至15代。细胞于含有5％二氧化碳的37℃环境中生长。为实验所需，HUVEC经100μg/mL松杉灵芝DMSO萃取物(GTDE)长期预处理至最多4周后，再暴露于PM2.5(500及1000μg/mL)中24小时。
细胞存活率试验。PM2.5对于HUVEC的细胞毒性是经由购自Promega (Madison,WI)的市售MTS试验侦测，其通过MTS及吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate)转换为甲(formazan)从而量测粒线体琥珀酸脱氢酶的活性。经处理后，细胞以磷酸盐缓冲液润洗三次，接着将10μL的水可溶的套组试剂与190μL的新鲜培养液混匀后加入盘孔中，于37℃避光反应1小时。收集上清液(每盘孔100μL)，并以微孔盘读取仪量测所产生的甲的490nm的吸光值。
碱性彗星试验(Alkaline comet assay)。碱性彗星试验是用于侦测总DNA链的断裂。实验流程于先前文献中(Wood,D.K.,et al.Single cell trapping and DNA damageanalysis using microwell arrays.Proc Natl Acaf Sci USA 107:10008-10013,2010)所描述。经24小时处理后，将50μL的HUVEC(105细胞/mL)分注至各琼脂糖中。载玻片上覆盖有1％低熔点琼脂糖。经2小时裂解后，将彗星试验载玻片置于填充有解旋缓冲液(unwinding buffer,0.2M氢氧化钠及1mM EDTA)的盒中于室温反应20分钟。电泳于4℃的电泳缓冲液中进行30分钟，条件为1V/cm、电流300mA。电泳后，依据制造商的操作指示将彗星试验载玻片以SYBR Green染色从而用于荧光呈像。呈像是由Olympus IX51直立显微镜及自动扫描平台截取，并以Image J.软件分析。由软件产生的结果显示尾部DNA的比例，其代表DNA损伤的程度及尾部动量(olive tail moment,OTM，彗星长度与尾部强度的乘积)。以100μM双氧水处理的细胞作为正对照组。每一处理组别中，收集100至150张慧星试验呈像图并进行分析。
通透性试验(Permeability assay)。以单层培养的HUVEC而言，将GTED预处理的细胞播种于单位盘孔(24mm，0.4μm孔径，Corning Costar,Cambridge,USA)中(每一盘孔105细胞)，并使其生长至满盘(confluence)。上层盘的培养基体积为1.5mL，下层的培养基体积为2.5mL。当培养至满盘(3至5天)，将上层细胞暴露于不同浓度的PM2.5(500及1000 μg/mL)中，于37℃中培养24小时。接着，将接有FITC的葡聚糖(FITC-dextran，分子量70kDa,Sigma-Aldrich,St.Louis,USA)加入，并等待时间使其穿透至下层盘孔。在初始实验中，使用未暴露的满盘单层细胞从而得知任一FITC-dextran分子到达下层培养液中所需的时间。在持续培养于37℃的过程中，每2小时间隔收集等量的培养液(每盘孔100μL)。少量的荧光葡聚糖(以490nm侦测)可于1至2小时穿透满盘的单层细胞到达下层。因目前并无于体外评估内皮管通透性的方法，可理解为若PM2.5造成类微血管结构之漏隙，葡聚糖则因缺乏血流而能进入类微血管结构中具有漏隙之细胞中。
统计。关于统计分析，每个实验为包含三重复的三次实验。三个独立实验的结果以平均值±标准偏差表示，组别的差异则以学生t检验及GraphPad统计软件分析。
实例1 细胞毒性分析
利用MTS检测试剂分析细胞存活率(Gauduchon,J.,Gouilleux,F.,Maillard,S.,Marsaud,V.,Renoir,J.M.,and Sola,B.(2005).4-Hydroxytamoxifen inhibitsproliferation of multiplemyeloma cells in vitro through down-regulation of c-Myc,up-regulation of p27Kip1,and modulation of Bcl-2family members.Clinicalcancer research:an official journal of the American Association for CancerResearch11,2345-2354)。使用PM2.5悬浮粒子(0-100mg/mL)与灵芝水萃物(100mg/mL)为作用浓度。如图1所示，首先比较灵芝萃取物溶于三种不同溶剂(水(GTHE)、酒精(GTEE)、DMSO(GTDE))之后对于抵抗PM2.5悬浮粒子所造成的细胞毒性分析，结果发现，溶于DMSO的灵芝萃取物对于PM2.5悬浮粒子所造成的伤害有相对较高的保护能力，水次之，酒精又次之。将水与酒精的结果抽离，只着重在溶于DMSO的部分，如图2所示，可以发现细胞若没有灵芝的保护之下，PM2.5 悬浮粒子在25μg/mL就已达到细胞的抑制生长浓度50％(IC50)，加入灵芝萃取物之后，细胞存活率大幅提高，IC50延迟至100μg/mL才出现。
实例2 GTDE于低剂量时对HUVEC无细胞毒性
以MTS方法测定细胞存活率，从而测定GTDE是否对于PM2.5诱导的细胞毒性具有保护作用，使用低剂量的松杉灵芝DMSO萃取物(GTDE)处理24小时后显示并无显着的细胞存活率降低；100μL/mL的GTDE并未对HUVEC的培养产生细胞毒性(图3)。因此，所有后续的实验皆使用100μL/mL之GTDE。
实例3 PM2.5造成HUVEC的DNA损伤
使用彗星试验评估ROS产生的对于DNA链断裂的影响。代表图显示“慧星”现象在经PM2.5处理后出现(图4A)。GTDE处理(1周及2周)使彗星尾部、彗星尾部强度、尾部动量及慧星尾部长度减少(图4A及4B)。慧星尾部长度是量测自头部区域之右界至尾部末端。在经PM2.5处理后，可侦测到显着的DNA损伤。与未处理的控制组相比，以GTDE预处理可显着降低DNA链断裂。GTDE预处理可降低ROS诱导的DNA链断裂。
实例4 GTDE处理1周及2周可显着改善由PM2.5诱导的血管通透性
假设内皮管结构未完全覆盖细胞培养皿，以实验评估PM2.5是否诱导内皮的通透性，第一次先使用满盘单层细胞评估于PM2.5中暴露24小时后及GTDE预处理后(1周及2周)的通透性。结果指出GTDE可保护由PM2.5诱导的血管系统改变(图5A)。HO-1可诱导VPF/VEGFA分泌(Lin,H.H.,et al.Heme oxygenase-1promotes neovascularization in ischemicheart by coinduction of VEGF and SDF-1.Journal of molecular and cellularcardiology 45:44-55,2008)。先前文献显示柴油废气微粒可于培养基中正向调节HO-1并刺激VEGFA分泌(Chao,M.W.,et al.DEP induction of ROS in capillary-likeendothelial tubes leads to VEGF-A expression.Toxicology 297:34-46,2012)。 关于PM2.5是否通过直接影响VEGFA表达量改变血管通透性。本实例发现暴露于PM2.524小时使VEGFA以具剂量关系的方式增加(图5B)。有趣的是，使用GTDE预处理1周并未改变VEGFA的分泌量，但预处理2周则可显着降低因PM2.5而增加的VEGFA。此外，本实例也定量并比较本研究中迁移的细胞数目。随着PM2.5浓度增加，迁移的细胞可到达下层盘孔中，但在加入GTDE后，因PM2.5造成的单层血管通透性增加又因此而恢复。此外，PM2.5与GTDE同时处理2周后可显着降低细胞迁移的能力(图5C)。

Claims (13)

1.一种灵芝萃取物在制备用于抑制或降低PM2.5细悬浮微粒引发的细胞毒性的药物中的用途。
2.如权利要求1的用途，其中所述药物可抑制血管通透并降低PM2.5细悬浮微粒穿透血管壁。
3.如权利要求1的用途，其中所述药物可降低DNA的伤害。
4.如权利要求1的用途，其中所述灵芝为松杉灵芝(Ganoderma tsugae)、赤芝(Ganoderma lucidum)或紫芝(Ganoderma sinensis)。
5.如权利要求1的用途，其中所述灵芝萃取物为有机溶剂萃取物或水萃取物。
6.如权利要求5的用途，其中所述有机溶剂萃取物或水萃取物为高温下得到的有机溶剂萃取物或水萃取物。
7.如权利要求5的用途，其中所述灵芝萃取物为以沸水得到的含水萃取物。
8.如权利要求5的用途，其中所述灵芝萃取物为松杉灵芝和水以1:10至1:50的比例的溶液通过煮沸而获得的含水萃取物。
9.如权利要求5的用途，其中所述有机溶剂为乙醇或DMSO。
10.如权利要求1的用途，其中所述灵芝萃取物至少包含以重量计0.5％至5％的三萜类(triterpenes)及/或至少以重量计1.5％至10％的多醣(polysaccharides)。
11.如权利要求1的用途，其中所述灵芝萃取物至少包含以重量计1.0％至3％的三萜类及/或至少以重量计3.0％至5％的多醣。
12.如权利要求1的用途，其中所述灵芝萃取物至少包含以重量计约1.96％的三萜类及/或以重量计约3.93％的多醣。
13.如权利要求1的用途，其中所述药物可为注射剂、凝胶、口服液、贴片、黏膜贴片、皮肤贴片、擦剂、吸入剂、乳剂、乳膏、粉末、胶囊、口含片或锭剂形式。
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CN110354251A (zh) * 2018-04-03 2019-10-22 蘑法生物科技股份有限公司 免疫调节蛋白在减少由细颗粒物质所导致的损伤中的新用途
CN110354251B (zh) * 2018-04-03 2024-04-02 蘑法生物科技股份有限公司 免疫调节蛋白在减少由细颗粒物质所导致的损伤中的新用途

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