CN106794347B - 用于迷走神经刺激的系统和方法 - Google Patents

用于迷走神经刺激的系统和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106794347B
CN106794347B CN201580038362.2A CN201580038362A CN106794347B CN 106794347 B CN106794347 B CN 106794347B CN 201580038362 A CN201580038362 A CN 201580038362A CN 106794347 B CN106794347 B CN 106794347B
Authority
CN
China
Prior art keywords
stimulation
patient
filter
electrode
nerve
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580038362.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106794347A (zh
Inventor
B·J·西蒙
J·P·埃瑞克
J·T·拉夫勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ElectroCore Inc
Original Assignee
ElectroCore Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US14/286,412 external-priority patent/US9566426B2/en
Application filed by ElectroCore Inc filed Critical ElectroCore Inc
Publication of CN106794347A publication Critical patent/CN106794347A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106794347B publication Critical patent/CN106794347B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
    • A61N1/36025—External stimulators, e.g. with patch electrodes for treating a mental or cerebral condition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/025—Digital circuitry features of electrotherapy devices, e.g. memory, clocks, processors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/0404—Electrodes for external use
    • A61N1/0408—Use-related aspects
    • A61N1/0456—Specially adapted for transcutaneous electrical nerve stimulation [TENS]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/0404—Electrodes for external use
    • A61N1/0472—Structure-related aspects
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/0404—Electrodes for external use
    • A61N1/0472—Structure-related aspects
    • A61N1/0492—Patch electrodes
    • A61N1/0496—Patch electrodes characterised by using specific chemical compositions, e.g. hydrogel compositions, adhesives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
    • A61N1/36021—External stimulators, e.g. with patch electrodes for treatment of pain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
    • A61N1/3603—Control systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
    • A61N1/3603—Control systems
    • A61N1/36034—Control systems specified by the stimulation parameters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
    • A61N1/36053—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system adapted for vagal stimulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N2/00—Magnetotherapy
    • A61N2/004—Magnetotherapy specially adapted for a specific therapy
    • A61N2/006—Magnetotherapy specially adapted for a specific therapy for magnetic stimulation of nerve tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N2/00—Magnetotherapy
    • A61N2/004—Magnetotherapy specially adapted for a specific therapy
    • A61N2/008—Magnetotherapy specially adapted for a specific therapy for pain treatment or analgesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N2/00—Magnetotherapy
    • A61N2/02—Magnetotherapy using magnetic fields produced by coils, including single turn loops or electromagnets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Developmental Disabilities (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Social Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)

Abstract

公开了用于对迷走神经进行电刺激以治疗或预防患者的病症的装置、系统以及方法。所述装置包括手持装置，所述手持装置具有一个或多个电极接口，用于接触患者的外皮肤表面；电源；以及信号产生器，所述信号产生器耦合至所述电极/接口，用于将一个或多个电脉冲施加至所述患者内的深部神经，诸如迷走神经。所述装置进一步包括滤波器，所述滤波器串联地位于所述信号产生器与所述电极/接口之间，用于过滤出所述电脉冲中不需要的高频组分从而产生更整齐、更平滑的信号。所述滤波器可包括在所述信号产生器与所述电极/接口之间的导电介质和/或低通滤波器。

Description

用于迷走神经刺激的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年5月23日提交的美国非临时申请号14/286,412的优先权益；该非临时申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明的领域涉及出于治疗目的将能量脉冲(和/或场域)递送至身体组织。本发明更具体地说涉及用于治疗与中风和/或暂时性缺血性发作相关的病状的装置和方法。用于治疗那些病状的能量脉冲(和/或场域)包含非侵入性地递送给患者的电能和/或电磁能。
背景技术
使用电刺激来治疗医学病状是熟知的。举例来说，用植入式电极对脑部进行电刺激(深部脑刺激)已被批准用于治疗各种病状，包括疼痛和运动障碍，诸如原发性震颤和帕金森氏病(Parkinson's disease)[Joel S.PERLMUTTER和Jonathan W.Mink.Deep brainstimulation.Annu.Rev.Neurosci 29(2006):229–257]。
神经的电刺激的另一应用为通过刺激脊髓底部的骶神经根来治疗下肢放射性疼痛[Paul F.WHITE,Shitong Li以及Jen W.Chiu.Electroanalgesia:Its Role in Acuteand Chronic Pain Management.Anesth Analg 92(2001):505–513；WHITEHURST等人的标题为Fully implantable microstimulator for spinal cord stimulation as atherapy for chronic pain的专利US6871099]。
存在许多其他形式的神经刺激[HATZIS A,Stranjalis G,Megapanos C,SdroliasPG,Panourias IG,Sakas DE.The current range of neuromodulatory devices andrelated technologies.Acta Neurochir Suppl 97(Pt 1,2007):21-29]。与本发明最相关的电刺激类型为迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS，也称为vagal nervestimulation)。它最初是为治疗部分性癫痫发作而开发并且随后为治疗抑郁症和其他病症而开发。通常通过首先在开颈手术期间在迷走神经周围植入电极并且然后将电极连接至电刺激器电路(脉冲发生器)来在颈内位置处刺激左迷走神经。通常将脉冲发生器皮下植入在距电极一定距离处形成的口袋(pocket)内，所述电极通常在胸部的左锁骨下区域。然后使引线在皮下穿过以连接电极组件和脉冲发生器。然后使用与脉冲发生器通信的装置(程序器)将患者的刺激方案编程，目标是选择最好地治疗患者病状的电刺激参数(脉冲频率、刺激振幅、脉冲宽度等)[ZABARA的标题为Neurocybernetic prosthesis的专利号US4702254；OSORIO等人的标题为Vagal nerve stimulation techniques for treatment ofepileptic seizures的专利号US6341236；WERNICKE等人的标题为Treatment ofneuropsychiatric disorders by nerve stimulation的专利号US5299569；G.C.ALBERT,C.M.Cook,F.S.Prato,A.W.Thomas.Deep brain stimulation,vagal nerve stimulationand transcranial stimulation:An overview of stimulation parameters andneurotransmitter release.Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33(2009):1042–1060；GROVES DA,Brown VJ.Vagal nerve stimulation:a review of itsapplications and potential mechanisms that mediate its clinicaleffects.Neurosci Biobehav Rev 29(2005):493–500；Reese TERRY,Jr.Vagus nervestimulation:a proven therapy for treatment of epilepsy strives to improveefficacy and expand applications.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc.2009；2009:4631-4634；Timothy B.MAPSTONE.Vagus nerve stimulation:currentconcepts.Neurosurg Focus 25(3,2008):E9,第1-4页；ANDREWS,R.J.Neuromodulation.I.Techniques-deep brain stimulation,Vagus nerve stimulation,and transcranialmagnetic stimulation.Ann.N.Y.Acad.Sci.993(2003):1–13；LABINER,D.M.,Ahern,G.L.Vagus nerve stimulation therapy in depression and epilepsy:therapeuticparameter settings.Acta.Neurol.Scand.115(2007):23–33；AMAR,A.P.,Levy,M.L.,Liu,C.Y.,Apuzzo,M.L.J.Vagus nerve stimulation.Proceedings of the IEEE 96(7,2008):1142-1151；CLANCY JA,Deuchars SA,Deuchars J.The wonders of the Wanderer.ExpPhysiol 98(1,2013):38-45]。
现有技术迷走神经神经刺激器典型地具有需要连续刺激迷走神经的治疗范式。如本文所定义的术语“连续刺激”意指准确地保持开启(ON)每天24小时并且每周七天或连续遵循某一开启/关闭(ON/Off)模式持续每天24小时并且每周七天的刺激。举例来说，现有可植入迷走神经刺激器以30秒开启/5分钟关闭(等)的典型模式“连续刺激”迷走神经每天24小时并且每周七天。不幸地，这不仅涉及迷走神经刺激器的电源的连续消耗，而且它使得提供用不在神经上植入的迷走神经刺激器的治疗非常困难(如果不是不可能的话)。
发明内容
本发明提供用于将电能选择性施加至身体组织，特别是患者颈部位置处的迷走神经的系统、设备以及方法。提供方法来施加电脉冲以调节、刺激、抑制或阻断颈动脉鞘内或周围的神经中的电信号，从而预防或治疗患者的病状或症状。电信号可被调适为降低、刺激、抑制或阻断迷走神经中的电信号以治疗许多病状，诸如与哮喘、COPD等相关的支气管收缩、与败血病或过敏症相关的血压过低、过敏性鼻炎、慢性窦炎、中风、高血压、糖尿病、低血容量性休克、败血病、癫痫症、抑郁症、肥胖症、焦虑障碍、偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、震荡后头痛、外伤后应激病症(post-traumatic stress disorder)、GI病症、自闭症、中风、肝功能调节以改变胆固醇产量、神经退行性病症(诸如阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)等)以及受迷走神经传递影响的任何其他病痛。
在本发明的某些方面中，装置或系统包括被传输到迷走神经或紧邻迷走神经处以暂时刺激和/或调节神经中的信号的磁能和/或电能的能量来源。
在某些实施方案中，本发明的迷走神经刺激器为非侵入性的。在一个优选实施方案中，治疗方法包括将磁性刺激器的线圈非侵入性地安置于患者颈部上或上方，以及将磁诱导电脉冲非侵入性地施加至颈内的目标区域以刺激或以其他方式调节所选神经纤维。在另一实施方案中，使用表面电极来将电脉冲非侵入性地施加至颈内的目标区域以同样地刺激或以其他方式调节所选神经纤维。优选地，目标区域邻近或紧邻含有迷走神经的颈动脉鞘。
在本发明的另一实施方案中，刺激器包括电力来源以及被配置成刺激深部神经的两个或更多个远程电极。刺激器可包括两个电极，所述两个电极并排放置于手持包壳的表面上以形成包壳与患者皮肤之间的接口。包壳优选还包括耦合至电极接口的电源和信号产生器。然而，应了解，这些元件(电源和/或信号产生器)中的任一者可定位于包壳外部并且直接(例如通过电线)或无线地耦合至电极。在包壳内提供滤波器以使电极/接口与信号产生器电耦合。滤波器被配置成在由信号产生器产生的电脉冲或信号中的高频组分到达电极之前将这些组分滤出或消除。
从信号中过滤高频组分使得通过电极的信号更平滑更整齐。此过滤过的信号对患者造成更少的不适或疼痛，特别是在正在施加信号的皮肤表面。因此，可将足够高振幅的信号施加至患者以使电脉冲到达更深的神经，诸如迷走神经，并且使得所述神经放射动作电位。
在一个实施方案中，滤波器包括导电介质，所述导电介质从刺激器的电极/接口元件延伸至信号产生器(或至少信号产生器的输出台)。导电介质可包括电解质的溶液或导电凝胶。因为导电介质定位于装置的信号产生电子器件与电极之间，所以它充当低通滤波器，在电脉冲到达电极之前所述低通滤波器减少或消除信号中的大多数(如果不是全部)的不需要的高频组分。
在另一实施方案中，滤波器包括串联地电耦合在信号产生器与电极/接口之间的低通滤波器。在此实施方案中，低通滤波器可包括数字或模拟滤波器。在某些实施方案中，低通滤波器包括电容器。
穿过电极的电流可为约0至约40mA，并且电极两端的电压为约0至约30伏特(volt)。在脉冲的爆发(burst)中电流穿过电极。每次爆发可能有1至20个脉冲，优选五个脉冲。爆发内的各脉冲具有约20至约1000微秒、优选约200微秒的持续时间。爆发继之以沉默的以1至5000次爆发/秒(bps，类似于Hz)、优选以15-50bps且甚至更优选以25bps的爆发间时间间隔重复。各脉冲的优选形状为完全正弦波。
电源将电荷的脉冲供应至电极或磁性刺激器线圈，使得电极或磁性刺激器在患者内产生电流和/或电场。电学或磁性刺激器被配置成诱导足以在诸如迷走神经等神经附近产生电场的峰值脉冲电压，以使得神经去极化并且达到动作电位传播的阈值。举例来说，用于刺激神经的阈值电场在1000Hz下可为约8V/m。举例来说，装置可在患者内产生约10至约600V/m(优选小于约100V/m)的电场和大于约2V/m/mm的电场梯度。在迷走神经处产生的电场通常足以激发所有有髓的A和B纤维，但未必激发无髓的C纤维。然而，通过使用降低的刺激振幅，也可避免A-δ和B纤维的激发。
优选刺激器塑造具有可平行于长神经(诸如迷走神经)取向的效果的伸长的电场。通过选择用于刺激神经的适合的波形以及适合的参数(诸如电流、电压、脉冲宽度、每次爆发的脉冲数、爆发间时间间隔等)，刺激器在单个患者中产生相应选择性生理反应。同时对此类适合的波形和参数进行选择以实质上避免刺激除目标神经外的神经和组织，特别是避免刺激皮肤中产生疼痛的神经。
以下发明详述中(参考一起提供的图式)以及随附权利要求书中更彻底地描述了用于治疗中风和/或暂时性缺血性发作的新型系统、装置以及方法。当本文中结合随附图式描述本发明时，其他方面、特征、优点等对本领域技术人员来说将变得显而易见。
通过引用并入
在此，本说明书中所提到的所有已颁布的专利、已公布的专利申请以及非专利公布出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，其程度如同各单个的已颁布的专利、已公布的专利申请或非专利公布被特定地并且单个地指示为以引用的方式并入一般。
附图说明
出于说明本发明的各个方面的目的，图式中所示出的形式是目前优选的，然而，应了解本发明不受所示精确数据、方法、布置以及工具限制或限于所示精确数据、方法、布置以及工具，而是仅受权利要求书限制。
图1A示出可通过对迷走神经的电刺激来调节的患者神经系统内的结构。
图1B示出脑内可通过对迷走神经的电刺激来调节的功能网络(休眠状态网络)。
图1C示出休眠状态网络中负责中风患者的运动的子组件，以及那些组件之间的互连。
图1D示出在中风患者中图1C中所示的子组件之间的互连相对于中风之前的互连如何变化。
图2A为将电流的受控脉冲供应至磁性刺激器线圈的根据本发明的示例性神经调节装置的示意图。
图2B为将电流供应至表面电极的根据本发明的神经调节装置的另一实施方案的示意图。
图2C说明根据本发明的示例性电学电压/电流型态。
图2D说明用于刺激和/或调节施加至神经的脉冲的示例性波形。
图2E说明用于刺激和/或调节施加至神经的脉冲的另一示例性波形。
图3A为根据本发明的实施方案的双环形磁性刺激器线圈的顶部的透视图。
图3B为图3A的磁性刺激器线圈的底部的透视图。
图3C为图3A的磁性刺激器线圈的剖面视图。
图3D为图3A的磁性刺激器线圈的另一剖面视图。
图3E说明图3A-3D的磁性刺激器线圈经由线缆附接至含有装置的脉冲发生器、控制单元以及电源的箱。
图4A为根据本发明的另一实施方案的双电极刺激器的透视图。
图4B为图4A的双电极刺激器的剖面视图。
图4C为图4A的双电极刺激器的电极组件的分解视图。
图4D为图4C的电极组件的剖面视图。
图5A为图4A的双电极刺激器的替代实施方案的顶部的透视图。
图5B为图5A的双电极刺激器的底部的透视图。
图5C为图5A的双电极刺激器的剖面视图。
图5D为图5的双电极刺激器的另一剖面视图。
图6A说明当用于刺激成人患者颈部的右迷走神经时根据本发明的一个实施方案的刺激器的外壳的大致位置。
图6B说明用于刺激儿童的大致位置。
图7说明当被安置以刺激患者颈部的迷走神经时根据本发明的一个实施方案的刺激器的外壳，其中将刺激器施加至所识别的解剖学结构附近的颈部表面。
图8说明根据本发明的控制器与受控系统之间的连接、其输入和输出信号以及来自环境的外部信号。
图9A描绘低通滤波器的输出的曲线。
图9B说明用于实现无源低通滤波器的电路。
图9C说明用于实现有源低通滤波器的电路。
具体实施方式
在一些实施方案中，用于描述和要求本公开的某些实施方案的表示频率、时间段或电流、电压、能量等的量或水平的数字应被理解为在一些情况下由术语“约”修饰。在一些实施方案中，使用术语“约”来表明一个值包括用于测定所述值的装置或方法的平均值的标准偏差。在一些实施方案中，书面描述和所附权利要求书中所阐述的数值参数是近似值，其可视特定实施方案设法获得的所需特性而变化。在一些实施方案中，数值参数应根据所报导的有效数字的数目并且通过应用一般舍入技术来理解。尽管阐述本公开的一些实施方案的广泛范围的数值范围和参数为近似值，但特定实施例中所阐述的数值为尽可能精确报导的。本公开的一些实施方案中所呈现的数值可含有因存在于相应测试测量中的标准偏差而必然产生的某些误差。本文中叙述数值范围仅仅旨在充当单个地提到属于所述范围内的各单独值的简写方法。除非本文中另外指出，否则各单个值合并到本说明书中，如同它在本文中被单个地叙述一般。
在本发明的一个或多个实施方案中，在患者中将电能施加至颈动脉鞘(也被称为颈动脉神经血管束)内或周围的目标区域来治疗患者的病痛。本发明特别适合用于施加电脉冲，所述电脉冲最终与位于颈动脉鞘内的迷走神经的信号相互作用，从而实现治疗结果。神经刺激可对患者产生诸如以下益处：松弛支气管的平滑肌以治疗与哮喘、COPD相关的支气管收缩和/或运动诱发性支气管收缩；增加与立位低血压相关的血压；降低血压；治疗癫痫症；治疗肠梗阻病状、抑郁症、焦虑、过敏症、肥胖症、神经退行性病症(诸如阿尔茨海默氏病)、偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛、MOH和其他类型的头痛、鼻炎、窦炎、中风、心房纤维性颤动、自闭症、调节肝功能、胃轻瘫和其他功能性胃肠功能紊乱以及/或者可受迷走神经的神经传递影响的任何其他病痛。此类对不同病症的治疗公开于转让给ElectroCore,LLC的以下美国专利申请中(其全部公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中)：2013年4月8日提交的美国专利申请13/858,114(ELEC-47)、2013年3月3日提交的美国专利申请序列号13/783,391(ELEC-49)、2013年1月8日提交的美国专利申请序列号13/736,096(ELEC-43)、2012年12月30日提交的美国专利申请序列号13/731,035(ELEC-46)、2012年9月5日提交的美国专利申请序列号13/603,799(ELEC-44-1)、2012年1月24日提交的美国专利申请序列号13/357,010(ELEC-41)、2011年10月24日提交的美国专利申请序列号13/279,437(ELEC-40)、2011年8月31日提交的美国专利申请序列号13/222,087(ELEC-39)、2011年7月15日提交的美国专利申请序列号13/183,765(ELEC-38)、2011年7月15日提交的美国专利申请序列号13/183,721(现在的2014年3月18日颁布的美国专利号8,676,330)(ELEC-36)、2011年5月17日提交的美国专利申请序列号13/109,250(现在的2014年3月18日颁布的美国专利号8,676,324)(ELEC-37)、2011年3月30日提交的美国专利申请序列号13/075,746(ELEC-35)、2011年2月10日提交的美国专利申请序列号13/024,727(ELEC-34)、2011年1月12日提交的美国专利申请序列号13/005,005(ELEC-33)、2010年12月9日提交的美国专利申请序列号12/964,050(ELEC-32)、2010年8月9日提交的美国专利申请序列号12/859,568(ELEC-31)、2009年3月20日提交的美国专利申请序列号12/408,131(ELEC-17CP1)以及2009年11月9日提交的美国专利申请序列号12/612,177(现在的2011年10月18日颁布的美国专利号8,041,428)(ELEC-14CP1)。
可如下理解可使用迷走神经的电刺激来治疗如此多病症的事实。迷走神经由运动和感觉纤维组成。迷走神经离开颅部，向下在颈动脉鞘内穿过颈部到达颈根，然后传到胸部和腹部，在胸部和腹部它有助于对内脏进行神经支配。人迷走神经(第十颅神经，左侧和右侧配对)由超过100,000个神经纤维(轴突)(大部分被组织成群组)组成。所述群组含于具有不同尺寸的簇内，所述簇沿神经分枝和会聚。在正常生理条件下，各纤维仅在一个方向上传导电脉冲，所述方向被定义为顺向方向，并且与逆向方向相反。然而，神经的外部电刺激可产生在顺向和逆向方向上传播的动作电位。除将信号从中枢神经系统输送至体内各个器官的传出性输出纤维之外，迷走神经将关于身体器官状态的感觉(传入性)信息输送回中枢神经系统。迷走神经中约80-90％的神经纤维为传入(感觉)神经，其将内脏的状态传送至中枢神经系统。
左迷走神经或右迷走神经内的最大神经纤维的直径为约20μm并且很大程度上为有髓的，而仅直径小于约1μm的最小神经纤维为完全无髓的。当对神经的远端部分进行电刺激时，可由更近端定位的电极记录复合动作电位。复合动作电位含有若干活性峰或波，其代表具有类似传导速率的多个纤维的加和反应。复合动作电位中的波代表不同类型的神经纤维，其被归类为具有如下近似直径的对应功能类别：A-α纤维(传入或传出纤维，12-20μm直径)、A-β纤维(传入或传出纤维，5-12μm)、A-γ纤维(传出纤维，3-7μm)、A-δ纤维(传入纤维，2-5μm)、B纤维(1-3μm)以及C纤维(无髓，0.4-1.2μm)。群组A和群组B纤维的直径包括髓鞘的厚度。
迷走(vagus/vagal)传入神经纤维由定位于迷走神经感觉神经节中的细胞体产生，其在颅骨底部附近呈肿胀物的形式。迷走传入在孤束中穿过脑干，其中约百分之八十的终止突触定位于孤束的核(或孤束核(nucleus tractus solitarii)、孤束核(nucleustractus solitarius)或NTS)中。NTS投射至中枢神经系统中的多种结构，诸如杏仁核、中缝核、导水管周灰质、旁巨细胞核、嗅结节、蓝斑核、疑核以及下丘脑。NTS还投射至臂旁核，所述臂旁核又投射至下丘脑、丘脑、杏仁核、前脑岛以及下边缘皮层、外侧前额叶皮层以及其他皮层区域[JEAN A.The nucleus tractus solitarius:neuroanatomic,neurochemicaland functional aspects.Arch Int Physiol Biochim Biophys 99(5,1991):A3-A52]。因此，对迷走传入的刺激可通过这些投射调节脑和脑干的许多结构的活性。
关于迷走传出神经纤维，脑干中已进化出两个迷走神经组件来调控周围副交感神经功能。由背侧运动核和其连接组成的背侧迷走神经复合体控制主要位于隔膜水平以下的副交感神经功能，而包含疑核和面神经后核(nucleus retrofacial)的腹侧迷走神经复合体控制主要位于隔膜上方的器官的功能，诸如心脏、胸腺以及肺脏等，以及颈部和上胸部的其他腺体和组织，以及特化的肌肉，诸如食管复合体的那些。举例来说，支配心脏的节前副交感迷走神经元的细胞体存在于疑核中，这与迷走神经刺激可能产生的潜在心血管副作用有关。
迷走传出纤维支配定位于各目标器官中或邻近于各目标器官的副交感节神经元。部分通过交感神经支配来反射平衡由这些纤维的活性产生的迷走副交感神经紧张。因此，迷走神经的电刺激不仅可引起节后神经纤维中副交感神经活性的调节，而且引起交感神经活性的反射调节。迷走神经直接通过对迷走传出神经的调节或间接经由通过对迷走传入神经的电刺激引起的对脑干和脑功能的活化而引起自主活性的广泛变化的能力解释了迷走神经刺激可治疗许多末端器官中的许多不同医学病状的事实。因为电刺激的参数(频率、振幅、脉冲宽度等)可选择性活化或调节特定传入或传出性A、B和/或C纤维的活性，从而在各个体中产生特定生理反应，所以对特定病状的选择性治疗是可能的。
如通常惯用的，在开颈手术期间将用于刺激迷走神经的电极植入神经周围。对于许多患者来说，此举可以植入永久性电极以治疗癫痫症、抑郁症或其他病状为目标来完成[Arun Paul AMAR,Michael L.Levy,Charles Y.Liu以及Michael L.J.Apuzzo.第50章.Vagus nerve stimulation.第625-638页,特别是634-635,Elliot S.Krames,P.HunberPeckham,Ali R.Rezai编,Neuromodulation.London:Academic Press,2009；KIRSE DJ,Werle AH,Murphy JV,Eyen TP,Bruegger DE,Hornig GW,Torkelson RD.Vagus nervestimulator implantation in children.Arch Otolaryngol Head Neck Surg 128(11,2002):1263-1268]。在所述情况下，电极经常是螺旋电极，不过也可使用其他设计[TERRY,Jr.的标题为Strain relief tether for implantable electrode的专利US4979511；KLEPINSKI的标题为Implantable neural electrode的US5095905]。在其他患者中，在开颈甲状腺手术期间对迷走神经进行电刺激以证实在手术期间未意外损伤所述神经。在所述情况下，颈中的迷走神经在手术中暴露，并且将暂时性刺激电极夹在所述神经周围[SCHNEIDER R,Randolph GW,Sekulla C,Phelan E,Thanh PN,Bucher M,Machens A,Dralle H,Lorenz K.Continuous intraoperative vagus nerve stimulation foridentification of imminent recurrent laryngeal nerve injury.Head Neck.2012年11月20日.doi:10.1002/hed.23187(先于印刷的电子出版，第1-8页)]。
还可使用最低限度侵入性手术方法(即经皮神经刺激)对迷走神经进行电刺激。在所述程序中，将一对电极(主动电极和返回电极)通过患者颈部的皮肤引至迷走神经的附近，并且将连接至电极的电线从患者的皮肤延伸出来到达脉冲发生器[J.P.ERRICO等人的标题为Percutaneous electrical treatment of tissue的公布号US20100241188；SEPULVEDA P,Bohill G,Hoffmann TJ.Treatment of asthmatic bronchoconstrictionby percutaneous low voltage vagal nerve stimulation:case report.Internet JAsthma Allergy Immunol 7(2009):e1(第1-6页)；MINER,J.R.,Lewis,L.M.,Mosnaim,G.S.,Varon,J.,Theodoro,D.Hoffman,T.J.Feasibility of percutaneous vagus nervestimulation for the treatment of acute asthma exacerbations.Acad Emerg Med2012；19:421–429]，所述参考文献的全部公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
经皮神经刺激程序先前已被描述主要用于治疗疼痛，但不是用于迷走神经，迷走神经通常不被认为产生疼痛并且存在特殊挑战[HUNTOON MA,Hoelzer BC,Burgher AH,Hurdle MF,Huntoon EA.Feasibility of ultrasound-guided percutaneous placementof peripheral nerve stimulation electrodes and anchoring during simulatedmovement:part two,upper extremity.Reg Anesth Pain Med 33(6,2008):558-565；CHANI,Brown AR,Park K,Winfree CJ.Ultrasound-guided,percutaneous peripheral nervestimulation:technical note.Neurosurgery 67(3Suppl Operative,2010):第136-139页；MONTI E.Peripheral nerve stimulation:a percutaneous minimally invasiveapproach.Neuromodulation 7(3,2004):193-196；Konstantin V SLAVIN.Peripheralnerve stimulation for neuropathic pain.US Neurology 7(2,2011):144-148]。
在一个实施方案中，通过在患者中经皮穿透将刺激装置引至在含有迷走神经的颈动脉鞘内、邻近或紧邻含有迷走神经的颈动脉鞘的目标位置。一旦在适当的位置，即通过刺激装置的电极将电脉冲施加至一个或多个所选神经(例如迷走神经或其分枝中的一者)来刺激、阻断或以其他方式调节神经并且治疗患者的病状或所述病状的症状。对于一些病状，治疗可为急性的，这意味着电脉冲立即开始与一个或多个神经相互作用以在患者中产生反应。在一些情况下，电脉冲将在神经中产生反应以在不到3小时、优选不到1小时并且更优选不到15分钟内改善患者的病状或症状。对于其他病状，对神经的间歇性定期或按需要刺激可经若干天、周、月或年的过程在患者中产生改善。对适合用于迷走神经刺激的经皮程序的更完整的描述可见于2009年4月13日提交的标题为“Percutaneous Electrical Treatmentof Tissue”的共同转让的共同未决的美国专利申请(序列号12/422,483)中，所述专利申请的全部公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
在本发明的另一实施方案中，在患者外部开始并且被限制在患者外部的随时间变化的磁场产生电磁场并且/或者在患者的组织内诱导涡电流。在另一实施方案中，施加至患者皮肤的电极在患者的组织内产生电流。本发明的目标为产生并且施加电脉冲，以便与一个或多个神经的信号相互作用，从而阻止或避免中风和/或暂时性缺血性发作，改善或限制急性中风或暂时性缺血性发作的影响，以及/或者使中风患者康复。
本公开的大部分将特定地针对通过在迷走神经中或周围的电磁刺激来治疗患者，其中装置被非侵入性地安置于患者的颈上或附近。然而，还应了解，本发明的装置和方法可适用于身体的其他组织和神经，包括但不限于其他副交感神经、交感神经、脊髓或颅神经。如本领域技术人员认可的，所述方法在用于已知具有预先存在的心脏问题的患者中之前应进行仔细评估。此外，应认识到，本发明的治疗范式可在多种不同的迷走神经刺激器情况下使用，包括可植入和/或经皮刺激装置，诸如上文所描述的装置。
图1A示出了作为“迷走神经刺激”的刺激相对于其与潜在地受刺激影响的其他解剖学结构的连接的位置。在本发明的不同实施方案中，通过刺激优先调节各种脑和脑干结构。本公开随后的部分中将描述这些结构，以及用于调节其作为对中风或暂时性缺血性发作的预防或治疗的活性的基本原理。作为初步事项，我们首先描述了迷走神经本身和其最近端连接，所述最近端连接与下文关于用于进行刺激的电波形的公开内容特别相关。
迷走神经(第十颅神经，左侧和右侧配对)由运动和感觉纤维组成。迷走神经离开颅部，向下在颈动脉鞘内穿过颈部到达颈根，然后传到胸部和腹部，在胸部和腹部它有助于对内脏进行神经支配。
人中的迷走神经由超过100,000个神经纤维(轴突)(大部分被组织成群组)组成。所述群组含于具有不同尺寸的簇内，所述簇沿神经分枝和会聚。在正常生理条件下，各纤维仅在一个方向上传导电脉冲，所述方向被定义为顺向方向，并且与逆向方向相反。然而，神经的外部电刺激可产生在顺向和逆向方向上传播的动作电位。除将信号从中枢神经系统输送至体内各个器官的传出性输出纤维之外，迷走神经将关于身体器官状态的感觉(传入性)信息输送回中枢神经系统。迷走神经中约80-90％的神经纤维为传入(感觉)神经，其将内脏的状态传送至中枢神经系统。图1A中的箭头指示电信号在传出和传入方向上的传播。如果结构之间的通信为双向的，那么在图1A中将此示出为具有两个箭头的单一连接，而不是分开地示出传出和传入神经纤维。
左迷走神经或右迷走神经内的最大神经纤维的直径为约20μm并且为很大程度上有髓的，而仅直径小于约1μm的最小神经纤维为完全无髓的。当对神经的远端部分进行电刺激时，可由更近端定位的电极记录复合动作电位。复合动作电位含有若干活性峰或波，其代表具有类似传导速率的多个纤维的加和反应。复合动作电位中的波代表不同类型的神经纤维，其被归类为具有如下近似直径的对应功能类别：A-α纤维(传入或传出纤维，12-20μm直径)、A-β纤维(传入或传出纤维，5-12μm)、A-γ纤维(传出纤维，3-7μm)、A-δ纤维(传入纤维，2-5μm)、B纤维(1-3μm)以及C纤维(无髓，0.4-1.2μm)。群组A和群组B纤维的直径包括髓鞘的厚度。应了解，正在初生儿和婴儿中研发迷走神经的解剖学，其部分解释了自主反射的成熟。因此，还应了解，在本发明中对迷走神经刺激的参数这样进行选择以解释此年龄相关成熟[PEREYRA PM,Zhang W,Schmidt M,Becker LE.Development of myelinated andunmyelinated fibers of human vagus nerve during the first year of life.JNeurol Sci 110(1-2,1992):107-113；SCHECHTMAN VL,Harper RM,Kluge KA.Developmentof heart rate variation over the first 6 months of life in normalinfants.Pediatr Res 26(4,1989):343-346]。
迷走传入神经纤维由定位于迷走神经感觉神经节中的细胞体产生。这些神经节呈肿胀物的形式，所述肿胀物存在于恰好在颅骨尾部的迷走神经的颈部形态中。存在两种此类神经节，称为迷走神经下节和迷走神经上节。它们还分别被称为结状神经节和颈静脉神经节(参见图1A)。颈静脉(上)神经节为迷走神经上在它刚好穿过颅骨底部的颈静脉孔时的小神经节。结节状(下)神经节为迷走神经上定位于第一颈椎的横突高度处的神经节。
迷走传入在孤束中穿过脑干，其中约百分之八十的终止突触定位于孤束的核(或孤束核(nucleus tractus solitarii)、孤束核(nucleus tractussolitarius)或NTS，参见图1A)中。NTS投射至中枢神经系统中的多种结构，诸如杏仁核、中缝核、导水管周灰质、旁巨细胞核、嗅结节、蓝斑核、疑核以及下丘脑。NTS还投射至臂旁核，所述臂旁核又投射至下丘脑、丘脑、杏仁核、前脑岛以及下边缘皮层、外侧前额叶皮层以及其他皮层区域[JEAN A.Thenucleus tractus solitarius:neuroanatomic,neurochemical and functionalaspects.Arch Int Physiol Biochim Biophys 99(5,1991):A3-A52]。下文结合内感受和休眠状态神经网络论述了此类中枢投射。
关于迷走传出神经纤维，脑干中已进化出两个迷走神经组件来调控周围副交感神经功能。由背侧运动核和其连接组成的背侧迷走神经复合体(参见图1A)控制主要位于隔膜水平以下的副交感神经功能(例如肠道和其肠嗜铬细胞)，而包含疑核和面神经后核的腹侧迷走神经复合体控制主要位于隔膜上方的器官的功能，诸如心脏、胸腺以及肺脏等，以及颈部和上胸部的其他腺体和组织，以及特化的肌肉，诸如食管复合体的那些。举例来说，支配心脏的节前副交感迷走神经元的细胞体存在于疑核中，这与迷走神经刺激可能产生的潜在心血管副作用有关。
在前面关于迷走神经的初步信息的情况下，以下结合本发明的公开内容所呈现的主题包括以下各项：(1)对生理机制的综述，通过所述生理机制可使用所公开的迷走神经刺激方法来调节处于中风和/或暂时性缺血性发作的危险之中或已经历中风和/或暂时性缺血性发作的个体的神经元回路；(2)对申请人的磁性和基于电极的神经刺激装置的描述，特定而言描述用于刺激迷走神经的电波形；(3)磁性刺激器的优选实施方案；(4)基于电极的刺激器的优选实施方案；(5)将刺激器施加至患者的颈部；(6)使用所述装置以反馈和前馈来改进对单个患者的治疗。
对生理机制的综述，通过所述生理机制可使用所公开的迷走神经刺激方法来调节处于中风和/或暂时性缺血性发作的危险之中或已罹患中风和/或暂时性缺血性发作的个体的神经元回路
现公开用于对迷走神经进行非侵入性电刺激的方法和装置，以提供对处于中风和/或暂时性缺血性发作的危险之中或已罹患中风和/或暂时性缺血性发作的个体的医学治疗。所公开的方法和装置是已针对如下其他病状的治疗而研发的方法和装置的延伸。非侵入性刺激颈迷走神经(nVNS)为用于治疗各种中枢神经系统病症的新型技术，主要是通过刺激迷走神经的特定传入纤维来调节脑功能。在动物和人研究中已证实此技术治疗广泛范围的中枢神经系统病症，包括头痛(慢性和急性丛集性头痛以及偏头痛)、癫痫症、支气管收缩、焦虑障碍、抑郁症、鼻炎、纤维肌痛、肠道易激综合征、中风、外伤性脑损伤、PTSD、阿尔茨海默氏病、自闭症等。申请人已发现两分钟刺激具有可视适应征的类型和严重程度而定持续长达8小时或更久的作用。
概括地讲，申请人已确定脑上存在关于nVNS作用的三个组件。在两分钟刺激期间发生最强作用并且导致脑功能的显著变化，所述显著变化可以清楚地观察为自主神经功能的急性变化(例如使用瞳孔测量法、心率变异性、皮肤电反应或触发电位所测量)以及如fMRI成像研究中所示的各种脑区域的活化和抑制的形式。中等强度的第二作用在刺激之后持续15至180分钟。动物研究已显示脑的各个部分中的神经递质水平的变化，其持续若干小时。微弱强度的第三作用持续长达8小时并且引起临床上以及例如在偏头痛动物模型中见到的长效症状缓解。
因此，视医学适应征(无论是慢性治疗还是急性治疗)和疾病自然史而定，可使用不同的治疗方案。特定而言，申请人已发现不必“连续刺激”迷走神经(或来为患有某些病症的患者提供临床有效益处。如本文所定义的术语“连续刺激”意味遵循某一开启/关闭模式连续每天24小时的刺激。举例来说，现有可植入迷走神经刺激器以30秒开启/5分钟关闭的模式(等)“连续刺激”迷走神经持续每天24小时并且每周七天。申请人已确定此连续刺激不是针对许多病症提供所要临床益处所必需的。举例来说，在急性偏头痛发作的治疗中，治疗范式可包括在疼痛发作时刺激两分钟，随后在15分钟后再刺激两分钟。对于癫痫症，三个2分钟刺激每天三次似乎为最佳的。有时，需要多个连续的两分钟刺激。因此，初步治疗方案对应于对于给定病状来说对患者群体整体上可为最佳的情况。然而，可然后视各特定患者的反应而定，在个体化基础上对治疗作出修改。
本发明涵盖涉及刺激迷走神经的三种类型的干预：预防性、急性以及代偿性(康复性)。在这些类型之中，急性治疗涉及最少地施用迷走神经刺激，所述迷走神经刺激在症状出现之后开始。预期主要征募和占用自主神经系统来抑制伴随症状的兴奋性神经传递。预防性治疗在它在好象急性症状刚好已发生(尽管它们尚未发生)时施用的意义上类似于急性治疗，并且以规则时间间隔重复，好象症状再次发生一样(尽管它们未发生)。另一方面，康复性或代偿性治疗设法促进中枢神经系统中的长期调节，从而通过形成新的神经回路来补偿因患者的疾病而产生的缺陷。
将根据本发明的迷走神经刺激治疗进行三十秒至五分钟、优选约90秒至约三分钟并且更优选约两分钟的连续时间段(各自定义为单个剂量)。在剂量已完成之后，将治疗停止一段时间(视如下文所描述的治疗而定)。对于预防性治疗，诸如用于避免中风或暂时性缺血性发作的治疗，治疗优选包括在可持续一周至许多年的一段时间内每天多个剂量。在某些实施方案中，治疗将包括在一天内以预定次数和/或在一天当中以预定时间间隔的多个剂量。在示例性实施方案中，治疗包括以下中的一者：(1)每天3个剂量，以预定时间间隔或次数；(2)连续或相隔5min两个剂量，以预定时间间隔或次数，优选每天两次或三次；(3)连续或相隔5min 3个剂量，再次以预定时间间隔或次数，诸如每天2次或3次；或(4)连续或相隔5min 1-3个剂量，每天4-6次。治疗的起始可在预测即将中风或TIA时开始，或者在风险因素降低程序中，它可在一天当中在患者早上起床之后开始进行。
在一个示例性实施方案中，每次治疗时期(treatment session)包括向患者连续或相隔5分钟施用1-3个剂量。在一天内每15、30、60或120分钟施以治疗时期，使得患者在一天24小时当中每小时可接收2个剂量。
对于某些病症，一天中的时间可能比治疗之间的时间间隔更重要。举例来说，蓝斑核(locus correleus)在一天24小时内具有诸多个时期，其中它具有非活性期和活性期。典型地，非活性期可出现在下午晚些时候或患者睡着的半夜。在非活性期内，脑中由蓝斑核产生的抑制性神经递质(inhibitiory neurotransmitter)的水平降低。这可能对某些病症有影响。举例来说，罹患偏头痛或丛集性头痛的患者经常在蓝斑核的非活性期之后感到这些头痛。对于这些类型的病症，预防性治疗在非活性期内为最佳的，使得脑中抑制性神经递质的量可保持在足以缓和或中断病症的急性发作的更高水平。
在这些实施方案中，预防性治疗(prophlatic treatment)可包括每天针对蓝斑核的非活性期按时进行的多个剂量。在一个实施方案中，根据本发明的治疗包括每天2-3次施用的一个或多个剂量或每天2-3次“治疗时期”。治疗时期优选出现在下午晚些时候或晚上晚些时候、在半夜以及在早上患者醒来时。在一个示例性实施方案中，每次治疗时期包括1-4个剂量、优选2-3个剂量，其中各剂量持续约90秒至约三分钟。
对于其他病症，治疗时期之间的时间间隔可为最重要的，因为申请人已确定迷走神经的刺激可对脑中的抑制剂神经递质水平具有延长的影响，例如至少一小时、长达3小时并且有时长达8小时。在一个实施方案中，根据本发明的治疗包括在24小时时间内每隔一段时间施用的一个或多个剂量(即治疗时期)。在一个优选实施方案中，存在1-5个此类治疗时期，优选2-4次治疗时期。每次治疗时期优选包括1-3个剂量，各自持续约60秒至约三分钟，优选约90秒至约150秒，更优选约2分钟。
对于急性治疗，诸如急性中风的治疗，根据本发明的治疗可包括一个或多个实施方案：(1)在症状发作时1个剂量；(2)在症状发作时1个剂量，随后在5-15min时再一个剂量；或(3)在症状发作时每15分钟至1小时1个剂量直至急性发作已缓和或中断。在这些实施方案中，各剂量优选持续约60秒至约三分钟，优选约90秒至约150秒，更优选约2分钟。
对于急性损伤的长期治疗，诸如在中风患者康复期间进行的长期治疗，治疗可由以下组成：(1)每天3次治疗；(2)连续或相隔5min 2次治疗，每天3次；(3)连续或相隔5min 3次治疗，每天2次；(4)连续或相隔5min 2或3次治疗，每天多达10次；或(5)连续或相隔5min1、2或3次治疗，每15、30、60或120min一次。
对于上文所列的所有治疗，可在左侧和右侧之间交替治疗，或者在特定脑半球中发生中风或偏头痛的情况下，可分别治疗中风-半球或头痛侧的同侧或对侧。或者对于单一治疗，可一侧一分钟随后相对侧一分钟进行治疗。可逐个患者地选择这些治疗范式的变化型式。然而，应了解，可响应于患者症状的异质性来改变刺激方案的参数。还可随着患者病状过程的变化选择不同的刺激参数。在优选实施方案中，所公开的方法和装置不产生临床显著副作用，诸如烦乱或焦虑，或心率或血压的变化。
当患者处于前驱、高风险双稳态时，预防性治疗可为最有效的。在所述状态下，患者同时能够保持正常或展现症状，并且正常与症状状态之间的选择取决于由生理反馈网络引起的波动放大。举例来说，血栓可以凝胶或流体相存在，其中波动的反馈放大驱动相变和/或胶体相体积的变化。因此，血栓可形成或不形成，这取决于由参与结块形成的酶的网络展现的非线性动力学，由于受血流和炎症的影响，其可通过迷走神经刺激来调节[PANTELEEV MA,Balandina AN,Lipets EN,Ovanesov MV,Ataullakhanov FI.Task-oriented modular decomposition of biological networks:trigger mechanism inblood coagulation.Biophys J 98(9,2010):1751-1761；Alexey M SHIBEKO,Ekaterina SLobanova,Mikhail A Panteleev以及Fazoil I Ataullakhanov.Blood flow controlscoagulation onset via the positive feedback of factor VII activation byfactor Xa.BMC Syst Biol 2010；4(2010):5,第1-12页]。因此，预防中风期间的迷走神经刺激治疗的机制通常不同于急性治疗期间所存在的机制，在所述急性治疗期间刺激抑制已由血栓引起的缺血发作后的兴奋性神经传递。尽管如此，预防性治疗还可抑制兴奋性神经传递以便限制在血栓形成后将最终发生的激发，并且急性治疗可防止形成另一血栓。
图1A中说明了参与此类抑制的回路。背侧迷走神经复合体内的兴奋性神经通常使用谷氨酸盐作为其神经递质。为抑制背侧迷走神经复合体内的神经传递，本发明利用孤束核(NTS)与产生抑制性神经递质的结构所具有的双向连接，或者利用NTS与下丘脑所具有的连接，所述下丘脑又投射至产生抑制性神经递质的结构。抑制是因下文所描述的刺激波形而产生。因此，与极后区和背侧运动核的由NTS引起的谷氨酸盐介导的活化相反的作用为：分别来自导水管周灰质、中缝核以及蓝斑核的GABA和/或血清素和/或降肾上腺素。图1A示出那些兴奋性和抑制性影响如何组合调节背侧运动核的输出。类似影响在NTS本身内组合，并且对NTS和背侧运动核的组合抑制影响产生总体抑制作用。
下丘脑或NTS对导水管周灰质、中缝核以及蓝斑核中的抑制回路的活化还可使得连接这些结构中的每一者的回路彼此调节。因此，如图1A中所示，导水管周灰质与中缝核并且与蓝斑核通信，并且蓝斑核与中缝核通信[PUDOVKINA OL,Cremers TI,WesterinkBH.The interaction between the locus coeruleus and dorsal raphe nucleusstudied with dual-probe microdialysis.Eur J Pharmacol 7(2002)；445(1-2):37-42.；REICHLING DB,Basbaum AI.Collateralization of periaqueductal gray neuronsto forebrain or diencephalon and to the medullary nucleus raphe magnus in therat.Neuroscience 42(1,1991):183-200；BEHBEHANI MM.The role of acetylcholine inthe function of the nucleus raphe magnus and in the interaction of thisnucleus with the periaqueductal gray.Brain Res 252(2,1982):299-307]。导水管周灰质、中缝核以及蓝斑核还投射至脑内的许多其他位点，包括在缺血期间将被激发的那些。因此，在本发明的此方面中，迷走神经刺激在急性中风或暂时性缺血性发作期间经由其对导水管周灰质、中缝核以及蓝斑核的活化而具有总体神经保护性抑制作用。
特定而言，迷走神经刺激可对脑中称为脑岛(也称为岛皮层、岛叶皮层或岛叶)的部分以及其与前扣带皮层(ACC)的连接具神经保护性。图1A中示出了从迷走神经引至脑岛和ACC的神经回路。脑岛的保护对中风患者来说特别重要，因为已知对脑岛的损害引起中风患者中的典型症状，涉及运动控制、手和眼运动动作、运动学习、吞咽、语言清晰度、说长而复杂的句子的能力、感觉以及自主神经功能[ANDERSON TJ,Jenkins IH,Brooks DJ,HawkenMB,Frackowiak RS,Kennard C.Cortical control of saccades and fixation in man.APET study.Brain 117(5,1994):1073–1084；FINK GR,Frackowiak RS,Pietrzyk U,Passingham RE(April 1997).Multiple nonprimary motor areas in the humancortex.J.Neurophysiol 77(4,1997):2164–2174；SOROS P,Inamoto Y,MartinRE.Functional brain imaging of swallowing:an activation likelihood estimationmeta-analysis.Hum Brain Mapp 30(8,2009):2426–2439；DRONKERS NF.A new brainregion for coordinating speech articulation.Nature 384(6605,1996):159–161；ACKERMANN H,Riecker A.The contribution of the insula to motor aspects ofspeech production:a review and a hypothesis.Brain Lang 89(2,2004):320–328；BOROVSKY A,Saygin AP,Bates E,Dronkers N.Lesion correlates of conversationalspeech production deficits.Neuropsychologia 45(11,2007):2525–2533；OPPENHEIMERSM,Kedem G,Martin WM.Left-insular cortex lesions perturb cardiac autonomictone in humans.Clin Auton Res；6(3,1996):131-140；CRITCHLEY HD.Neuralmechanisms of autonomic,affective,and cognitive integration.J.Comp.Neurol.493(1,2005):154–166]。
图1C说明本发明用于治疗罹患中风的患者的一个实例，说明SMN的组件之间的示例性连接。示出的组件有：小脑(Cereb)、主要运动皮层(M1)、前额皮层(PFC)、外侧前运动皮层(PMC)、辅助运动区(SMA)、顶叶皮层(SPC)以及丘脑(Thal)。如那里还显示，组件在脑内为配对的，并且左半侧图中的组件代表脑半球中受中风影响的组件。图1D示出了相对于中风之前SMN中的连接这些组件间的兴奋性和抑制性相互作用的增加和降低。如图1C中，左半侧图中的组件为脑半球中受中风影响的组件[REHME AK,Grefkes C.Cerebral networkdisorders after stroke:evidence from imaging-based connectivity analyses ofactive and resting brain states in humans.J Physiol 591(Pt1,2013):17-31；INMANCS,James GA,Hamann S,Rajendra JK,Pagnoni G,Butler AJ.Altered resting-stateeffective connectivity of fronto-parietal motor control systems on theprimary motor network following stroke.Neuroimage 59(1,2012):227-237]。
应了解，额外SMA组件参与特化肌肉的运动。举例来说，在中风之后语言丧失和恢复涉及最多的组件为辅助运动区(SMA，参见图1C和1D)以及其与右布罗卡同族体(rightBroca-homologue)(未示出)的相互作用[SAUR D,Lange R,Baumgaertner A,SchraknepperV,Willmes K,Rijntjes M,Weiller C.Dynamics of language reorganization afterstroke.Brain 129(2006):1371–1384]。
磁性和基于电极的神经刺激/调节装置的优选实施方案的描述
现将描述用于刺激迷走神经的本发明装置。可使用磁性刺激装置或基于电极的装置来实现所述目的。图2A为申请人的磁性神经刺激/调节装置301用于将能量脉冲递送至神经来治疗医学病状的示意图。如图所示，装置301可包括脉冲发生器310；电源320，其耦合至脉冲发生器310；控制单元330，其与脉冲发生器310通信并且耦合至电源320；以及磁性刺激器线圈341，其经由电线耦合至脉冲发生器线圈310。刺激器线圈341的形状为环形的，这归因于其围绕核心材料环缠绕。
虽然磁性刺激器线圈341在图2A中被示出为单一线圈，但在实践中线圈还可以包括两个或更多个不同的线圈，其中的每一者串联或并联地连接至脉冲发生器310。因此，图2A中所示的线圈341总起来说代表装置的所有磁性刺激器线圈。在以下论述的优选实施方案中，线圈341实际上含有两个线圈，所述两个线圈可串联或并联地连接至脉冲发生器310。
图2A中标记为351的项为线圈341周围的体积，其填充有导电介质。如图所示，所述介质不仅包围磁性刺激器线圈，而且还为可变形的，使得它在施加至身体表面时为形状配合的(form-fitting)。因此，导电介质351的外表面处所显示的弯度或曲度也对应于对其施加传导介质351的身体表面上的弯度或曲度，以便使介质和身体表面邻接。当随时间变化的电流穿过线圈341时，产生磁场，但是因为线圈缠绕为环形的，所以磁场在空间上被限制于环形物的内部。还产生电场和涡电流。电场延伸超出环形空间并且进入患者体内，从而在患者内引起电流和刺激。使体积351在目标皮肤表面电连接至患者以显著减少为实现对患者的神经或组织的刺激所需的穿过线圈341的电流。在以下论述的磁性刺激器的优选实施方案中，与线圈341接触的传导介质不需要完全包围环形物。
在本文中也适合与表面电极一起使用的磁性刺激器301的设计使得有可能塑造用于选择性刺激相对深部神经(诸如患者颈中的迷走神经)的电场。此外，所述设计与本领域中当前已知的刺激器装置相比在皮肤上的刺激位点处对患者产生显著更少的疼痛或不适(如果有的话)。相反地，对于就患者来说给定量的疼痛或不适(例如使此类不适或疼痛开始时的阈值)，所述设计实现刺激在皮肤下的更大穿透深度。
图2B中示出了本发明的替代实施方案，其为用于将能量脉冲递送至神经来治疗医学病状的基于电极的神经刺激/调节装置302的示意图。如图所示，装置302可包括脉冲发生器310；电源320，其耦合至脉冲发生器310；控制单元330，其与脉冲发生器310通信并且耦合至电源320；以及电极340，其经由电线345耦合至脉冲发生器310。在一个优选实施方案中，相同的脉冲发生器310、电源320以及控制单元330可用于磁性刺激器301或基于电极的刺激器302，从而允许用户根据附接线圈341还是电极340而改变参数设定。
虽然图2B中示出了一对电极340，但在实践中电极还可包括三个或更多个不同的电极元件，其中的每一者串联或并联地连接至脉冲发生器310。因此，图2B中所示的电极340总起来说代表装置的所有电极。
图2B中标记为350的项为与电极340邻接的体积，其填充有导电介质。如下文结合本发明的特定实施方案所描述，其中埋入电极340的传导介质不需要完全包围电极。如下文结合优选实施方案还描述，使体积350在目标皮肤表面电连接至患者以塑造为实现对患者的神经或组织的刺激所需的穿过电极340的电流密度。与患者的皮肤表面的电连接是通过接口351进行。在一个实施方案中，接口由电绝缘(介电)材料(诸如Mylar薄片)制成。在所述情况下，刺激器与患者的电耦合为电容性的。在其他实施方案中，接口包括导电材料，诸如导电介质350本身，或导电或渗透膜。在所述情况下，刺激器与患者的电耦合为欧姆性的。如图所示，接口可为可变形的，使得其在施加至身体表面时为形状配合的。因此，接口351的外表面处所显示的弯度或曲度也对应于对其施加接口351的身体表面上的弯度或曲度，以便使接口和身体表面邻接。
控制单元330控制脉冲发生器310以产生用于装置的线圈或电极中的每一者的信号。当经由线圈341或电极340将信号非侵入性地施加至目标神经或组织时，对信号进行选择以适合用于改善特定医学病状。应注意，可通过神经刺激/调节装置301或302充当脉冲发生器来提到神经刺激/调节装置。专利申请公布US2005/0075701和US2005/0075702(两者均属于SHAFER)含有对可适用于本发明的脉冲发生器的描述。举例来说，还可商购获得脉冲发生器，诸如Agilent 33522A函数/任意波形产生器，Agilent Technologies,Inc.,5301Stevens Creek Blvd Santa Clara CA 95051。
控制单元330还可包括通用计算机，包括一个或多个CPU、用于存储可执行计算机程序(包括系统的操作系统)以及存储和检索数据的计算机存储器、磁盘存储装置、用于接收来自系统键盘、计算机鼠标以及触摸屏的外部信号以及任何外部供应的生理信号(参见图8)的通信装置(诸如串行和USB端口)、用于数字化外部供应的模拟信号(参见图8)的模拟-数字转换器、用于传输和接收到达和来自组成系统的一部分的外部装置(诸如印刷机和调制解调器)的数据的通信装置、用于在组成系统的一部分的监视器上产生信息显示的硬件以及用于使上述组件互连的总线。因此，用户可通过在诸如键盘等装置处对控制单元330键入指令来操作所述系统，并且在诸如系统的计算机监视器等装置上观察结果，或将结果引导至印刷机、调制解调器以及/或者储存磁盘。系统的控制可以是基于从外部供应的生理或环境信号测量的反馈。或者，控制单元330可具有紧凑且简单的结构，例如其中用户仅使用开启/关闭开关和动力控制滚轮或按钮即可操作所述系统。
用于神经或组织刺激的参数包括功率水平、频率以及脉冲串持续时间(或脉冲数)。各脉冲的刺激特征(诸如穿透深度、强度以及选择性)取决于传递至电极或线圈的上升时间和峰值电能，以及由电极或线圈产生的电场的空间分布。上升时间和峰值能量由刺激器和电极或线圈的电学性质以及电流在患者内流动的区域的解剖学决定。在本发明的一个实施方案中，设定脉冲参数以解释正在刺激的神经周围的详细解剖学[Bartosz SAWICKI,Robert
Figure BDA0001209016330000251
Jacek Starzyński,Wincenciak,Andrzej Rysz.Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation.第92-97页,Krawczyk,A.Electromagnetic Field,Health and Environment:Proceedings of EHE'07.Amsterdam,IOS Press,2008]。脉冲可为单相、双相或多相的。本发明的实施方案包括固定频率的那些，其中脉冲串中的各脉冲具有相同的刺激间时间间隔；以及已调节频率的那些，其中脉冲串中的各脉冲之间的时间间隔可为变化的。
图2C说明根据本发明的实施方案用于刺激、阻断以及/或者调节施加至所选神经的一个部分或多个部分的脉冲的示例性电学电压/电流型态。对于优选实施方案，电压和电流是指在患者内由刺激器线圈或电极非侵入性地产生的那些。如图所示，可使用脉冲发生器310来实现适合用于阻断和/或调节到达神经的一个部分或多个部分的脉冲410的电学电压/电流型态400。在一个优选实施方案中，脉冲发生器310可使用电源320和控制单元330来实现，所述控制单元具有例如处理器、时钟、存储器等，以产生到达线圈341或电极340的脉冲串420，所述线圈或电极将刺激、阻断以及/或者调节脉冲410递送至神经。神经刺激/调节装置301或302可为外部供电和/或再充电的或可具有其自己的电源320。调节信号400的参数(诸如频率、振幅、工作周期、脉冲宽度、脉冲形状等)优选为可编程的。外部通信装置可对脉冲发生器编程作出修改以改进治疗。
此外，或作为用于实现用于产生到达电极或线圈的刺激、阻断以及/或者调节脉冲的电学电压/电流型态的调节单元的装置的替代方案，可采用专利公布号US2005/0216062中所公开的装置。所述专利公布公开了一种多功能电刺激(ES)系统，其适合于产生输出信号，所述输出信号用于实现用于许多不同生物和生物医学应用的电磁或其他形式的电刺激，其产生电场脉冲以非侵入性地刺激神经。所述系统包括ES信号台，所述ES信号台具有选择器，所述选择器耦合至多个不同的信号产生器，所述多个不同的信号产生器各自产生具有不同形状(诸如正弦波、方形或锯齿波)或简单或复杂脉冲的信号，其参数关于振幅、持续时间、重现率以及其他变量为可调整的。LIBOFF在公布中描述了可由此类系统产生的信号的实例[A.R.LIBOFF.Signal shapes in electromagnetic therapies:a primer.第17-37页,Bioelectromagnetic Medicine(Paul J.Rosch和Marko S.Markov编).New York:Marcel Dekker(2004)]。在ES台中来自所选产生器的信号被馈送至至少一个输出台，其中它被处理以产生具有所要极性的高或低电压或电流输出，借此输出台能够产生适合于其预期应用的电刺激信号。系统中还包括测量台，所述测量台测量和展示对正在处理的物质进行操作的电刺激信号以及各种感测器的输出，所述各种感测器感测此物质中占主导的主导条件，借此系统用户可人工调节信号，或通过反馈使其自动调节，从而提供用户所希望的无论什么类型的电刺激信号，所述用户然后可观测此信号对正在处理的物质的影响。
刺激和/或调节脉冲信号410优选具有经过选择的频率、振幅、工作周期、脉冲宽度、脉冲形状等以影响治疗结果，即刺激和/或调节所选神经的传输的中的一些或全部。举例来说，频率可为约1Hz或更大，诸如在约15Hz至约100Hz之间，优选在约15-50Hz之间并且更优选在约15-35Hz之间。在一个示例性实施方案中，频率为约25Hz。调节信号可具有所选脉冲宽度以影响治疗结果，诸如约1微秒至约1000微秒，优选约100-400微秒并且更优选约200-400微秒。举例来说，在神经附近的组织内由装置诱导或产生的电场可为约5至约600V/m，优选小于约100V/m，且甚至更优选小于约30V/m。电场的梯度可为大于约2V/m/mm。更通常地，刺激装置在神经附近产生足以使得神经去极化并且达到动作电位传播的阈值的电场，其在1000Hz下为约8V/m。调节信号可具有经过选择的峰值电压振幅以影响治疗结果，诸如约0.2伏特或更大，诸如约0.2伏特至约40伏特，优选在约1-20伏特之间并且更优选在约2-12伏特之间。
所公开的刺激器的目标为提供神经纤维选择性与空间选择性两者。可部分通过电极或线圈配置的设计来实现空间选择性，并且可部分通过刺激波形的设计来实现神经纤维选择性，但两种类型的选择性的设计交织在一起。这是因为例如波形仅可选择性刺激两个神经中的一者，无论它们彼此靠近还是不靠近，从而避免将刺激信号仅聚焦至所述神经中的一者上的需要[GRILL W和Mortimer J T.Stimulus waveforms for selective neuralstimulation.IEEE Eng.Med.Biol.14(1995):375–385]。这些方法补充了用于实现选择性神经刺激的其他方法，诸如使用局部麻醉剂、施加压力、诱导缺血、冷却、使用超声波、分级增加刺激强度、开发轴突的绝对不应期以及应用刺激阻断[John E.SWETT和CharlesM.Bourassa.Electrical stimulation of peripheral nerve,Electrical StimulationResearch Techniques,Michael M.Patterson和Raymond P.Kesner编.Academic Press.(New York,1981)第243-295页]。
迄今为止，对用于神经刺激的刺激波形参数的选择已非常有经验，其中使参数围绕某一最初成功的参数集合而变化，以致力于发现针对各患者的改进的参数集合。选择刺激参数的更高效方法可为选择模拟正在尝试间接刺激的解剖学区域中的电学活性的刺激波形，以致力于调节天然存在的电波形，正如THOMAS等人的标题为Electrotherapy deviceusing low frequency magnetic pulses的专利号US6234953和GLINER等人的标题为Systems and methods for enhancing or affecting neural stimulation efficiencyand/or efficacy的申请号US20090299435中所建议。还可反复地改变刺激参数，以寻求最佳设定[BEGNAUD等人的标题为Threshold optimization for tissue stimulationtherapy的专利US7869885]。然而，通过尝试错误法发现了一些刺激波形(诸如本文所描述的那些)，并且然后有意地对其加以改进。
侵入性神经刺激典型地使用方波脉冲信号。然而，申请人发现方形波形对于非侵入性刺激来说不理想，因为它们产生过度疼痛。前脉冲(Prepulse)和类似波形修改已被建议为改进神经刺激波形的选择性的方法，但申请人未发现它们是理想的[AleksandraVUCKOVIC,Marco Tosato以及Johannes J Struijk.A comparative study of threetechniques for diameter selective fiber activation in the vagal nerve:anodalblock,depolarizing prepulses and slowly rising pulses.J.Neural Eng.5(2008):275–286；Aleksandra VUCKOVIC,Nico J.M.Rijkhoff 以及JohannesJ.Struijk.Different Pulse Shapes to Obtain Small Fiber Selective Activationby Anodal Blocking—A Simulation Study.IEEE Transactions on BiomedicalEngineering 51(5,2004):698-706；Kristian HENNINGS.Selective ElectricalStimulation of Peripheral Nerve Fibers:Accommodation Based Methods.博士论文,Center for Sensory-Motor Interaction,Aalborg University,Aalborg,Denmark,2004]。
申请人还发现由方形脉冲的爆发组成的刺激波形对于非侵入性刺激来说是不理想的[M.I.JOHNSON,C.H.Ashton,D.R.Bousfield以及J.W.Thompson.Analgesic effectsof different pulse patterns of transcutaneous electrical nerve stimulation oncold-induced pain in normal subjects.Journal of Psychosomatic Research 35(2/3,1991):313-321；De Ridder的标题为Stimulation design for neuromodulation的专利US7734340]。然而，如图2D和2E中所示，正弦脉冲的爆发为优选刺激波形。如那里可见，单个的正弦脉冲具有周期τ，并且爆发由N个此类脉冲组成。这随后为无信号期(爆发间期)。爆发继之以沉默的爆发间期的模式以周期T自身重复。举例来说，正弦周期τ可在约50-1000微秒(等效于约1-20KHz)之间，优选在约100-400微秒(等效于约2.5-10KHz)之间，更优选约133-400微秒(等效于约2.5-7.5KHZ)且甚至更优选约200微秒(等效于约5KHz)；每次爆发的脉冲数可为N＝1-20，优选约2-10并且更优选约5；并且爆发继之以沉默的爆发间期的整个模式可具有相当于约10-100Hz、优选约15-50Hz、更优选约25-35Hz并且甚至更优选约25Hz的周期T(图2E中示出了小得多的T值以使得爆发可辨别)。当这些示例性值是用于T和τ时，与如当前惯用的经皮神经刺激波形中所含的傅里叶组分(Fourier component)相比，所述波形含有显著的在较高频率(1/200微秒＝5000/秒)下的傅里叶组分。
申请人不知道在迷走神经刺激情况下已使用此类波形，但已使用类似波形来刺激肌肉作为增加特级运动员的肌肉强度的手段。然而，对于肌肉加强应用，所用电流(200mA)会令人很痛并且比本文所公开的大两个数量级。此外，用于肌肉加强的信号可以不是正弦的(例如三角形)，并且参数τ、N以及T也可不同于上文所例示的值[A.DELITTO,M.Brown,M.J.Strube,S.J.Rose以及R.C.Lehman.Electrical stimulation of the quadricepsfemoris in an elite weight lifter:a single subject experiment.Int J SportsMed 10(1989):187-191；Alex R WARD,Nataliya Shkuratova.Russian ElectricalStimulation:The Early Experiments.Physical Therapy 82(10,2002):1019-1030；Yocheved LAUFER和Michal Elboim.Effect of Burst Frequency and Duration ofKilohertz-Frequency Alternating Currents and of Low-Frequency Pulsed Currentson Strength of Contraction,Muscle Fatigue,and Perceived Discomfort.PhysicalTherapy 88(10,2008):1167-1176；Alex R WARD.Electrical Stimulation UsingKilohertz-Frequency Alternating Current.Physical Therapy 89(2,2009):181-190；J.PETROFSKY,M.Laymon,M.Prowse,S.Gunda以及J.Batt.The transfer of currentthrough skin and muscle during electrical stimulation with sine,square,Russian and interferential waveforms.Journal of Medical Engineering andTechnology 33(2,2009):170–181；KOFSKY等人的标题为Muscle stimulating apparatus的专利US4177819]。还已结合可植入脉冲发生器公开了爆发刺激，但其中爆发是神经元放电模式本身的特征[DE RIDDER的标题为Stimulation design for neuromodulation的专利US7734340；DE RIDDER的标题为Combination of tonic and burst stimulations totreat neurological disorders的申请US20110184486]。举例来说，图2D和2E中所示的电场可具有17V/m的E最大值，其足以刺激神经但显著低于为刺激周围的肌肉所需的阈值。
高频电刺激在脊柱处进行背痛治疗中也是已知的[ALATARIS等人的标题为Selective high frequency spinal cord modulation for inhibiting pain withreduced side effects and associated systems and methods的专利申请US20120197369；Adrian AL KAISY,Iris Smet以及Jean-Pierre Van Buyten.Analgeia ofaxial low back pain with novel spinal neuromodulation.2011年3月24-27日在National Harbor,MD举行的2011年美国疼痛医学学会会议时的海报展示#202]。
那些方法涉及约1.5KHz至约50KHz范围内的高频调节，所述高频调节是施加至患者的脊髓区域。然而，此类方法不同于本发明，因为例如它们为侵入性的；它们不涉及如本发明中的爆发波形；它们必然涉及A-δ和C神经纤维以及那些纤维所产生的疼痛，而本发明则不；它们可能涉及在背根水平所施加的传导阻断，而本发明可刺激动作电位而不阻断此类动作电位；并且/或者它们涉及增加的高频调节穿透脑脊髓流体的能力，这与本发明无关。事实上，对由它们使用10至50KHz的频率产生的减轻的背痛的可能的解释为以那些频率施加的电刺激对引起疼痛的神经造成永久性损伤，而本发明仅涉及可逆效应[LEE RC,Zhang D,Hannig J.Biophysical injury mechanisms in electrical shocktrauma.Annu Rev Biomed Eng 2(2000):477-509]。
现考虑哪些神经纤维可能通过非侵入性迷走神经刺激来刺激。图2中所公开的波形含有显著的在高频率(例如1/200微秒＝5000/s)下的傅里叶组分，即使波形还具有在较低频率(例如25/sec)下的组分。典型地分别在2000Hz、250Hz以及5Hz下经皮激发A-β、A-δ以及C纤维，即2000Hz刺激被描述为专门用于测量A-β纤维的反应，250Hz用于A-δ纤维，而5Hz用于C型纤维[George D.BAQUIS等人TECHNOLOGY REVIEW:THE NEUROMETER CURRENTPERCEPTION THRESHOLD(CPT).Muscle Nerve 22(增刊8,1999):S247-S259]。因此，非侵入性刺激波形的高频组分将优先刺激A-α和A-β纤维，而C纤维将很大程度上为未刺激的。
然而，用于纤维类型活化的阈值还取决于刺激的振幅，并且对于给定刺激频率来说，阈值随纤维尺寸减小而增加。传统上通过拉毕格(Lapicque)或维斯方程(Weissequation)来描述用于在用电极刺穿的神经纤维中产生动作电位的阈值，所述拉毕格或维斯方程描述刺激脉冲的宽度和振幅如何一起决定所述阈值，以及表征纤维的参数(时值和基强度)。对于由外部施加至纤维的电场刺激的神经纤维(如此处的情况)，将阈值表征为脉冲振幅和频率的函数为更复杂的，这通常涉及模型微分方程的数值解或逐案实验评估[David BOINAGROV,Jim Loudin以及Daniel Palanker.Strength-Duration Relationshipfor Extracellular Neural Stimulation:Numerical and Analytical Models.JNeurophysiol 104(2010):2236-2248]。
举例来说，REILLY描述一种可用于计算具有不同直径的神经纤维的最小刺激阈值的模型(空间上扩展的非线性节点模型或SENN模型)[J.Patrick REILLY.Electricalmodels for neural excitation studies.Johns Hopkins APL Technical Digest 9(1,1988):44-59]。根据REILLY的分析，用于激发有髓A纤维的最小阈值对于20μm直径纤维为6.2V/m、对于10μm纤维为12.3V/m，而对于5μm直径纤维为24.6V/m，假设脉冲宽度在本发明所涵盖的范围内(1ms)。应了解，例如因为本发明偏好使用正弦而不是方形脉冲，如REILLY的图所说明这些阈值可略微不同于由本发明的波形产生的那些。B和C纤维的阈值分别比A纤维的阈值大2至3倍和10至100倍[Mark A.CASTORO,Paul B.Yoo,Juan G.Hincapie,JasonJ.Hamann,Stephen B.Ruble,Patrick D.Wolf,Warren M.Grill.Excitation propertiesof the right cervical vagus nerve in adult dogs.Experimental Neurology 227(2011):62–68]。如果我们假设平均A纤维阈值为15V/m，那么B纤维将具有30至45V/m的阈值而C纤维将具有150至1500V/m的阈值。本发明在迷走神经处产生约6至约100V/m范围内的电场，其因此通常足以激发所有有髓的A和B纤维，而不激发无髓的C纤维。相比之下，已用于治疗癫痫症的侵入性迷走神经刺激器已被报导在一些患者中激发C纤维[EVANS MS,Verma-Ahuja S,Naritoku DK,Espinosa JA.Intraoperative human vagus nerve compoundaction potentials.Acta Neurol Scand 110(2004):232-238]。
应了解，虽然本发明的装置可刺激A和B神经纤维，但在实践中还可使用它们以便不刺激最大的A纤维(A-δ)和B纤维。特定而言，如果刺激器振幅已增加至开始产生不需要的副作用的点，那么装置的操作者可简单地降低振幅来避免那些作用。举例来说，已观测到负责支气管收缩的迷走传出纤维具有在B纤维的传导速率范围内的传导速率。在那些实验中，仅在B纤维被活化时产生支气管收缩，并且在已招募C纤维之前变得最大[R.M.McALLEN和K.M.Spyer.Two types of vagal preganglionic motoneurones projecting to theheart and lungs.J.Physiol.282(1978):353-364]。因为使用所公开的装置的适当刺激不引起支气管收缩的副作用，所以明显地当适当设定振幅时可不活化支气管收缩性B-纤维。另外，不存在心动过缓或PR时间间隔延期表明未刺激心脏传出B-纤维。类似地，A-δ传入可表现得在生理上如同C纤维。因为使用所公开的装置的刺激不产生由颈静脉A-δ纤维或C纤维会产生的感受伤害性作用，所以明显地当适当设定振幅时可不刺激A-δ纤维。
为概述前述论述，递送足以刺激和/或调节迷走神经纤维的信号传输的能量脉冲将引起兴奋性神经递质(excitatory neurotramsmitter)的抑制以及脑部的较高中枢内的更正常活性，所述脑部的较高中枢中有许多为休眠状态网络的组件。很可能机制不涉及C纤维的刺激；并且对传入神经纤维的刺激活化神经途径，引起降肾上腺素和/或血清素和/或GABA的释放。
使用反馈来产生调节信号400可产生非周期性信号，特别是如果由测量来自患者的天然存在的随时间变化的非周期性生理信号的感测器产生反馈(参见图8)。事实上，来自患者的天然存在的生理信号中不存在显著波动通常被认为是患者健康不佳的指示。这是因为调控患者的生理变量的病理控制系统可能已变得捕获在两种或更多种可能的稳态中的仅一者周围，并且因此不能正常地对外部和内部应力作出反应。因此，即使不使用反馈来产生调节信号400，以非周期性方式人工调节信号以模拟健康个体中会天然地存在的波动也可适用。因此，刺激信号的噪声调节可引起病理生理控制系统被重新设定或通过称为随机共振的机制而经历非线性相变[B.SUKI,A.Alencar,M.K.Sujeer,K.R.Lutchen,J.J.Collins,J.S.Andrade,E.P.Ingenito,S.Zapperi,H.E.Stanley,Life-supportsystem benefits from noise,Nature 393(1998)127-128；W Alan C MUTCH,M RuthGraham,Linda G Girling以及John F Brewster.Fractal ventilation enhancesrespiratory sinus arrhythmia.Respiratory Research 2005,6:41,第1-9页]。
因此，在本发明的一个实施方案中，在存在或不存在反馈的情况下，调节信号400将以如下改变刺激参数中的一者或多者(本文所提到的功率、频率等)的方式刺激所选神经纤维：对具有对应于所选参数的平均值或所述参数的最近操作平均值的平均值的统计分布进行抽样，并且然后将参数的值设定为随机抽样值。被抽样的统计分布将包括从所记录的天然存在的随机时间序列或通过计算式获得的高斯分布(Gaussian)和1/f。将如此周期性地或以时间间隔改变参数值，所述时间间隔本身是通过对另一统计分布进行抽样来随机选择，所述另一统计分布具有所选平均值和变异系数，其中被抽样的分布包含从天然存在的随机时间序列或通过计算式获得的高斯分布和指数。
在另一实施方案中，以“起搏器”类型形式提供根据本发明的装置，其中由刺激器装置间歇地对神经的所选区域产生电脉冲410，以在患者中形成神经的较低反应性。
磁性刺激器的优选实施方案
磁性刺激器线圈341的优选实施方案包括围绕由高渗透性材料(例如苏帕门杜尔软磁合金(Supermendur))组成的核心缠绕的环形物，所述环形物埋入导电介质。理论上已表明具有高渗透性核心的环形线圈极大地降低为经颅(TMS)和其他形式的磁性刺激所需的电流，但唯一的条件是环形物被埋入传导介质并且抵靠组织放置而没有空气界面[RafaelCARBUNARU和Dominique M.Durand.Toroidal coil models for transcutaneousmagnetic stimulation of nerves.IEEE Transactions on Biomedical Engineering 48(4,2001):434-441；Rafael Carbunaru FAIERSTEIN,Coil Designs for Localized andEfficient Magnetic Stimulation of the Nervous System.博士论文,Department ofBiomedical Engineering,Case Western Reserve,1999年5月,(UMI缩微印刷号:9940153,UMI Company,Ann Arbor MI)]。
虽然Carbunaru和Durand证实有可能用此类装置经皮电刺激患者，但他们未尝试研发装置以实质上塑造用于刺激神经的电场。特定而言，可由他们的装置产生的电场限于在刺激进入患者的任何给定深度处径向对称的那些(即使用两个变量z和ρ来指定场域的位置，而不是x、y以及z)。这是一个显著的限制，并且它导致他们的公布的图6中所提到的缺陷：“在大的刺激深度处，长轴突的阈值电流[装置的线圈中]大于线圈的饱和电流。那些轴突的刺激仅在低阈值点为可能的，诸如弯曲位点或组织导电不均匀结构”。因此，对于他们的装置来说，改变他们所考虑的参数以增加神经附近电场或其梯度可能要以限制场域的生理有效性为代价，使得刺激的场域的空间范围可能不足以调节目标神经的功能。然而，此类长轴突精确地说是我们在治疗性干预(诸如本文所公开的治疗性干预)中可能希望刺激的。
因此，本发明的目标为塑造具有可平行于此类长神经取向的效果的伸长的电场。如本文所用的术语“塑造电场”意味形成在患者中的给定刺激深度处通常不径向对称的电场或其梯度，尤其是被表征为伸长或指状的场域，并且还尤其是场域在某一方向上的量值可展现超过一个空间最大值(即可为双峰或多峰的)使得最大值之间的组织可含有限制所诱导的电流流过的区域。塑造电场涉及确定内部存在显著电场的区域的边界以及配置那些区域内的电场的方向。根据SIMON等人的标题为Magnetic stimulation devices andmethods of therapy的共同转让的申请US20110125203(申请号12/964050)中的对应场方程来描述电场的塑造，该申请以引用的方式并入本文中。
因此，本发明因有意地塑造用于经皮刺激患者的电场而不同于CARBUNARU和Durand所公开的装置。尽管CARBUNARU和Durand公布中的环形物被浸没于均匀的传导半空间中，但对于我们的发明来说未必是这种情况。虽然我们的发明通常将在装置的线圈与患者的皮肤之间具有某一连续传导路径，但传导介质不需要完全浸没线圈，并且在传导介质内可存在绝缘空隙。举例来说，如果装置含有两个环形物，那么传导材料可将环形物中的每一者单个地连接至患者的皮肤，但在使连接至单个环形物的传导材料接触患者的表面之间可存在绝缘间隙(来自空气或某种其他绝缘物)。此外，通过使用孔隙调整机构(诸如虹彩光圈)可使得传导材料接触皮肤的面积为可变的。作为另一实例，如果线圈是围绕层合的核心材料缠绕，并且核心与装置的导电材料接触，那么层合物可延伸至导电材料以在层合物之间并且朝向患者的皮肤表面引导所诱导的电流。作为另一实例，传导材料可在接触患者皮肤之前穿过绝缘网筛中的孔隙，由此形成电场最大值的阵列。
在上文所引用的论文中，Carbunaru-FAIERSTEIN未尝试使用除琼脂的KCl溶液外的传导材料，并且他未尝试设计可方便地并且安全地以任意角度施加至患者皮肤而传导材料不会从其容器中洒出来的装置。因此本发明的目标为公开传导材料，所述导电材料不仅可用于使传导材料的导电适合以及选择边界条件，由此塑造如上文所描述的电场和电流，而且形成可实际上施加至身体的任何表面的装置。容器中含有导电介质的体积在图2A中标记为351。传导介质351的容器的使用允许在组织中产生(诱导)电场(和电场梯度以及电流)，所述电场(和电场梯度以及电流)等效于使用本发明的磁性刺激装置所产生的那些，但其中常规地将约0.001％至约0.1％的电流施加至磁性刺激线圈。这允许最小程度的线圈加热和更深的组织刺激。然而，将传导介质施加至患者表面在在实践中难以进行，因为组织轮廓(头、臂、腿、颈等)不是平面的。为解决此问题，在本发明的优选实施方案中，如现在所描述，将环形线圈埋入填充有与肌肉组织具有大致相同的导电的传导介质的结构中。
在本发明的一个实施方案中，容器含有孔，使得传导材料(例如传导凝胶)可通过孔实现与患者皮肤的物理接触。举例来说，传导介质351可包含线圈周围的腔室，其填充有具有凝胶除臭剂的近似粘度和机械稳定性的导电凝胶(例如来自Dial Corporation(15501N.Dial Boulevard,Scottsdale AZ 85260)的Right Guard透明凝胶，一种组合物，其中包含氢氯酸铝、山梨糖醇、丙二醇、聚二甲基硅氧烷硅油、环聚甲基硅氧烷、乙醇/变性醇40、聚二甲基硅氧烷共聚醇、四氯水合甘氨酸铝锆以及水)。在装置要接触患者的皮肤的末端使用具有开口的网筛将比常规电极凝胶粘性低的凝胶维持在腔室中。凝胶不泄漏，并且可使用简单的螺旋驱动活塞对其进行分配。
在另一实施方案中，容器本身由传导弹性体(例如干燥碳填充硅酮弹性体)制成，并且通过弹性体本身(可能通过传导材料的额外的外涂层)与患者电接触。在本发明的一些实施方案中，传导介质可为填充有传导凝胶或传导粉末的球囊，或者球囊可彻底由可变形的传导弹性体构造。球囊符合皮肤表面，移除任何空气，因此允许大电场的高阻抗匹配和传导至组织中。诸如PHILLIPS等人的标题为Magnetic stimulators and stimulating coils的专利号US 7591776中所公开的装置可使线圈本身符合身体的轮廓，但在优选实施方案中，此类弯曲线圈还由填充有发生变形以与皮肤邻接的传导介质的容器封闭。
还可使用琼脂作为传导介质的一部分，但它不是优选的，因为琼脂早晚会降解，对抵靠皮肤使用来说是不理想的，并且清洁患者和刺激器线圈存在困难。在上文所引用的论文中提到了使用琼脂的4M KCl溶液作为传导介质：Rafael Carbunaru FAIERSTEIN,CoilDesigns for Localized and Efficient Magnetic Stimulation of the NervousSystem.博士论文,Department of Biomedical Engineering,Case Western Reserve,1999年5月,第117页(UMI缩微印刷号:9940153,UMI Company,Ann Arbor MI)。然而，所述公布未提到或暗示将琼脂放置于传导弹性球囊或其他可变形的容器中以便允许传导介质符合具有任意取向的患者皮肤的大体非平面的轮廓。事实上，所述公布将线圈描述为浸入填充有导电溶液的容器中。如果将线圈和容器放置于在垂直方向上取向的身体表面，那么传导溶液将洒出来，从而使得不可能以所述取向刺激身体表面。相比之下，本发明能够刺激具有任意取向的身体表面。
所述论文也未提到使得琼脂将与患者的皮肤邻接的分配方法。据称已在皮肤与线圈之间施加一层电解凝胶，但公布中未清楚描述配置。特定而言，没有提到电解凝胶与琼脂接触。
与其使用琼脂作为传导介质，不如可替代地将线圈埋入诸如1-10％NaCl的传导溶液，从而使导电接口与人组织接触。使用此类接口，因为它允许电流从线圈流至组织中并且支撑介质包围的环形物，使得它可为完全密封的。因此，接口为插入传导介质与患者皮肤之间的材料，其允许传导介质(例如盐水溶液)通过它缓慢渗漏，从而允许电流流向皮肤。若干接口公开如下。
一种接口包含亲水的传导材料，诸如来自Lubrizol Corporation(29400LakelandBoulevard,Wickliffe,Ohio 44092)的Tecophlic。它在水中吸收其重量的10-100％，从而使其高度导电，同时仅允许最小体积的流体流。
可用作接口的另一材料为水凝胶，诸如用于标准EEG、EKG以及TENS电极上的水凝胶[Rylie A GREEN,Sungchul Baek,Laura A Poole-Warren以及Penny JMartens.Conducting polymer-hydrogels for medical electrode applications.Sci.Technol.Adv.Mater.11(2010)014107(第13页)]。举例来说，它可为以下低过敏性抑菌电极凝胶：来自Parker Laboratories,Inc.(286Eldridge Rd.,Fairfield NJ 07004)的SIGNAGEL电极凝胶。
第三种类型的接口可由非常薄的具有高介电常数的材料制成，诸如用于制备电容器的那些。举例来说，Mylar可被制成亚微米厚度并且具有约3的介电常数。因此，在若干千赫兹或更大的刺激频率下，Mylar将电容耦合通过它的信号，因为它将具有类似于皮肤本身的阻抗。因此，它将使环形物和它所埋入的溶液与组织分离，但允许电流经过。
图2A中的磁性刺激器线圈341的优选实施方案通过并排使用两个环形物并且使电流在相反方向上穿过两个环形线圈来使必须包围环形线圈的传导材料的体积减小。在此配置中，所诱导的电流将从一个环形物的管腔流出，穿过组织并且通过另一个环形物的管腔返回，从而在环形物的传导介质内完成回路。因此，在环形物外部在靠近线圈对之间的间隙的位置周围需要最小的传导介质空间。此配置中使用两个环形物的额外的优点在于此设计将极大地增加它们之间的电场梯度的量值，这对激发长、直的轴突(诸如迷走神经和某些其他周围神经)来说是关键的。
图3中示出了磁性刺激装置的此优选实施方案。图3A和3B分别提供环形磁性刺激器30的外表面的俯视图和仰视图。图3C和3D分别提供环形磁性刺激器30在沿长轴切开以显露刺激器内部之后的俯视图和仰视图。
图3A-3D全部示出了具有开口的网筛31，所述开口允许传导凝胶从刺激器内部传送至神经或组织刺激位置处的患者皮肤表面。因此，具有开口的网筛31为施加至患者皮肤的刺激器的一部分。
图3B-3D示出了位于刺激器30的相反端的开口。开口中的一者为电子器件端口32，电线从刺激器线圈穿过所述电子器件端口到达脉冲发生器(图2A中的310)。第二开口为传导凝胶端口33，可通过所述传导凝胶端口将传导凝胶引入刺激器30，并且通过所述传导凝胶端口可引入螺旋驱动活塞臂来通过网筛31分配传导凝胶。凝胶本身将含于图3C和3D中示出的圆筒形但互连的传导介质腔室34内。大致为刺激器长轴高度的传导介质腔室34的深度影响由装置诱导的电场和电流的量值[Rafael CARBUNARU和DominiqueM.Durand.Toroidal coil models for transcutaneous magnetic stimulation ofnerves.IEEE Transactions on Biomedical Engineering.48(4,2001):434-441]。
图3C和3D还示出了电线线圈35，其围绕由高渗透性材料(例如苏帕门杜尔软磁合金)组成的环形核心36缠绕。线圈35的导线(未示出)从刺激器线圈经由电子器件端口32传送至脉冲发生器(图1中的310)。涵盖不同的电路配置。如果线圈35中的每一者的单独的导线连接至脉冲发生器(即，并联连接)，并且如果线圈对以相同的旋向围绕核心缠绕，那么所述设计用于使电流在相反方向上穿过两个线圈。另一方面，如果线圈以相反旋向围绕核心缠绕，那么可将线圈的导线串联连接至脉冲发生器，或者如果它们并联连接至脉冲发生器，那么所述设计用于使电流在相同方向上穿过两个线圈。
如图3C和3D所示，尽可能实际上靠近具有使传导凝胶传送至患者皮肤表面的开口的对应网筛31安装线圈35和其围绕缠绕的核心36。如图3D所示，将各线圈和其围绕缠绕的核心安装在其自己的外壳37中，所述外壳的功能是为线圈和核心提供机械支撑，以及使线圈与其相邻线圈电绝缘。使用此设计，所诱导的电流将从一个环形物的管腔流出，穿过组织并且通过另一个环形物的管腔返回，从而在环形物的传导介质内完成回路。
不同直径的环形线圈和缠绕物可优选用于不同应用。对于通用应用，核心的外径可为典型地1至5cm，并且内径典型地为外径的0.5至0.75。线圈围绕核心的缠绕可为典型地3至250次，这取决于核心直径并且取决于期望的线圈电感。
磁性刺激器的信号产生器已被描述用于商业系统[Chris HOVEY和RezaJalinous,THE GUIDE TO MAGNETIC STIMULATION,The Magstim Company Ltd,SpringGardens,Whitland,Carmarthenshire,SA34 0HR,United Kingdom,2006]，以及用于控制单元330、脉冲发生器310以及电源320的定制设计[Eric BASHAM,Zhi Yang,NataliaTchemodanov以及Wentai Liu.Magnetic Stimulation of Neural Tissue:Techniquesand System Design.第293-352页,Implantable Neural Prostheses 1,Devices andApplications,D.Zhou和E.Greenbaum编,New York:Springer(2009)；Charles M.Epstein的标题为Drive circuitfor magnetic stimulation的专利号US7744523；Reza Jalinous的标题为Apparatus for the magnetic stimulation of cells or tissue的专利号US5718662；Polson的标题为Magnetic stimulator for neuro-muscular tissue的专利号US5766124]。常规磁性神经刺激器使用高电流脉冲发生器，所述高电流脉冲发生器可产生5,000amp或更高的放电电流，其穿过刺激器线圈，并且由此产生磁脉冲。典型地，变压器为脉冲发生器310中的电容器充电，所述脉冲发生器还含有限制不希望的电学瞬变的作用的电路元件。对电容器充电在控制单元330的控制下进行，所述控制单元接收由用户设定的诸如电容器电压、功率以及其他参数等以及来自装备内确保正确操作的各种安全联锁装置的信息，并且然后当用户希望施加刺激时经由电子开关(例如受控整流器)通过线圈使电容器放电。
通过向脉冲发生器中添加可在不同时间放电的一组电容器来获得更大的灵活性。因此，可通过使该组中的电容器依序放电，使得在该组中的其他电容器正在放电的同时对多个电容器进行再充电来实现更高脉冲速率。此外，通过使一些电容器在其他电容器正在放电的同时进行放电，通过经由具有可变电阻的电阻器使电容器放电，以及通过控制放电的极性，控制单元可合成近似任意函数的脉冲形状。
磁性刺激器的脉冲发生器、控制单元以及刺激器线圈的设计和使用方法是通过类似完全电学神经刺激器的脉冲发生器、控制单元以及电极(具有引线)的设计和使用方法而得知，但磁性刺激器的设计和使用方法必须考虑许多专门的考虑因素，从而使得将完全电刺激方法的知识转移至磁性刺激方法通常不是直接了当的。此类考虑因素包括确定刺激的解剖学位置以及确定适当的脉冲配置[OLNEY RK,So YT,Goodin DS,Aminoff MJ.Acomparison of magnetic and electricstimulation of peripheral nerves.MuscleNerve 1990:13:957–963；J.NILSSON,M.Panizza,B.J.Roth等人Determining the site ofstimulation during magnetic stimulation of the peripheral nerve,Electroencephalographs and clinical neurophysiology 85(1992):253-264；NafiaAL-MUTAWALY,Hubert de Bruin以及Gary Hasey.The effects of pulse configurationon magnetic stimulation.Journal of Clinical Neurophysiology 20(5):361–370,2003]。
此外，使用磁性刺激器线圈的潜在实际缺点在于当使用超过延长的时间段时它们可能过热。上述环形线圈和导电介质的容器的使用解决了此潜在缺点。然而，因为刺激线圈与神经组织之间的不良耦合，所以仍然需要大电流以达到阈值电场。在高重复率下，视功率水平和脉冲持续时间和速率而定，这些电流可在数秒至数分钟内将线圈加热至不可接受的水平。两种克服加热的方法为用流动水或空气冷却线圈或使用铁氧体核心来增加磁场(因此允许更小的电流)。对于可能需要在高刺激频率下相对长的治疗时间的一些应用来说，这两种方法中任一个都不适合。水冷却的线圈在几分钟内就过热。铁氧体核心线圈归因于铁氧体核心的更低电流和热容而加热更缓慢，但也冷却下来更缓慢并且不允许水冷，因为铁氧体核心将冷却水会在其中流动的体积吸收。
此问题的一种解决方案是使用含有铁磁性粒子悬浮液的流体(如铁磁流体或磁流变流体)作为冷却材料。铁磁流体为由悬浮于通常为有机溶剂或水的载体流体中的纳米级铁磁性或亚铁磁性粒子组成的胶态混合物。用表面活性剂涂布铁磁性纳米粒子以阻止其聚结(归因于范德华力(van der Waals force)和磁力)。铁磁流体具有比水更高的热容并且将因此充当更好的冷却剂。此外，流体将充当铁氧体核心以增加磁场强度。另外，因为铁磁流体为顺磁性的，所以它们服从居里定律(Curie's law)，并且因此在更高温度下变得磁性更小。由磁性刺激器线圈形成的强磁场将与热铁磁流体相比吸引更多的冷铁磁流体，因此迫使加热的铁磁流体远离线圈。因此，冷却可不需要将铁磁流体泵送穿过线圈，而是仅需要简单的对流系统来进行冷却。这是一种可不需要额外的能量输入的高效冷却方法[专利号US7396326和分别为Ghiron等人、Riehl等人、Riehl等人以及Ghiron等人的已公布申请US2008/0114199、US2008/0177128以及US2008/0224808，所有这些专利的标题均为Ferrofluid cooling and acoustical noise reduction in magnetic stimulators]。
磁流变流体类似于铁磁流体，但含有更大的磁性粒子，其具有多个磁畴而不是铁磁流体的单畴[John等人的专利号US6743371,Magneto sensitive fluid compositionand a process for preparation thereof]。它们可比铁磁流体具有显著更高的磁渗透性和铁与载体的更高体积分数。还可使用磁流变与铁磁流体的组合[M T LOPEZ-LOPEZ,PKuzhir,S Lacis,G Bossis,F Gonzalez-Caballero以及J D G Duran.Magnetorheologyfor suspensions of solid particles dispersed in ferrofluids.J.Phys.:Condens.Matter 18(2006)S2803–S2813；Ladislau VEKAS.Ferrofluids andMagnetorheological Fluids.Advances in Science and Technology第54卷(2008)第127-136页]。
可商购获得的磁性刺激器包括商业上可获得的环状、抛物线、八字形(蝶形)以及定制设计[Chris HOVEY和Reza Jalinous,THE GUIDE TO MAGNETIC STIMULATION,TheMagstim Company Ltd,Spring Gardens,Whitland,Carmarthenshire,SA34 0HR,UnitedKingdom,2006]。已描述磁性刺激器线圈341的额外实施方案[Stephen Mould的标题为Coilassemblies for magnetic stimulators的专利号US6179770；Kent DAVEY.MagneticStimulation Coil and Circuit Design.IEEE Transactions on BiomedicalEngineering,第47卷(第11期,2000年11月):1493-1499]。通过图3中所示的环形设计很大程度上避免了与此类常规磁性刺激器相关的许多问题，例如脉冲发生器电路的复杂性以及过热的问题。
因此，传导介质351的容器的使用允许在组织中产生(诱导)电场(和电场梯度以及电流)，所述电场(和电场梯度以及电流)等效于使用本发明的磁性刺激装置所产生的那些，但其中常规地将约0.001％至约0.1％的电流施加至磁性刺激线圈。因此，在本发明情况下，使用相对简单的由电池供电的低功率电路有可能产生图2中所示的波形。可将电路封闭于如图3E中所示的箱38内，或可将电路附接于刺激器本身(图3A-3D)来用作手持装置。在任一情况下，可仅使用开启/关闭开关和动力按钮实现对单元的控制。可能需要的仅有的其他组件可能为用于使传导流体在使用之间不渗漏或干掉的盖39。穿过磁性刺激器的线圈的电流将使其核心饱和(例如对于苏帕门杜尔软磁合金核心材料为0.1至2特斯拉(Tesla)磁场强度)。这将需要约0.5至20安培(ampere)的电流穿过各线圈，典型地为2安培，并且各线圈两端的电压为10至100伏特。如结合图2D和2E所描述，在脉冲的爆发中使电流穿过线圈，从而塑造具有作用的伸长的电场。
基于电极的刺激器的优选实施方案
在本发明的另一实施方案中，使用施加至颈部表面或身体的某个其他表面的电极来将电能非侵入性地递送至神经，而不是经由磁性线圈将能量递送至神经。先前已使用经由引线施加至皮肤表面的电极非侵入性地刺激迷走神经。还已通过使用机械振动通过非电学方式对它进行刺激[HUSTON JM,Gallowitsch-Puerta M,Ochani M,Ochani K,Yuan R,Rosas-Ballina M等人(2007).Transcutaneous vagus nerve stimulation reducesserum high mobility group box 1levels and improves survival in murinesepsis.Crit Care Med35:2762–2768；GEORGE MS,Aston-Jones G.Noninvasivetechniques for probing neurocircuitry and treating illness:vagus nervestimulation(VNS),transcranial magnetic stimulation(TMS)and transcranialdirect current stimulation(tDCS).Neuropsychopharmacology 35(1,2010):301-316]。然而，此类所报导的非侵入性迷走神经刺激的用途不针对中风或暂时性缺血性发作患者的治疗。John D.PUSKAS的标题为Methods of indirectly stimulating the vagus nerveto achieve controlled asystole专利号US7340299公开了使用放置于患者颈上的电极对迷走神经的刺激，但所述专利与中风或暂时性缺血性发作的治疗无关。迷走神经的非侵入性电刺激还已描述于Fukui YOSHIHOTO的提交日期为2008年3月26日的标题为VagusNerveStimulation System的日本专利申请JP2009233024A中，其中将身体表面电极施加至颈部来通过电学方式刺激迷走神经。然而，所述申请关于心率的控制而与中风或暂时性缺血性发作的治疗无关。在LESSER等人的标题为System and method for treating nausea andvomiting by vagus nerve stimulation的专利公布US20080208266中，使用电极来刺激颈部的迷走神经以减轻恶心和呕吐，但这也与中风或暂时性缺血性发作的治疗无关。
DIETRICH等人的标题为Device and method for the transdermal stimulationof a nerve of the human body的专利申请US2010/0057154公开了一种用于在外耳道皮肤中迷走神经所经过的解剖学位置处刺激迷走神经的非侵入性经皮/经真皮方法。他们的非侵入性方法涉及使用表面刺激器在所述位置进行电刺激，所述表面刺激器类似于用于为治疗疼痛而进行的周围神经和肌肉刺激(经真皮电学神经刺激)、肌肉训练(电学肌肉刺激)以及规定经络点的电针刺的那些。所述申请中所用的方法类似于在McCALL的标题为Electrical pulse acupressure system的专利US4319584中用于电针刺；KIM等人的标题为Auricular electrical stimulator的专利US5514175中用于治疗疼痛；以及COLSEN等人的标题为Combined sound generating device and electrical acupuncture deviceand method for using the same的专利US4966164中用于组合声/电针刺的方法。相关申请为LIBBUS等人的标题为Stimulator for auricular branch of vagus nerve的US2006/0122675。类似地，CHUNG等人的标题为Electric stimilator for alpha-wave derivation的专利号US7386347描述了耳部迷走神经的电刺激。AMURTHUR等人的标题为Systems andMethods for Stimulating Neural Targets的专利申请US2008/0288016也公开了耳部迷走神经的电刺激。ECKERSON的标题为Method and apparatus for drug freeneurostimulation的专利US4865048教示了耳后乳突上的一束迷走神经的电刺激，为了治疗药物戒断的症状。KRAUS等人描述了耳部刺激的类似方法[KRAUS T,Hosl K,Kiess O,Schanze A,Kornhuber J,Forster C(2007).BOLD fMRI deactivation of limbic andtemporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagusnerve stimulation.J Neural Transm114:1485–1493]。然而，这些专利或专利申请中关于耳部迷走神经的电刺激的公开内容均都不是用来治疗中风或暂时性缺血性发作。
本发明的实施方案可在所使用的电极数目、电极之间的距离以及是使用盘状还是环状电极方面有所不同。在所述方法的优选实施方案中，为单个的患者选择电极配置，以将电场和电流最佳地聚焦至所选神经上而不会在皮肤表面产生过度的电流。DATTA等人描述了此聚焦性与表面电流之间的权衡[Abhishek DATTA,Maged Elwassif,FortunatoBattaglia以及Marom Bikson.Transcranial current stimulation focality usingdisc and ring electrode configurations:FEM analysis.J.Neural Eng.5(2008):163–174]。虽然DATTA等人在解决特定地用于经颅电流刺激的电极配置的选择，但他们所描述的原则同样适用于周围神经[RATTAY F.Analysis of models for extracellular fiberstimulation.IEEE Trans.Biomed.Eng.36(1989):676–682]。
考虑图2A中的神经刺激装置301和图2B中的神经刺激装置302均控制电脉冲的塑造，其功能为类似的，不同之处是一者经由磁场的脉冲刺激神经，而另一者经由通过表面电极施加的电脉冲刺激神经。因此，关于神经刺激装置301所叙述的一般特征同样适用于后一刺激装置302并且在此将不重复。各神经刺激装置的优选参数为产生所期望治疗效果的那些。
图4A中示出了基于电极的刺激器的优选实施方案。图4B中示出了刺激器沿其长轴的剖视图。如图所示，刺激器(730)包括两个头(731)和连接它们的主体(732)。各头(731)含有刺激电极。刺激器的主体(732)含有电子组件和电池(未示出)，其用于产生驱动电极的信号，所述电极定位于图4B中所示的绝缘板(733)后。然而，在本发明的其他实施方案中，产生施加至电极的信号的电子组件可为分开的，但使用电线连接至电极头(731)。此外，本发明的其他实施方案可含有单一的此类头或超过两个头。
将刺激器的头(731)施加至患者身体表面，在这段时间期间可用绑带或框架或项圈将刺激器保持在适当的位置，或者可用手使刺激器保持抵靠患者的身体。在任一情况下，可使用还充当开启/关闭开关的轮(734)来调节刺激功率的水平。当正在向刺激器供电时灯(735)被点亮。可提供任选的盖帽来遮盖刺激器头(731)中的每一者，以在不使用时保护装置，避免意外刺激，以及防止头内材料渗漏或变干。因此，在本发明的此实施方案中，刺激器的机械和电子组件(脉冲发生器、控制单元以及电源)为紧凑的、便携的并且操作简单。
图4C和4D中示出了刺激器头的一个实施方案的细节。可从没有穿孔的圆片(743)或者从充当介电或传导膜的活动门的按盖(snap-on)组装电极头，或者所述头可具有固体穿孔头帽(head-cup)。电极还可为螺钉(745)。圆片(743)的优选实施方案为固体、通常均一的传导圆片(例如金属，诸如不锈钢)，在一些实施方案中其可能为可挠性的。圆片的替代实施方案为非传导(例如塑料)孔筛，所述孔筛允许电流穿过其孔隙，例如通过孔隙(穿孔)的阵列。在各刺激器头中看到的电极(745，在图2B中也为340)可具有端部修平的螺钉的形状。将端部弄尖将使电极更为点源的，使得用于电学电位的方程可具有更紧密对应于远场近似法的解。将电极表面弄圆或使表面具有另一形状将同样影响决定电场的边界条件。图4D中示出了刺激器头的完整组件，其还示出了如何将所述头附接于刺激器的主体(747)。
如果使用膜，那么它通常充当图2B中以351示出的接口。举例来说，膜可由介电(非传导)材料(诸如Mylar薄片(双轴取向的聚对苯二甲酸乙二酯，也称为BoPET))制成。在其他实施方案中，它可由诸如来自Lubrizol Corporation(29400Lakeland Boulevard,Wickliffe,Ohio 44092)的Tecophlic材料的薄片等传导材料制成。在一个实施方案中，圆片的孔隙可为开放的，或者它们可用例如来自Katecho Inc.(4020Gannett Ave.,DesMoines IA 50321)的KM10T水凝胶等传导材料堵塞。如果孔隙被如此堵塞并且膜由传导材料制成，那么膜变为任选的，并且塞子充当图2B中所示的接口351。
用例如来自Parker Laboratories,Inc.(286Eldridge Rd.,Fairfield NJ07004)的SIGNAGEL电极凝胶等传导材料(图2B中的350)填充头帽(744)。刺激器的头帽(744)和主体由诸如丙烯腈丁二烯苯乙烯等非传导材料制成。头帽从其顶部表面至电极的深度可介于一厘米与六厘米之间。头帽可具有不同于图4中所示的曲度，或者它可为管状或锥形的或具有某一其他内表面几何结构，其将影响决定电场强度的诺伊曼边界条件(Neumann boundary condition)。
在某些实施方案中，圆片接口743实际上充当电极并且螺钉745简单地为与信号产生器电子器件的输出连接。在此实施方案中，将导电流体或凝胶安置于信号产生器与接口或电极745之间。在此实施方案中，导电流体从信号中滤出或消除高频组分以在信号到达电极745之前使其平滑。当产生信号时，功率切换和电噪声典型地将不需要的高频尖峰添加回信号中。此外，正弦爆发的脉冲发生可诱导信号中的高频组分。通过在信号即将到达电极745之前用导电流体将其过滤，将更平滑更整齐的信号施加至患者，由此减少患者所感到的疼痛和不适，并且允许将更高的振幅施加至患者。这允许施加足够强的信号以到达更深的神经，诸如迷走神经，而不会对患者在其皮肤表面造成过多疼痛和不适。
在其他实施方案中，可使用低通滤波器替代导电流体来滤出信号中的不希望的高频组分。低通滤波器可包括数字或模拟滤波器或简单地电容器，其串联地放置于信号产生器与电极/接口之间。
如果使用外部膜并且其由传导材料制成，图4C中的圆片(743)由诸如不锈钢等固体传导材料制成，那么膜变为任选的，在此情况下圆片可充当图2B中所示的接口351。因此，图4C和4D中示出了没有膜的实施方案。此型式的装置包括固体(但在一些实施方案中可能为可挠性的)传导圆片，其不能吸收流体；非传导刺激器头(744)，圆片被放置于其中或其上；以及电极(745)，其也为螺钉。应了解，圆片(743)可具有各向异性材料或电学结构，例如其中不锈钢圆片具有纹理，使得圆片的纹理会围绕其在刺激器头上的位置转动，以实现对患者的最佳电刺激。如图4D所示，组装这些项以变成附接于刺激器的主体(747)的密封的刺激器头。可将圆片(743)旋至刺激器头(744)中，可用粘合剂将它附接于所述头，或可通过本领域已知的其他方法来将它附接。用传导凝胶、流体或糊状物填充刺激器头帽的腔室，并且因为圆片(743)和电极(745)被紧紧地密封在刺激器头帽(744)上，所以刺激器头内的传导材料不会漏出来。此外，此特征允许用户容易地清洁装置的外表面(例如用异丙醇或类似消毒剂)，从而避免在装置的后续使用期间的潜在污染。
在一些实施方案中，接口包含流体可渗透材料，其允许电流穿过材料的可渗透部分。在这些实施方案中，导电介质(诸如凝胶)优选位于电极与可渗透接口之间。导电介质提供使电子穿过可渗透接口到达接口的外表面和到达患者皮肤的导电通路。
在本发明的其他实施方案中，接口(图2B中的351)由具有高介电常数的非常薄的材料(诸如用于制备电容器的材料)制成。举例来说，它可为具有约3的介电常数的具有亚微米厚度(优选在约0.5至约1.5微米范围内)的Mylar。因为Mylar的一侧为光滑的，并且另一侧在显微镜下为粗糙的，所以本发明涵盖两种不同的配置：在一种配置中，光滑侧被朝向患者的皮肤取向，而在另一种配置中，粗糙侧被如此取向。因此，在若干千赫兹或更大的刺激傅里叶频率(Fourier frequency)下，介电接口将通过自身电容耦合信号，因为它将具有类似于皮肤的阻抗。因此，介电接口将使刺激器的电极与组织分离，但允许电流穿过。在本发明的一个实施方案中，基本上实质上电容性地实现神经的非侵入性电刺激，这使欧姆性刺激的量减少，由此使患者在组织表面上感到的感觉减轻。这将对应于一种情况，例如其中至少30％、优选至少50％的刺激神经的能量来自通过刺激器接口的电容耦合，而不是来自欧姆耦合。换言之，大部分(例如50％)的电压降穿过介电接口，而其余部分穿过组织。
在某些示例性实施方案中，接口和/或其下面的机械支撑包含还将提供装置内部的实质或完全密封的材料。这抑制诸如凝胶等传导材料从装置内部的任何渗漏并且还抑制任何流体进入装置。此外，此特征允许用户容易地清洁介电材料的表面(例如用异丙醇或类似消毒剂)，从而避免在装置的后续使用期间的潜在污染。一种此类材料为如上文所描述由不锈钢圆片支撑的Mylar薄片。
对材料的介电常数的选择涉及至少两个重要的变量：(1)接口的厚度；以及(2)材料的介电常数。接口越薄和/或材料的介电常数越高，穿过介电接口的电压降越低(并且因此所需驱动电压越低)。举例来说，在Mylar的情况下，厚度可为约0.5至约5微米(优选约1微米)，并且介电常数为约3。对于压电材料(如钛酸钡或PZT(锆钛酸铅))来说，厚度可为约100-400微米(优选约200微米或约0.2mm)，因为介电常数>1000。
产生作为非侵入性电容性刺激器(在下文中更通常称为电容性电极)的实施方案的新颖性之一，在于它使用低电压(通常小于100伏特)电源，这可通过使用适合的刺激波形(诸如本文所公开的波形(图2))而变得有可能。此外，电容性电极允许使用提供装置内部的更充分密封的接口。可通过将少量导电材料(例如如上文所描述的导电凝胶)施加至外表面来使用电容性电极。在一些实施方案中，还可通过接触干燥皮肤来使用，由此避免将电极凝胶、糊状物或其他电解材料施加至患者皮肤的不方便并且避免与电极糊状物和凝胶的干燥相关的问题。此类干燥电极将特别适合用于在将电极凝胶与皮肤接触放置之后表现皮炎的患者[Ralph J.COSKEY.Contact dermatitis caused by ECG electrode jelly.ArchDermatol 113(1977):839-840]。还可使用电容性电极来接触已润湿(例如使用自来水或更常规的电解质材料)的皮肤来使得电极-皮肤接触(在此为介电常数)更均一[A LALEXELONESCU,G Barbero,F C M Freire以及R Merletti.Effect of composition onthe dielectric properties of hydrogels for biomedicalapplications.Physiol.Meas.31(2010)S169–S182]。
如下文所描述，电容性生物医学电极为本领域已知的，但当用于非侵入性刺激神经时，当前使用高电压电源来进行刺激。另外，电容性生物医学电极的现有用途一直被限于侵入性、植入应用；涉及信号的监测或记录但不涉及组织的刺激的非侵入性应用；涉及除神经外的东西(例如肿瘤)的刺激的非侵入性应用；或在电外科中作为离散电极。
KELLER和Kuhn提供了长期被感受到但未解决的需要的证据以及其他方式解决由本发明的此实施方案(神经的低电压、非侵入性电容性刺激)解决的问题失败的证据，他们综述了GEDDES等人对电极的先前高电压电容性刺激并且写道“当可消除介电材料的高电压分解的固有危险时，电容性刺激将为活化肌肉神经和纤维的优选方式。将来研究的目标可为研发改进的和超薄的介电箔，使得可降低高刺激电压。”[L.A.GEDDES,M.Hinds以及K.S.Foster.Stimulation with capacitor electrodes.Medical and BiologicalEngineering and Computing 25(1987):359-360；Thierry KELLER和AndreasKuhn.Electrodes for transcutaneous(surface)electrical stimulation.Journal ofAutomatic Control,University of Belgrade 18(2,2008):35-45,第39页]。应了解，在美国，根据2005国家电气法规(National Electrical Code)，高电压为超过600伏特的任何电压。BARTROW等人的标题为Electro-physiotherapy apparatus的专利US3077884、HICKEY的标题为Neuromuscular therapy device的专利US4144893以及TANRISEVER的标题为Highvoltage transcutaneous electrical stimulation device and method的专利US7933648也描述了高电压电容性刺激电极。JUOLA等人的标题为Capacitive medicalelectrode的专利US7904180描述了一种电容性电极，其包括经皮神经刺激作为一种预期应用，但所述专利未描述用于经皮刺激的刺激电压或刺激波形以及频率。PALTI的标题为Electrodes for applying an electric field in-vivo over an extended period oftime的专利US7715921以及PALTI的标题为Treating a tumor or the like with anelectric field的专利US7805201也描述了电容性刺激电极，但它们旨在用于治疗肿瘤，未公开涉及神经的用途，并且教示刺激频率在50kHz至约500kHz范围内。
本发明的此实施方案使用与研制超薄介电箔的方法相比降低高刺激电压的不同的方法，即，使用适合的刺激波形，诸如本文所公开的波形(图2)。所述波形与如当前惯用的用于经皮神经刺激的波形相比具有显著的在较高频率下的傅里叶组分。因此，本领域技术人员不会组合所要求的元素，因为经皮神经刺激用仅具有显著的在较低频率下的傅里叶组分的波形来进行，并且非侵入性电容性神经刺激是在较高电压下进行。事实上，组合中的元素不仅仅进行各元素分开进行的功能。可将单独介电材料与皮肤接触放置以进行无糊状物或干燥刺激，并且虽然使用高刺激电压但与欧姆性刺激相关的相比具有更均一的电流密度[L.A.GEDDES,M.Hinds以及K.S.Foster.Stimulation with capacitorelectrodes.Medical and Biological Engineering and Computing 25(1987):359-360；Yongmin KIM,H.Gunter Zieber以及Frank A.Yang.Uniformity of current densityunder stimulating electrodes.Critical Reviews in Biomedical Engineering 17(1990,6):585-619]。关于波形元素，如本文关于非电容性与电容性电极所公开，可使用与当前用于经皮神经刺激的波形相比具有显著的在较高频率下的傅里叶组分的波形来选择性刺激深部神经并且避免刺激其他神经。但两种元素(介电接口和波形)的组合使得有可能电容性地刺激神经，而不使用如当前惯用的高刺激电压。
图5中示出了基于电极的刺激器的另一实施方案，其示出一种装置，其中将传导材料从装置分配至患者皮肤。在此实施方案中，接口(图2B中的351)为传导材料本身。图5A和5B分别提供电刺激器50的外表面的俯视图和仰视图。图5C提供刺激器50在沿其长轴切开以显露刺激器内部之后的仰视图。
图5A和5C示出了具有开口的网筛51，所述开口允许传导凝胶从刺激器内部传送至神经或组织刺激位置处的患者皮肤表面。因此，具有开口的网筛51为施加至患者皮肤的刺激器的一部分，通过所述网筛可分配传导材料。在任何给定刺激器中，图5A中的两个网筛开口51之间的距离为恒定的，但应了解，可使用不同的网筛间距离来构建不同的刺激器，以适应单个患者的解剖学和生理学。或者，可使得在一对双筒镜的目镜中网筛间距离为可变的。还提供遮盖帽(未示出)来紧密配合于刺激器外壳和网筛开口51的顶部，以防止外壳的传导介质在装置不使用时渗漏或变干。
图5B和5C示出了自含式刺激器50的底部。通过端口54附接开启/关闭开关52，并且通过另一端口54附接功率水平控制器53。将开关连接至电池电源(图2B中的320)，并且将功率水平控制器附接于装置的控制单元(图2B中的330)。将电源电池和功率水平控制器以及脉冲发生器(图2B中的310)定位(但未示出)于刺激器50的外壳的尾部区室55中。
单个电线(未示出)将脉冲发生器(图2B中的310)连接至刺激器的电极56。两个电极56在此被示出为位于刺激器50的头部区室57与尾部区室55之间的椭圆形金属圆片。分区58将两个头部区室57彼此以及单个尾部区室55隔开。各分区58还保持其对应电极在适当的位置。然而，可将各电极56移除以将传导凝胶(图2B中的350)添加至各头部区室57。可在头部区室57内的电极中的每一者前放置任选非传导可变孔隙虹彩光圈，以改变电极中的每一者的有效表面积。各分区58还可朝向装置头部滑动，以通过网筛孔隙51分配传导凝胶。因此，各分区58的位置决定其电极56与网筛开口51之间的距离59，所述距离为可变的以获得通过网筛开口51的最佳均一电流密度。刺激器50的外部外壳以及各头部区室57外壳和其分区58由电绝缘材料(诸如丙烯腈丁二烯苯乙烯)制成，使得两个头部区室彼此电绝缘。虽然图5中的实施方案被示出为非电容性刺激器，但应了解可通过用介电材料(诸如Mylar薄片)替代网筛开口51或通过用此类介电材料的薄片遮盖网筛开口51来将其转化成电容性刺激器。
在图2B中所示的基于电极的刺激器的优选实施方案中，电极由诸如不锈钢、铂或铂-铱合金等金属制成。然而，在其他实施方案中，电极可具有许多其他尺寸和形状，并且它们可由其他材料制成[Thierry KELLER和Andreas Kuhn.Electrodes for transcutaneous(surface)electrical stimulation.Journal of Automatic Control,University ofBelgrade,18(2,2008):35-45；G.M.LYONS,G.E.Leane,M.Clarke-Moloney,J.V.O’Brien,P.A.Grace.An investigation of the effect of electrode size and electrodelocation on comfort during stimulation of the gastrocnemius muscle.MedicalEngineering&Physics 26(2004)873–878；Bonnie J.FORRESTER和JerroldS.Petrofsky.Effect of Electrode Size,Shape,and Placement During ElectricalStimulation.The Journal of Applied Research 4,(2,2004):346-354；Gad ALON,Gideon Kantor以及Henry S.Ho.Effects of Electrode Size on Basic ExcitatoryResponses and on Selected Stimulus Parameters.Journal of Orthopaedic andSports Physical Therapy.20(1,1994):29-35]。
举例来说，刺激器的传导材料可为非磁性的，并且可通过长非磁性电线(图2B中的345)将刺激器连接至脉冲发生器，使得刺激器可能在存在添加的磁屏蔽的情况下可用于强磁场附近。作为另一实例，可能存在超过两个电极；电极可包括多个同心环；并且电极可为圆片状的或具有非平面几何形状。它们可由具有不同传导特性的其他金属或电阻性材料(诸如注有碳的硅-橡胶)制成[Stuart F.COGAN.Neural Stimulation and Recording Electrodes.Annu.Rev.Biomed.Eng.2008.10:275–309；Michael F.NOLAN.Conductivedifferences in electrodes used with transcutaneous electrical nervestimulation devices.Physical Therapy 71(1991):746-751]。
虽然电极可由传导材料的阵列组成，但图4和5中所示的实施方案避免了阵列或栅格电极的复杂性和费用[Ana POPOVIC-BIJELIC,Goran Bijelic,Nikola Jorgovanovic,Dubravka Bojanic,Mirjana B.Popovic以及Dejan B.Popovic.Multi-Field SurfaceElectrode for Selective Electrical Stimulation.Artificial Organs 29(6,2005):448–452；Dejan B.POPOVIC和Mirjana B.Popovic.Automatic determination of theoptimal shape of a surface electrode:Selective stimulation.Journal ofNeuroscience Methods 178(2009)174–181；Thierry KELLER,Marc Lawrence,AndreasKuhn以及Manfred Morari.New Multi-Channel Transcutaneous ElectricalStimulation Technology for Rehabilitation.第28届IEEE EMBS年度国际会议会议记录,New York City,USA,2006年8月30日-9月3日,(WeC14.5):194-197]。这是因为图4和5中所示的设计提供均一表面电流密度，这将以其他方式为电极阵列的潜在优点，并且这为大多数电极设计不共享的特性[Kenneth R.BRENNEN.The Characterization ofTranscutaneous Stimulating Electrodes.IEEE Transactions on BiomedicalEngineering BME-23(4,1976):337-340；Andrei PATRICIU,Ken Yoshida,JohannesJ.Struijk,Tim P.DeMonte,Michael L.G.Joy以及HansCurrentDensity Imaging and Electrically Induced Skin Burns Under SurfaceElectrodes.IEEE Transactions on Biomedical Engineering 52(12,2005):2024-2031；R.H.GEUZE.Two methods for homogeneous field defibrillation andstimulation.Med.and Biol.Eng.and Comput.21(1983),518-520；J.PETROFSKY,E.Schwab,M.Cuneo,J.George,J.Kim,A.Almalty,D.Lawson,E.Johnson以及W.Remigo.Current distribution under electrodes in relation to stimulationcurrent and skin blood flow:are modern electrodes really providing thecurrent distribution during stimulation we believe they are？Journal ofMedical Engineering and Technology 30(6,2006):368–381；Russell G.MAUS,ErinM.McDonald 以及R.Mark Wightman.Imaging of Nonuniform Current Density atMicroelectrodes by Electrogenerated Chemiluminescence.Anal.Chem.71(1999):4944-4950]。事实上，患者发现图4和5中所示的设计在与可商购获得的栅格模式电极直接比较时较不令人疼痛[UltraStim栅格模式电极,Axelggard Manufacturing Company,520Industrial Way,Fallbrook CA,2011]。使用电容耦合的电极的实施方案特别适合于产生均一刺激电流[Yongmin KIM,H.Gunter Zieber以及Frank A.Yang.Uniformity ofcurrent density under stimulating electrodes.Critical Reviews in BiomedicalEngineering 17(1990,6):585-619]。
图4和5中所示的基于电极的刺激器设计将电极远离皮肤表面定位于腔室内，并且将传导材料在皮肤与电极之间放置于腔室中。在可获得可挠性、平面、一次性电极之前已使用此类腔室设计[Jankelson的标题为Adjustable headband carrying electrodes forelectrically stimulating the facial and mandibular nerves的专利US3659614；Kopecky的标题为Biomedical body electode的US3590810；Le Vine 的标题为Electrotherapeutic facial mask apparatus的US3279468；Gopinathan等人的标题为Electrode sensor的US6757556；Webster的标题为Iontophoretic electrode device,method and gel insert的US4383529；Francis等人的标题为Electrode的US4220159；Allison等人的标题为Electrode的US3862633、US4182346以及US3973557；Bremer等人的标题为Biomedical electrode with pressurized skin contact的US4215696；以及Jacobsen等人的标题为Fluid self-sealing bioelectrode的US4166457]。图4和5中所示的刺激器设计也为自含式单元，其收容电极、信号电子器件以及电源。便携刺激器也为本领域已知的，例如Gruzdowich的标题为Electro-acupuncture device with stimulationelectrode assembly的专利US7171266。图4和5中所示的设计的新颖性之一在于刺激器连同相应适合的刺激波形一起塑造电场，从而通过刺激所述神经来产生选择性生理反应，但避免对除目标神经外的神经和组织的实质刺激，特别是避免对产生疼痛的神经的刺激。根据SIMON等人的标题为Devices and methods for non-invasive electricalstimulation and their use for vagal nerve stimulation on the neck of apatient的共同转让的申请US20110230938(申请号13/075746)中的对应场方程来描述电场的塑造，所述申请以引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，图2A中的磁性刺激器线圈341具有类似于图5C中所示的基于电极的刺激器的主体。为将基于电极的刺激器与磁性刺激器相比较，参考图5D，其示出了沿长轴切开以显露内部结构的磁性刺激器530。如下文所描述，它通过使用并排两个环形物并且通过两个环形线圈在相反方向上传送电流使传导材料必须包围环形线圈的体积减小。在此配置中，诱导的电流将从一个环形物的管腔流出，穿过组织并且通过另一个环形物的管腔返回，从而在环形物的传导介质内完成回路。因此，在环形物外部在靠近线圈对之间的间隙的位置周围需要最小的传导介质空间。此配置中使用两个环形物的额外的优点在于此设计将极大地增加它们之间的电场梯度的量值，这对激发长、直的轴突(诸如迷走神经和某些周围神经)来说是关键的。
如图5D所示，网筛531具有开口，所述开口允许传导凝胶(图2A中的351内)从刺激器内部传送至神经或组织刺激位置处的患者皮肤表面。因此，具有开口的网筛531为施加至患者皮肤的磁性刺激器的一部分。
图5D还示出了位于磁性刺激器530的相反末端的开口。开口中的一者为电子器件端口532，电线从刺激器线圈穿过所述电子器件端口到达脉冲发生器(图2A中的310)。第二开口为传导凝胶端口533，通过所述传导凝胶端口可将传导凝胶(图2A中的351)引入磁性刺激器530并且通过所述传导凝胶端口可引入螺旋驱动活塞臂以通过网筛531分配传导凝胶。凝胶本身含于图5D中所示的圆筒形但互连的传导介质腔室534内。大致为刺激器长轴高度的传导介质腔室534的深度影响由磁性刺激器装置诱导的电场和电流的量值[RafaelCARBUNARU和Dominique M.Durand.Toroidal coil models for transcutaneousmagnetic stimulation of nerves.IEEE Transactions on Biomedical Engineering.48(4,2001):434-441]。
图5D还示出了电线线圈535，其围绕由高渗透性材料(例如苏帕门杜尔软磁合金)组成的环形核心536缠绕。线圈535的导线(未示出)经由电子器件端口532从刺激器线圈传送至脉冲发生器(图2A中的310)。涵盖不同电路配置。如果线圈535中的每一者的单独导线连接至脉冲发生器(即并联连接)，并且如果线圈对以相同的旋向围绕核心缠绕，那么所述设计用于使电流在相反方向上穿过两个线圈。另一方面，如果线圈以相反旋向围绕核心缠绕，那么可将线圈的导线串联连接至脉冲发生器，或者如果它们并联连接至脉冲发生器，那么所述设计用于使电流在相同方向上穿过两个线圈。
还如图5D中所见，尽可能实际上靠近具有使传导凝胶传送至患者皮肤的表面的开口的对应网筛531安装线圈535和其围绕缠绕的核心536。如图所示，将各线圈和其围绕缠绕的核心安装在其自己的外壳537中，所述外壳的功能是为线圈和核心提供机械支撑，以及使线圈与其相邻线圈电绝缘。使用此设计，所诱导的电流将从一个环形物的管腔流出，穿过组织并且通过另一个环形物的管腔返回，从而在环形物的传导介质内完成回路。图5C中所示的基于电极的刺激器的结构与图5D中所示的磁性刺激器之间的差异在于传导凝胶被维持在基于电极的刺激器的腔室57内，所述基于电极的刺激器因为电极56的存在而在腔室的背面通常为封闭的；但在磁性刺激器中，各环形核心和缠绕物的孔为开放的，从而允许传导凝胶进入互连的腔室534。
将刺激器施加至患者颈部
在利用所公开的电刺激装置的方法的不同实施方案中刺激所选神经纤维，包括在患者颈部中的位置处刺激迷走神经。在所述位置处，迷走神经位于颈动脉鞘内，颈动脉和内颈静脉附近。颈动脉鞘定位于咽后空间在颈部每一侧的外侧边界以及胸锁乳突肌的深处。有时选择左迷走神经进行刺激，因为刺激右迷走神经可能对心脏产生不想要的影响，但视应用而定，可替代地刺激右迷走神经或右迷走神经与左迷走神经两者。
颈动脉鞘内的三个主要结构为总颈动脉、内颈静脉以及迷走神经。颈动脉位于内颈静脉内侧，并且迷走神经位于两个脉管之间的后方。典型地，将以本领域中已知的任何方式例如通过感觉或超声波成像来确定颈动脉鞘或内颈静脉在患者中的位置(且因此迷走神经的位置)。一条线从胸锁乳突肌上方的颈部皮肤行进至迷走神经，会依次经过胸锁乳突肌、颈动脉鞘以及内颈静脉，除非皮肤上的位置紧挨着外颈静脉的任一侧。在后一情况下，所述线可仅依次经过胸锁乳突肌和颈动脉鞘，然后遇到迷走神经，从而错过内颈静脉。因此，颈上邻近于外颈静脉的点可优选用于非侵入性刺激迷走神经。可使磁性刺激器线圈以此类点为中心，位于约第五至第六个颈椎的水平处。
图6说明了图3、4以及5中所示的装置用于在颈中所述位置处刺激迷走神经的用途，其中图5中的刺激器装置50或530被示出要施加至患者颈上如上文所描述的目标位置。为进行参考，图6A示出了以下椎骨的位置：第一颈椎71、第五颈椎75、第六颈椎76以及第七颈椎77。图6B示出了施加至儿童颈部的刺激器50，所述刺激器是用泡沫颈圈78部分固定，所述泡沫颈圈类似于用于颈部损伤和颈部疼痛的泡沫颈圈。用绑带79将项圈扎紧，并且通过项圈中的孔插入刺激器以到达儿童颈部表面。如图所示，用定位于刺激器上的开关来打开和关闭刺激器，并且可用也定位于刺激器上的控制按钮来调节刺激的振幅。在其他模型中，可使用可用于调节控制器的所有刺激参数(开启/关闭、刺激振幅、频率等)的无线控制器远程打开和关闭刺激器。
图7提供当被安置以在图6中所示的颈部位置处刺激迷走神经时使用电刺激器的更详细视图。如图所示，图5中的刺激器50通过经由传导凝胶29(或其他传导材料)实现电接触而间接触及颈部，所述传导凝胶可通过刺激器的网筛开口(在图5中标示为51)进行分配或以电极凝胶或糊状物形式施加。图7中的传导凝胶29层被示出使装置连接至患者皮肤，但应了解，凝胶层的实际位置通常可由图5中所示的网筛51的位置决定。此外，应了解，对于本发明的其他实施方案，装置的导电头可不需要使用施加至皮肤的额外的导电材料。
图7中标识迷走神经60以及颈动脉鞘61，所述颈动脉鞘在那里以周围轮廓加粗的形式加以识别。颈动脉鞘不仅封闭迷走神经，而且封闭内颈静脉62和总颈动脉63。可在颈部表面附近识别的特征包括外颈静脉64和胸锁乳突肌65。迷走神经附近的额外器官包括气管66、甲状腺67、食管68、前斜角肌69以及中斜角肌70。图7中还示出了第六颈椎76，其中骨质结构由阴影标记指示。
治疗患者的方法包括使用本文所公开的电刺激装置如图6和7中所指示刺激迷走神经。可对左迷走神经或右迷走神经或同时或替代地对它们两者进行刺激。围绕所述位置调节装置的位置和角度取向直至在电流穿过刺激器电极时患者觉察到刺激。逐渐增加所施加的电流，首先达到患者感到来自刺激的感觉的水平。然后增加功率，但设定为小于使患者最初指示任何不适时的水平的水平。使用绑带、线束或框架来将刺激器维持在适当的位置。刺激器信号可具有经过选择以在患者中产生治疗结果的频率和其他参数。在个体化基础上调节各患者的刺激参数。通常，将刺激信号的振幅设定为对于患者来说舒适的最大值，并且然后调节其他刺激参数。
然后用如图2中所示的波形的正弦爆发波形来进行刺激。爆发继之以沉默的爆发间期的模式以周期T自身重复。举例来说，正弦周期τ可为200微秒；每次爆发的脉冲数可为N＝5；并且爆发继之以沉默的爆发间期的整个模式可具有T＝40000微秒的周期，其类似于25Hz刺激。更通常地，每次爆发可能有1至20个脉冲，优选五个脉冲。爆发内的各脉冲具有约10至约1000微秒(即约1至约10KHz)、优选约200微秒(约5KHz)的持续时间。爆发继之以沉默的爆发间时间间隔以1至5000次爆发/秒(bps)、优选以5-50bps且甚至更优选以10-25bps刺激(10-25Hz)重复。各脉冲的优选形状为完全正弦波，不过也可使用三角形或其他形状。
将根据本发明的迷走神经刺激治疗进行三十秒至五分钟、优选约90秒至约三分钟并且更优选约两分钟的连续时间(各自定义为单个剂量)。在剂量已完成之后，将治疗停止一段时间(视如下文所描述的治疗而定)。对于预防性治疗，诸如用于降低或消除患者所患偏头痛的严重程度、持续时间以及/或者次数的治疗，所述治疗优选包括在可持续一周至许多年的一段时间内每天多个剂量。在某些实施方案中，治疗将包括在一天内以预定次数和/或在一天当中以预定时间间隔进行的多个剂量。在示例性实施方案中，治疗包括以下中的一者：(1)每天3个剂量，以预定时间间隔或次数；(2)连续或相隔5min两个剂量，以预定时间间隔或次数，优选每天两次或三次；(3)再次连续或相隔5min 3个剂量，以预定时间间隔或次数，诸如每天2次或3次；或(4)连续或相隔5min 1-3个剂量，每天4-6次。治疗的起始可在预测逼近发作(例如头痛、癫痫发作等)时开始，或者在风险因素降低程序中，它可在一天当中在患者早上起床之后开始进行。
对于某些病症，一天中的时间可能比治疗之间的时间间隔更重要。举例来说，蓝斑核在一天24小时内具有诸多个时期，其中它具有非活性期和活性期。典型地，非活性期可出现在下午晚些时候或患者睡着的半夜。在非活性期内，脑中由蓝斑核产生的抑制性神经递质的水平降低。这可能对某些病症有影响。举例来说，罹患偏头痛或丛集性头痛的患者经常在蓝斑核(locus correlues)的非活性期之后感到这些头痛。对于这些类型的病症，预防性治疗在非活性期内为最佳的，使得脑中抑制性神经递质的量可保持在足以缓和或中断病症的急性发作的较高水平。
在这些实施方案中，预防性治疗可包括每天针对蓝斑核的非活性期按时进行的多个剂量。在一个实施方案中，根据本发明的治疗包括每天2-3次施用的一个或多个剂量或每天2-3个“治疗时期”。治疗时期优选出现在下午晚些时候或晚上晚些时候、在半夜以及在早上患者醒来时。在一个示例性实施方案中，每次治疗时期包括1-4个剂量、优选2-3个剂量，其中各剂量持续约90秒至约三分钟。
对于其他病症，治疗时期之间的时间间隔可为最重要的，因为申请人已确定迷走神经的刺激可对脑中的抑制剂神经递质水平具有延长的影响，例如至少一小时、长达3小时并且有时长达8小时。在一个实施方案中，根据本发明的治疗包括在24小时时间内以一定时间间隔施用的一个或多个剂量(即治疗时期)。在一个优选实施方案中，存在1-5个此类治疗时期，优选2-4次治疗时期。每个治疗时期优选包括1-3个剂量，各自持续约60秒至约三分钟，优选约90秒至约150秒，更优选约2分钟。
对于急性治疗，诸如急性中风的治疗，根据本发明的治疗可包括一个或多个实施方案：(1)在症状发作时1个剂量；(2)在症状发作时1个剂量，随后在5-15min时再一个剂量；或(3)在症状发作时每15分钟至1小时1个剂量直至急性发作已缓和或中断。在这些实施方案中，各剂量优选持续约60秒至约三分钟，优选约90秒至约150秒，更优选约2分钟。
对于急性损伤的长期治疗，诸如在中风患者康复期间进行的长期治疗，治疗可由以下组成：(1)每天3次治疗；(2)连续或相隔5min 2次治疗，每天3次；(3)连续或相隔5min 3次治疗，每天2次；(4)连续或相隔5min 2或3次治疗，每天多达10次；或(5)连续或相隔5min1、2或3次治疗，每15、30、60或120min一次。
对于上文所列的所有治疗，可在左侧和右侧之间交替治疗，或者在特定脑半球中发生中风或偏头痛的情况下，可分别治疗中风-半球或头痛侧的同侧或对侧。或者对于单一治疗，可一侧一分钟随后相对侧一分钟进行治疗。可逐个患者地选择这些治疗范式的变化型式。然而，应了解，可响应于患者症状的异质性来改变刺激方案的参数。还可随着患者病状过程的变化选择不同的刺激参数。在优选实施方案中，所公开的方法和装置不产生临床显著副作用，诸如烦乱或焦虑，或心率或血压的变化。
当患者处于前驱、高风险双稳态时，预防性治疗可为最有效的。在所述状态，患者同时能够保持正常或表现症状，并且正常与症状状态之间的选择取决于由生理反馈网络引起的波动放大。举例来说，血栓可以凝胶或流体相存在，其中波动的反馈放大驱动相变和/或胶体相体积的变化。因此，血栓可形成或不形成，这取决于由参与结块形成的酶的网络展现的非线性动力学，由于受血流和炎症的影响，其可通过迷走神经刺激来调节[PANTELEEVMA,Balandina AN,Lipets EN,Ovanesov MV,Ataullakhanov FI.Task-oriented modulardecomposition of biological networks:trigger mechanism in bloodcoagulation.Biophys J 98(9,2010):1751-1761；Alexey M SHIBEKO,Ekaterina SLobanova,Mikhail A Panteleev以及Fazoil I Ataullakhanov.Blood flow controlscoagulation onset via the positive feedback of factor VII activation byfactor Xa.BMC Syst Biol 2010；4(2010):5,第1-12页]。因此，预防中风期间的迷走神经刺激治疗的机制通常不同于急性治疗期间所存在的机制，在所述急性治疗期间刺激抑制已由血栓引起的缺血发作后的兴奋性神经传递。尽管如此，预防性治疗还可抑制兴奋性神经传递以便限制在血栓形成后将最终发生的激发，并且急性治疗可阻止形成另一血栓。
图1A中说明了参与此类抑制的回路。背侧迷走神经复合体内的兴奋性神经通常使用谷氨酸盐作为其神经递质。为抑制背侧迷走神经复合体内的神经传递，本发明利用孤束核(NTS)与产生抑制性神经递质的结构所具有的双向连接，或者利用NTS与下丘脑所具有的连接，所述下丘脑又投射
使用类似于药物治疗方案的选择的概念来设计或证明上文所描述的一般刺激时间表或适合用于各患者的个体化方案。对于药物，药理学剂量-响应实验测量大剂量的药物对随时间变化所要控制的生理参数(例如血压)的累积影响。在施用药物之后，药物的有效浓度降低，典型地具有指数衰减半衰期，但有时具有复杂衰减模式，并且药物对生理参数的影响也最终降低。所述情况与迷走神经刺激类似。还可以定量考虑迷走神经刺激对生理参数的有效性(例如，由EEG得到的脑缺血指数，参见：FERREE TC,HwaRC.Electrophysiological measures of acute cerebral ischaemia.Phys Med Biol 50(17,2005):3927-3939)。有效性为刺激电压、刺激持续时间以及(如果刺激已停止)从最后刺激停止后的时间的函数。因此，具有特定波形的“累积迷走神经刺激”的数值可以S(t)表示，并且可出于本发明的目的表示为以与刺激电压V成正比的速率增加并且以时间常数TAUP衰减的数值，使得在延长的刺激之后，累积刺激有效性将以等于V和TAUP的乘积的值饱和。因此，如果TP为刺激脉冲的持续时间，那么对于时间t<TP，S(t)＝VτP[1-exp(-t/TAUP)]+S0exp(-t/TAUP)。对于t>TP，S(t)＝S(TP)exp(-[t-TP]/TAUP)，其中时间t从脉冲起始时测量，S0为t＝0时S的值，并且刺激电压V可以在患者的一部分上最初引发反应所需的伏特单位数来表示。因为各患者可能具有不同的TAUP值，所以在不同患者间维持高于或低于某一预定值的生理值所需的刺激方案可同样不同。如果神经刺激作用的衰减为复杂的，那么应使用比简单指数衰减更复杂的模型，类似于用于药代动力学和药效动力学的更复杂的模型。
在本发明的其他实施方案中，迷走神经刺激可与额外的感觉刺激配合。配合的感觉刺激可为亮光、声音、触觉刺激，或舌部的电刺激以模拟气味/味道，例如以与迷走神经电刺激相同的频率脉动。配合的感觉刺激的基本原理与左迷走神经与右迷走神经的同时配合刺激相同，即脑中彼此相互作用的信号对可引起比与单个信号相关的神经集群更大和更连贯的神经集群的形成，由此增强治疗作用。
举例来说，熟知下丘脑将对亮光的存在有反应，因此可使患者暴露于以与迷走神经相同的刺激频率(或所述频率的倍数)波动的亮光以求增强下丘脑在产生所要治疗作用中的作用。此类配合刺激未必依赖于神经元可塑性，并且在所述意义上不同于其他配合刺激的报告[Navzer D.ENGINEER,Jonathan R.Riley,Jonathan D.Seale,Will A.Vrana,JaiA.Shetake,Sindhu P.Sudanagunta,Michael S.Borland以及MichaelP.Kilgard.Reversing pathological neural activity using targetedplasticity.Nature 470(7332,2011):101-104；PORTER BA,Khodaparast N,Fayyaz T,Cheung RJ,Ahmed SS,Vrana WA,Rennaker RL 2nd,Kilgard MP.Repeatedly pairingvagus nerve stimulation with a movement reorganizes primary motorcortex.Cereb Cortex 22(10,2012):2365-2374]。
选择刺激参数以优先刺激脑部的特定区域可根据经验来进行，其中选择刺激参数的集合，并且使用fMRI或相关成像方法来测量脑部的反应区域[CHAE JH,Nahas Z,LomarevM,Denslow S,Lorberbaum JP,Bohning DE,George MS.A review of functionalneuroimaging studies of vagus nerve stimulation(VNS).J Psychiatr Res.37(6,2003):443-455；CONWAY CR,Sheline YI,Chibnall JT,George MS,Fletcher JW,MintunMA.Cerebral blood flow changes during vagus nerve stimulation fordepression.Psychiatry Res.146(2,2006):179-84]。因此，通过使用不同的刺激参数集合来进行成像，可构建数据库，使得可通过查阅资料库来解决选择参数以匹配特定脑部区域的反向问题。
还可以通过重叠或混合图2中所示的爆发波形来构建刺激波形，其中混合物的各组分可具有不同的周期T，从而有效地混合不同的爆发/秒波形。可根据特定休眠状态网络的EEG中的不同频带的相关性来选择混合物中各组分的相对振幅以具有权重。因此，MANTINI等人进行了同时fMRI与EEG测量并且发现各休眠状态网络具有特定EEG标签[参见MANTINI D,Perrucci MG,Del Gratta C,Romani GL,Corbetta M.Electrophysiologicalsignatures of resting state networks in the human brain.Proc Natl Acad Sci US A 104(32,2007):13170-13175中的图3]。他们报导了所测量的各休眠状态网络的以下频带中的每一者的相对相关性：δ(1–4Hz)、θ(4–8Hz)、α(8–13Hz)、β(13–30Hz)以及γ(30–50Hz)节律。对于近来识别的休眠状态网络，将必须进行对应标签EEG网络的测量。
根据本发明的本实施方案，构建图2中所示的多重信号，其中周期为T，其对应于靠近各个EEG频带的中点的位置(例如使用MINATI数据，T分别等于约0.4s、0.1667s、0.095s、0.0465s以及0.025s)。还可通过混合各频带的超过一种信号来制备更综合的混合物。然后混合这些信号，其中相对振幅对应于针对任何特定休眠状态网络所测量的权重，并且使用混合物来刺激患者的迷走神经。调节混合信号之间的相位以最佳化正在刺激的休眠状态网络的fMRI信号，由此产生在休眠状态网络情况下的夹带(entrainment)。对网络的刺激可将网络活化或去活化，这取决于网络内肾上腺素能受体的详细配置，以及它们在增强或降低网络内的神经活性中的作用，以及后续网络与网络相互作用。应了解，当视情况而定采用不同的组合型fMRI-EEG程序并且其中相同休眠状态可具有不同的EEG标签时，可使用此方法的变化型式[WU CW,Gu H,Lu H,Stein EA,Chen JH,Yang Y.Frequency specificity offunctional connectivity in brain networks.Neuroimage 42(3,2008):1047-1055；LAUFS H.Endogenous brain oscillations and related networks detected bysurface EEG-combined fMRI.Hum Brain Mapp 29(7,2008):762-769；MUSSO F,Brinkmeyer J,Mobascher A,Warbrick T,Winterer G.Spontaneous brain activity andEEG microstates.A novel EEG/fMRI analysis approach to explore resting-statenetworks.Neuroimage 52(4,2010):1149-1161；ESPOSITO F,Aragri A,Piccoli T,Tedeschi G,Goebel R,Di Salle F.Distributed analysis of simultaneous EEG-fMRItime-series:modeling and interpretation issues.Magn Reson Imaging 27(8,2009):1120-1130；FREYER F,Becker R,Anami K,Curio G,Villringer A,Ritter P.Ultrahigh-frequency EEG during fMRI:pushing the limits of imaging-artifactcorrection.Neuroimage 48(1,2009):94-108]。一旦所述网络被夹带，还可以尝试通过缓慢改变最初夹带的刺激器的网络的刺激和EEG模式的频率含量来改变网络的标签EEG模式。此情况下的目标将是修改休眠状态标签EEG的频率含量。
可基于尝试错误法对神经刺激方案的参数进行个体化选择以获得有益反应，而不会感觉到皮肤疼痛或肌肉颤搐。通常，将刺激信号的振幅设定为对于患者来说舒适的最大值，并且然后调节其他刺激参数。或者，参数值的选择可涉及如控制理论中所理解并且如下文所描述的调整。应了解，还可以随机改变参数以模拟正常生理可变性，由此可能在患者中诱导有益反应[Buchman TG.Nonlinear dynamics,complex systems,and thepathobiology of critical illness.Curr Opin Crit Care 10(5,2004):378-82]。
使用控制理论方法来改进对单个患者的治疗
迷走神经刺激可采用控制理论的方法(例如反馈)，以求补偿刺激器相对于迷走神经的运动；避免潜在地危险情况，诸如心率过快；以及将所测量的EEG频带(例如δ、θ、α、β)维持在预定范围内，以求优先活化特定休眠状态网络。因此，使用这些方法，可视所进行的生理测量而定自动改变迷走神经刺激的参数，以求将生理信号的值维持在预定范围内。
如前一部分中所描述，优选进行患者EEG的测量作为一种所公开的选择迷走神经刺激的参数的方法的一部分。EEG还提供涉及急性中风的发作和过程的动态生理数据[JORDAN KG.Emergency EEG and continuous EEG monitoring in acute ischemicstroke.J Clin Neurophysiol 21(5,2004):341-352；FERREE TC,HwaRC.Electrophysiological measures of acute cerebral ischaemia.Phys Med Biol 50(17,2005):3927-3939]。
应了解，迷走神经刺激对表面EEG波形的影响可能难以检测[Michael BEWERNITZ,Georges Ghacibeh,Onur Seref,Panos M.Pardalos,Chang-Chia Liu以及BasimUthman.Quantification of the impact of vagus nerve stimulation parameters onelectroencephalographic measures.AIP Conf.Proc.DATA MINING,SYSTEMS ANALYSISAND OPTIMIZATION IN BIOMEDICINE；2007年11月5日,第953卷,第206-219页]，但尽管如此它们仍可存在[KOO B.EEG changes with vagus nerve stimulation.J ClinNeurophysiol.18(5,2001):434-41；KUBA R,GuzaninováM,Brázdil M,Novák Z,ChrastinaJ,Rektor I.Effect of vagal nerve stimulation on interictal epileptiformdischarges:a scalp EEG study.Epilepsia.43(10,2002):1181-8；RIZZO P,Beelke M,DeCarli F,Canovaro P,Nobili L,Robert A,Fornaro P,Tanganelli P,Regesta G,Ferrillo F.Modifications of sleep EEG induced by chronic vagus nervestimulation in patients affected by refractory epilepsy.Clin Neurophysiol.115(3,2004):658-64]。
当刺激迷走神经时，运动可变性可经常是可归因于患者呼吸的，这涉及靠近迷走神经定位的胸锁乳突肌(在图7中标示为65)的收缩和其几何形状的相关变化。如现在所描述，可通过测量患者的呼吸相位，或更直接地通过测量刺激器的移动，然后使用控制理论领域中已知的控制器(例如PID控制器)来实现刺激器振幅的调节以补偿此可变性。
图8为所公开的迷走神经刺激方法的控制理论表示。如那里所示，患者或患者的相关生理组件被视为所要控制的“系统”。“系统”(患者)从“环境”接收输入。举例来说，环境将包括周围温度、光线以及声音。如果“系统”仅被定义为患者的特定生理组件，那么“环境”还可被视为包括患者中未包括在所述“系统”内的生理系统。因此，如果某一生理组件可影响患者中另一生理组件的行为，而反之则不然，那么前一组件可为环境的一部分而后者可为系统的一部分。另一方面，如果旨在控制前一组件以影响后一组件，那么两个组件均应被视为“系统”的一部分。
系统还从“控制器”接收输入，在此情况下其可包括迷走神经刺激装置，以及可用于选择或设定刺激方案的参数(振幅、频率、脉冲宽度、爆发数目等)或警告患者关于使用或调节刺激器的需要(即警报器)的电子组件。举例来说，控制器可包括图2中的控制单元330。图8中所示的图解中的反馈为可能的，因为系统的生理测量是使用感测器进行。因此，系统中可测量的变量的值确定系统的状态(“系统输出”)。实际情况是，实际上仅进行那些测量中的一些，并且它们代表到达控制器的“感测到的生理输入”。
优选的感测器将包括通常用于可移动式监测的感测器。举例来说，感测器可包括用于常规霍尔特尔(Holter)和床边监测应用的那些，其用于监测心率和可变性、ECG、呼吸深度和速率、核心温度、水合作用、血压、脑功能、氧合作用、皮肤阻抗以及皮肤温度。如当前监测士兵的生理状态的程序中所用，可将感测器嵌入服装或放置于运动手表中[G.A.SHAW,A.M.Siegel,G.Zogbi以及T.P.Opar.Warfighter physiological and environmentalmonitoring:a study for the U.S.Army Research Institute in EnvironmentalMedicine and the Soldier Systems Center.MIT Lincoln Laboratory,LexingtonMA.2004年11月1日,第1-141页]。ECG感测器应适合于自动提取和分析ECG的特定特征，例如P波形态的指数，以及副交感和交感神经紧张的心率变异性指数。特别建议使用非侵入性感应体积描记法、含汞硅橡胶应变仪或阻抗呼吸描记法来测量呼吸，以解释呼吸对心脏的影响。还可在可移动式感测器之间包括非侵入性加速计，以识别运动伪影。还可以包括事件标记器以使患者标记相关情况和感觉。
对于脑部监测，感测器可包括可移动式EEG感测器[CASSON A,Yates D,Smith S,Duncan J,Rodriguez-Villegas E.Wearable electroencephalography.What is it,whyis it needed,and what does it entail？IEEE Eng Med Biol Mag.29(3,2010):44-56]或用于绘制前额皮层活化的光学绘图系统[Atsumori H,Kiguchi M,Obata A,Sato H,Katura T,Funane T,Maki A.Development of wearable optical topography systemfor mapping the prefrontal cortex activation.Rev Sci Instrum.2009年4月；80(4):043704]。信号处理方法可被视为EEG监测的一部分，所述信号处理方法不仅包括对原始EEG数据应用常规线性过滤，而且包括对数据的非线性信号特征的几乎实时提取[D.Puthankattil SUBHA,Paul K.Joseph,Rajendra Acharya U以及Choo Min Lim.EEGsignal analysis:A survey.J Med Syst 34(2010):195–212]。在本申请中，所述特征将包括EEG频带(例如δ、θ、α、β)。
可通过将热敏电阻或热电偶探头附接于患者的面颊以将探头安置于鼻孔处来非侵入性地进行呼吸相位的检测。传统上还使用来自绑在胸部周围的带子的应变仪信号以及感应体积描记法和阻抗呼吸描记法来非侵入性地产生随呼吸相位而上升和降落的信号。还可以从胸锁乳突肌的运动推断呼吸相位，所述胸锁乳突肌的运动还引起迷走神经刺激器在呼吸期间的移动，使用附接于迷走神经刺激器的加速计来测量所述移动，如下所述。在将此类信号数字化之后，可使用用于处理和展示广泛范围的生理信号的诸如作为PhysioToolkit(一种开放源软件的大型公布库)的一部分的“puka”等软件和用户手册来确定呼吸相位[GOLDBERGER AL,Amaral LAN,Glass L,Hausdorff JM,Ivanov PCh,Mark RG,Mietus JE,Moody GB,Peng CK,Stanley HE.PhysioBank,PhysioToolkit,and PhysioNet:Components of a New Research Resource for Complex PhysiologicSignals.Circulation 101(23,2000):e215-e220]，可获自PhysioNet,M.I.T.Room E25-505A,77Massachusetts Avenue,Cambridge,MA 02139]。在本发明的一个实施方案中，控制单元330含有模拟-数字转换器以接收此类模拟呼吸道信号，并且用于分析数字化呼吸道波形的软件位于控制单元330内。所述软件提取呼吸道波形内的转折点，诸如呼气末和吸气末，并且基于使先前呼吸的波形匹配当前呼吸的部分波形的频率预测将来的转折点。然后，控制单元330控制脉冲发生器310，例如以仅在所选呼吸相位(诸如所有吸气或仅第一秒的吸气或仅在吸气的预期中段)期间刺激所选神经。
对控制单元330进行编程来控制脉冲发生器310，以视患者的呼吸相位而定通过磁性刺激器线圈或电极暂时调节刺激可在治疗上为有利的。在YOSHIHOTO的标题为Vagusnerve stimulation system的专利申请JP2008/081479A中，还描述了一种用于使心率保持在安全限度内的系统。当心率过高时，所述系统刺激患者的迷走神经，而当心率过低时，所述系统试图通过刺激心脏本身而不是使用不同参数来刺激迷走神经而实现心率的稳定化。在所述公开中，迷走神经刺激使用电极，所述电极被描述为施加至身体表面的表面电极或经由皮下注射针头被引至迷走神经附近的电极。所述公开与在此所解决的中风或暂时性缺血性发作问题无关，但它出于以下原因考虑了在呼吸周期中的特定相位期间的刺激。因为迷走神经靠近膈神经，Yoshihoto证实膈神经有时将与迷走神经一起被电刺激。本申请人尚未经历此问题，因此所述问题可能为错误放置电极的问题。在任何情况下，膈神经控制隔膜的肌肉运动，因此，对膈神经的刺激引起患者打嗝或经历隔膜的不规则运动，或以其他方式经历不适。为使不规则隔膜运动的影响最小化，Yoshihoto的系统被设计成仅在呼吸周期的吸气相位期间刺激膈神经(并且可能共刺激迷走神经)而在呼气期间则不。此外，系统被设计成在吸气期间逐渐增加并且然后降低电刺激的量值(特别是振幅和刺激速率)以便逐渐实现膈神经和隔膜的刺激。
本发明也公开了随呼吸相位而变的迷走神经刺激，但此类刺激的基本原理不同于Yoshihoto的方法。
在本发明的一些实施方案中，还可以通过任选地将磁性刺激限制于呼吸周期的特定相位从而允许线圈在呼吸周期的其他相位期间冷却来使磁性刺激器线圈的过热最小化。或者，可通过将磁性脉冲的所有能量集中至呼吸周期的所选相位中而在每一呼吸周期实现更大的峰值功率。
此外，作为本发明中的选择，可通过控制单元330调节刺激的参数以控制脉冲发生器310，从而通过磁性刺激器线圈或电极暂时调节刺激，以便实现和维持在安全或所要限度内的心率。在所述情况下，使刺激参数以增量形式单个地增加或降低(功率、频率等)，并且将呈增加、不变或降低的心率形式的作用储存于控制单元330的存储器中。当心率变成指定范围外的值时，控制单元330自动将参数重新设定为已被记录为产生所述范围内的心率的值，或者如果尚未实现在所述范围内的心率，那么它在先前所采集的数据指示将在朝向所要范围内的心率的方向上改变心率的方向上增加或降低参数值。类似地，在本发明的实施方案中还非侵入性地记录动脉血压，并且如上文所描述，控制单元330从血压波形提取收缩、舒张以及平均动脉血压。然后，控制单元330将控制脉冲发生器310，以通过磁性刺激器线圈或电极暂时调节神经刺激，从而通过与上文关于心率所述相同的方法实现和维持在预定安全或所要限度内的血压。因此，即使不打算治疗与中风相关的问题，也可使用上文所描述的本发明的实施方案来实现和维持在所要范围内的心率和血压。
使在图8中所测量的系统的输出变量由yi(i＝1至Q)表示；使所要(参考或设定点)的yi值由ri表示并且使到达系统的控制器输入由变量uj(j＝1至P)组成。目标为使控制器以使得输出变量(或其子集)严格遵循参考信号ri(即控制误差ei＝ri-yi较小，即使存在到达系统的环境输入或噪音)的方式选择输入uj。将误差函数ei＝ri-yi视为在图8中所感测到的到达控制器的生理输入(即，参考信号对控制器来说为不可或缺的，此举从其中扣除了所测量的系统值以构建控制误差信号)。控制器还将接收所测量的环境信号vk(k＝1至R)的集合，其也对如图8中所示的系统起作用。
系统的输入u(t)的函数形式被限制为如图2D和2E中所示。通常，需要调节的参数为与图2中所示的信号的振幅相关的参数。作为使用反馈来控制系统的第一实例，考虑调节迷走神经刺激器的输入u(t)(即控制器的输出)的问题以补偿运动伪影。
神经活化通常为沿神经轴突的细胞外电位的二阶空间导数的函数，其将随刺激器的位置相对于轴突的变化而改变[F.RATTAY.The basic mechanism for the electricalstimulation of the nervous system.Neuroscience 89(2,1999):335-346]。此类运动伪影可归因于患者的运动(例如，颈部运动)或患者内部的运动(例如与呼吸相关的胸锁乳突肌收缩)，或者它可归因于刺激器相对于身体的移动(滑动或偏移)。因此，预期由于此类不需要的或不可避免的运动，预期(r)神经刺激振幅相较于需要连续调节的实际(y)神经刺激振幅通常将存在一定的误差(e＝r-y)。
可使用加速计来检测所有这些类型的移动，例如使用来自STMicroelectronics(750 Canyon Dr#300 Coppell,TX 75019)的型号LSM330DL。将一个或多个加速计附接于患者颈部，并且将一个或多个加速计在刺激器接触患者的位置附近附接于刺激器的头。因为加速计的暂时整合的输出提供各加速计的当前位置的测量，所以组合的加速计输出使得有可能测量刺激器相对于下面的组织的任何移动。
可通过将超波探头放置在将放置刺激器的中心的位置处来预先确定刺激器下面的迷走神经的位置[KNAPPERTZ VA,Tegeler CH,Hardin SJ,McKinney WM.Vagus nerveimaging with ultrasound:anatomic and in vivo validation.Otolaryngol Head NeckSurg 118(1,1998):82-5]。超声波探头被配置成具有与刺激器相同的形状，包括连接一个或多个加速计。作为初步方案的一部分，然后指示或帮助附接有加速计的患者进行颈部运动，深呼吸以便收缩胸锁乳突肌，并且实质上模拟可伴随使用刺激器的延长的刺激的可能运动。这将包括刺激器相对于在患者颈部上的初始位置的可能的滑动或移动。虽然这些移动正在进行，但是加速计在采集位置信息，并且从超声波图像确定迷走神经的对应位置。使用这些初步数据，仅给定在刺激时期期间的加速计数据，通过内插在先前采集的随加速计位置数据而变的迷走神经位置数据之间，然后可推断迷走神经相对于刺激器的位置。
对于刺激器相对于迷走神经的任何给定位置，还可推断它在迷走神经附近产生的电场的振幅。这是通过计算或通过测量由刺激器产生的随在模拟相关身体组织的人体模型(phantom)内的深度和位置而变的电场来进行[Francis Marion MOORE.ElectricalStimulation for pain suppression:mathematical and physical models.Thesis,School of Engineering,Cornell University,2007；Bartosz SAWICKI,Robert
Figure BDA0001209016330000712
Jacek Starzyński,
Figure BDA0001209016330000713
Wincenciak,AndrzejRysz.Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation.第92-97页,Krawczyk,A.Electromagnetic Field,Health and Environment:Proceedings of EHE'07.Amsterdam,IOS Press,2008]。因此，为补偿移动，控制器可根据迷走神经附近的电场振幅相对于其所需值的推断偏差来增加或减小刺激器输出(u)的振幅。
出于本发明的目的，未在系统输出变量与表示系统状态的变量之间进行区分。然后，系统的状态空间表示或模型由以下形式的一组一阶微分方程组成：d yi/dt＝Fi(t,{yi},{uj},{vk}；{ri})，其中t为时间并且其中一般来说，各变量yi的变化率为许多其他输出变量以及输入和环境信号的函数(Fi)。
经典控制理论与函数形式Fi呈状态和输入变量的线性组合的形式的情况有关，但其中线性项的系数未必为事先已知的。在此线性情况下，可用线性变换(例如拉普拉斯变换(Laplace transform))方法来解微分方程，所述线性变换方法将微分方程转化成用于直接求解的代数方程。因此，举例来说，单一输入单一输出系统(去掉变量上的下标)可具有以下形式的控制器输入：
Figure BDA0001209016330000711
其中控制器的参数为比例增益(Kp)、积分增益(Ki)以及导数增益(Kd)。使用误差e＝r-y以反馈形成控制输入信号的此类型的控制器称为PID控制器(比例-积分-导数)。
如果对应状态微分方程的系数为事先已知的，那么控制器参数的最佳选择可通过计算进行。然而，它们通常为未知的，因此通过实验来实现控制器参数的选择(调整)，其中使用或不使用误差e来形成系统输入(分别为闭环和开环实验)。在开环实验中，以一个步骤(或步骤的随机二进制序列)增加输入，并且测量系统反应。在闭环实验中，将积分和导数增益设定为零，增加比例增益直至系统开始振荡，并且测量振荡周期。视实验是开环还是闭环而定，PID参数值的选择可然后根据最初由Ziegler和Nichols描述的规则来进行选择。还存在许多改进型式的调整规则，包括可由控制器自动地实现的一些[LI,Y.,Ang,K.H.以及Chong,G.C.Y.Patents,software and hardware for PID control:an overview andanalysis of the current art.IEEE Control Systems Magazine,26(1,2006):42-54；Karl Johan
Figure BDA0001209016330000721
和Richard M.Murray.Feedback Systems:An Introduction forScientists and Engineers.Princeton NJ:Princeton University Press,2008；FinnHAUGEN.Tuning of PID controllers(第10章),Basic Dynamics and Control.2009.ISBN978-82-91748-13-9.TechTeach,
Figure BDA0001209016330000722
45,N-3711Skien,Norway.http://techteach.no.,第129-155页；Dingyu XUE,YangQuan Chen,Derek P.Atherton.PIDcontroller design(Chapter 6),Linear Feedback Control:Analysis and Design withMATLAB.Society for Industrial and Applied Mathematics(SIAM).3600MarketStreet,6th Floor,Philadelphia,PA(2007),第183-235页；Jan JANTZEN,Tuning OfFuzzy PID Controllers,Technical University of Denmark,报告98-H 871,1998年9月30日]。
商业型式的PID控制器为可获得的，并且其用于所有控制应用中的90％。为使用此类控制器，例如以求维持EEGγ频带相对于α频带处于特定的级别，可将积分和导数增益设定至零，增加比例增益(刺激的振幅)直至相对γ频带级开始振荡，并且然后测量振荡周期。PID将然后被设定为其调整后参数值。
虽然经典控制理论对于具有一个或仅少数系统变量的线性系统正常工作，但已开发专门用于系统为非线性(即状态空间表示含有非线性微分方程)或多个输入/输出变量的系统的方法。此类方法对于本发明为重要的，因为所要控制的生理系统通常将为非线性的，并且通常将存在多个输出生理信号。应了解，那些方法还可以在图8中所示的控制器中实现[Torkel GLAD和Lennart Ljung.Control Theory.Multivariable and NonlinearMethods.New York:Taylor and Francis,2000；Zdzislaw BUBNICKI.Modern ControlTheory.Berlin:Springer,2005]。
图8中所示的控制器还可以利用前馈方法[Coleman BROSILOW,BabuJoseph.Feedforward Control(第9章),Techniques of Model-Based Control.UpperSaddle River,N.J.:Prentice Hall PTR,2002.第221-240页]。因此，图8中的控制器可为一类预测型控制器，还已在其他背景下研发其方法，诸如当使用系统模型来计算系统的将来输出时，目标为在可能的输入之间进行选择以便最佳化基于系统的输出变量的将来值的准则。
可通过将PID控制器的反馈闭环控制与前馈控制组合来提高系统控制的性能，其中关于系统的将来行为的了解可被前馈和与PID输出组合以提高总体系统性能。举例来说，如果在图8中所感测到的环境输入为到达系统的此类环境输入将在延迟之后对系统具有有害作用，那么控制器可使用此信息来提供先期控制输入至系统，以便避免或缓和在仅反馈控制器情况下仅在事实之后才会感测到的有害作用。
在一个实施方案中，低通滤波器可为传送频率低于某一截止频率的信号而减弱频率高于所述截止频率的信号的任何滤波器。低通滤波器提供更平滑的信号形成并且用于移除信号中的瞬变和噪声信号。各频率减弱的量取决于滤波器设计，并且可使用多级过滤来减弱不同频率范围。在一些实施方案中，低通滤波器为一个或多个模拟滤波器。在其他实施方案中，低通滤波器为一个或多个数字滤波器。在一些实施方案中，一个或多个低通滤波器为有源滤波器，而在其他实施方案中，一个或多个低通滤波器为无源滤波器。在其他实施方案中，一个或多个低通滤波器可为前述模拟、数字、主动以及/或者无源滤波器的任何组合。一个或多个滤波器可包括组装于电路板上的诸如电阻器、电容器以及电感器等基本电学组件或由其组成或可为整合至IC封装件中的组件，或前述各项的任何组合。
图9A中可见典型低通滤波器的频率反应。低通滤波器本身的特点可为其截止频率和频率滚降速率。在截止频率下，如图9A中所说明，滤波器会使输入功率减弱一半或-3dB并且然后快速滚降。视预期用途而定，低通滤波器可为一阶滤波器或更高。更高阶滤波器将使信号减弱得更快并且使滚降更快。低通滤波器会适应所要频率范围(通带)以及频率反应的形状。
图9B展示简单的无源低通滤波器电路，其由与负载串联的电阻器R和与负载并联的电容器C组成。另一简单的无源低通滤波器可为电阻器-电感器低通滤波器或R-L-C滤波器或其任何组合。本领域技术人员应了解，可使用各种组件以及组件的组合或许多不同频率反应滤波器来消除高于截止阈值的频率。
图9C展示典型主动低通滤波器。无源与有源滤波器均可提供类似过滤特征，有源滤波器可提供过滤信号的额外增加或放大。如果使用主动过滤装置，那么需要考虑主动元件的动态范围，使得放大器在预期输入信号下不会饱和，它也不会在如此低的振幅下操作以致它被噪声基底超过。
需要系统的数学模型，以进行系统特性的预测，例如进行涉及患者的关于中风或暂时性缺血性发作的将来状态的预测。完全基于物理第一原则的模型(白箱)为罕见的，尤其在生理系统的情况下。替代地，利用现有结构和对系统的机械了解的大多数模型为所谓的灰箱模型。如果未充分理解系统的机制来构建白箱或灰箱模型，那么可替代地使用黑箱模型。此类黑箱模型包括自回归模型[Tim BOLLERSLEV.Generalized autoregressivecondiditional heteroskedasticity.Journal of Econometrics 31(1986):307-327]，或利用主要组件的那些：[James H.STOCK,Mark W.Watson.Forecasting with ManyPredictors,In:Handbook of Economic Forecasting.Volume 1,G.Elliott,C.W.J.Granger以及A.Timmermann编(2006)Amsterdam:Elsevier B.V,第515-554页]、卡尔曼滤波器(Kalman filter)[Eric A.WAN和Rudolph van der Merwe.The unscentedKalman filter for nonlinear estimation,Proceedings of Symposium 2000onAdaptive Systems for Signal Processing,Communication and Control(AS-SPCC),IEEE,Lake Louise,Alberta,Canada,2000年10月,第153-158页]、小波变换[O.RENAUD,J.-L.Stark,F.Murtagh.Wavelet-based forecasting of short and long memory timeseries.Signal Processing 48(1996):51-65]、隐马尔可夫模型(hidden Markov model)[Sam ROWEIS和Zoubin Ghahramani.A Unifying Review of Linear GaussianModels.Neural Computation 11(2,1999):305-345]或人工神经网络[Guoquiang ZHANG,B.Eddy Patuwo,Michael Y.Hu.Forecasting with artificial neural networks:thestate of the art.International Journal of Forecasting 14(1998):35-62]。
对于本发明，如果必须使用黑箱模型，那么优选模型将为利用支持向量机的模型。支持向量机(SVM)为一种针对在较大背景的监督式学习内归类的问题的算法途径。解决方案在过去已通过多层反向传播神经网络或更复杂的方法得以解决的许多归类问题已被发现通过SVM是更可轻易解决的[Christopher J.C.BURGES.A tutorial on support vectormachines for pattern recognition.Data Mining and Knowledge Discovery 2(1998),121-167；J.A.K.SUYKENS,J.Vandewalle,B.De Moor.Optimal Control by Least SquaresSupport Vector Machines.Neural Networks 14(2001):23-35；SAPANKEVYCH,N.andSankar,R.Time Series Prediction Using Support Vector Machines:A Survey.IEEEComputational Intelligence Magazine 4(2,2009):24-38；PRESS,WH；Teukolsky,SA；Vetterling,WT；Flannery,BP(2007).Section 16.5.Support Vector Machines,Numerical Recipes:The Art of Scientific Computing(第3版).New York:CambridgeUniversity Press]。
现考虑预测并且可能避免中风或暂时性缺血性发作的问题。实施例假定可如上文所描述施加迷走神经刺激，但仅在本发明的前馈系统预测中风或暂时性缺血性发作逼近时施加刺激。用于所公开的预测方法的候选者包括已具有当前暂时性缺血性发作和可能在几天之内中风的个体[JOHNSTON SC,Rothwell PM,Nguyen-Huynh MN,Giles MF,Elkins JS,Bernstein AL,Sidney S.Validation and refinement of scores to predict veryearly stroke risk after transient ischaemic attack.Lancet 369(9558,2007):283-292]。
将已采集生理数据的训练集，其包括中风或暂时性缺血性发作是否在进行中。因此，患者状态的二元归类为中风或暂时性缺血性发作是否在进行中，并且用于进行归类的数据由所采集的生理数据组成。将优选从单一个体采集训练数据，但实际情况是将通常从自愿参加可移动或医院生理监测的个体的群组获得数据的训练集。一般来说，采集的生理数据越多，预测将越准确。
预测中风或TIA逼近可以是基于可能形成血栓或动脉栓塞。在此方面，存在一种将监测脑部栓塞的可移动式监测装置[MacKINNON AD,Aaslid R,Markus HS.Long-termambulatory monitoring for cerebral emboli using transcranial Dopplerultrasound.Stroke 35(1,2004):73-8]。它使用经颅多普勒信号(Doppler signal)测量栓塞典型地在脑中动脉处通过。尽管一些脑栓塞产生中风的症状，但其他栓塞不产生症状并且可能不由患者识别。因此，在本发明的一个实施方案中，使用用上文所提到的装置对栓塞的检测作为预测TIA或中风的输入，但其中出现栓塞或其本身的出现未必触发对逼近的TIA或中风的预测。使用额外的生理变量来进行预测。
优选地，额外的生理变量应包括EEG和其衍生特征、心率(心电图引线)、血压(非侵入性张力计)、呼吸(例如腹部和胸部体积描记法)以及运动(加速计)。对于药物和药剂、全身性代谢以及凝结变化的监测，还可使用经真皮反向离子透入来非侵入性地测量身体化学[Leboulanger B,Guy RH,Delgado-Charro MB.Reverse iontophoresis for non-invasive transdermal monitoring.Physiol Meas 25(3,2004):R35-50]。优选地，可移动式非侵入性测量还将包括皮肤阻抗(皮肤电引线)、二氧化碳(使用鼻套管(nasualcannula)的二氧化碳测定(capnometry))、发声(扬声器)、光(光感测器)、外部和手指温度(温度计)等，以及刺激器装置的参数，全部均以Δ时间单位在采集二元“中风或暂时性缺血性发作在进行中”(是/否)数据的时间之前评估。可考虑许多δ值，从数秒至数分钟至数小时。一般来说，随δ值增加，所计算的预测的不可靠性也将增加。可从数据(例如EEG数据)和/或从患者活化事件标记器在诸如突然无力或麻木以及视觉模糊或降低等症状出现后推断中风或暂时性缺血性发作的发作。
生理考虑可促成对可移动式非侵入性测量的选择。举例来说，ECG可自动监测(或预测)心房纤维性颤动的存在，可移动式血压监测器监测血压急性增加的存在，而体温计监测感染和炎症的存在。自主神经系统的状态同样是通过心率变异性(经由ECG)和皮肤阻抗来监测。EEG还可以提供缺血的发作和进展的证据[FERREE TC,HwaRC.Electrophysiological measures of acute cerebral ischaemia.Phys Med Biol 50(17,2005):3927-3939]。然而，因为未充分理解缺血性事件的详细生理机制，并且在使用黑箱模型进行预测，所以还可能监测到与缺血具有不确定关联性的生理变量。
对于不经历中风或暂时性缺血性发作的患者，训练SVM以预测中风或暂时性缺血性发作的逼近，Δ时间单位进入将来，并且训练集包括上述生理信号。还训练SVM以预测暂时性缺血性发作的终止，Δ时间单位进入将来，并且训练集包括从上述生理信号提取的特征的时间过程。在训练SVM之后，它作为控制器的一部分而实现。控制器可在每当存在逼近中风或暂时性缺血性发作的预测时施加迷走神经刺激作为预防。控制器还可以被编程以在它预测或检测到暂时性缺血性发作终止时关掉迷走神经刺激。应了解，在任何情况下，患者应将任何在进行中的中风或暂时性缺血性发作作为医疗急诊来处理并且寻求立即急诊医疗救助，尽管使用迷走神经刺激作为预防。如果仅预测到中风或暂时性缺血性发作，那么患者应立即设法送至最近的急性中风治疗中心的候诊室或急诊室，并且在那个地方等待看所预测的中风或暂时性缺血性发作是否发生，尽管使用迷走神经刺激作为预防可能已防止所述事件发生。
虽然本文中已参考特定实施方案描述了本发明，但应了解这些实施方案仅说明本发明的原则和应用。因此，应了解，可对说明性实施方案作出许多修改，并且可设计其他布置，而不会背离如随附权利要求书所定义的本发明的精神和范围。

Claims (24)

1.一种用于调节患者身体内的神经的装置，所述装置包括：
手持装置，其包括具有内部、被定位在所述内部的电极和被配置成用于与所述患者的外皮肤表面接触的导电接口的包壳；
能量来源，其被容纳在所述包壳的所述内部内；
信号产生器，其被容纳在所述包壳内并且耦合至所述能量来源和所述电极，其中，所述信号产生器被配置成通过所述包壳的所述电极和所述导电接口通过所述患者的所述外皮肤表面经皮对所述外皮肤表面下的目标区域处的神经施加电脉冲；以及
滤波器，其被容纳在所述包壳内并且使所述电极与所述导电接口或者所述信号产生器中的至少一个电耦合，其中，所述滤波器被配置成从所述电脉冲滤出高频组分。
2.如权利要求1所述的装置，其中，所述滤波器包括导电流体，并且所述导电流体使所述电极与所述导电接口耦合。
3.如权利要求2所述的装置，其中，所述导电流体包括导电凝胶。
4.如权利要求1所述的装置，其中，所述滤波器包括低通滤波器，并且所述低通滤波器使所述电极与所述信号产生器耦合。
5.如权利要求4所述的装置，其中，所述低通滤波器为模拟滤波器、数字滤波器、有源滤波器或无源滤波器。
6.如权利要求1所述的装置，其中，所述滤波器包括(i)与所述导电接口串联的电阻器和与所述导电接口并联的电容器，(ii)电阻器-电感器低通滤波器，或(iii)R-L-C滤波器。
7.如权利要求1-6中的任一项所述的装置，其中，所述导电接口包括充当电极的第一及第二导电膜或由所述第一及第二导电膜组成。
8.如权利要求1所述的装置，其中，所述电脉冲足以调节所述目标区域内的神经而不足以实质上调节所述外皮肤表面附近的神经。
9.如权利要求1所述的装置，其中，所述能量来源被配置成产生电场，所述电场包括正弦脉冲的爆发与沉默的爆发间期，使得所述爆发中的每个具有(i)5Hz至100Hz的频率，或(ii)10Hz至35Hz的频率。
10.如权利要求9所述的装置，其中，所述正弦脉冲具有(i)1KHz至20KHz的频率，或(ii)1KHz至10KHz的频率，或(iii)5KHz的频率。
11.如权利要求1所述的装置，其中，所述导电接口包括不锈钢。
12.一种用于调节患者身体内的一个或多个神经的装置，所述装置包括：
手持装置，其包括具有内部和被配置成用于与所述患者的外皮肤表面接触的一个或多个电极的包壳；
能量来源，其被容纳在所述包壳的所述内部内；
信号产生器，其被容纳在所述包壳内并且耦合至所述能量来源，其中，所述信号产生器被配置成通过所述一个或多个电极通过所述患者的所述外皮肤表面经皮对所述外皮肤表面下的目标区域处的神经施加电脉冲；以及
滤波器，其被容纳在所述包壳内并且所述滤波器耦合至所述一个或多个电极，其中，所述滤波器被配置成从所述电脉冲滤出高频组分。
13.如权利要求12所述的装置，其中，所述滤波器包括导电凝胶。
14.如权利要求12所述的装置，其中，所述滤波器包括电耦合于所述信号产生器与所述一个或多个电极之间的低通滤波器。
15.如权利要求14所述的装置，其中，所述低通滤波器为模拟滤波器、数字滤波器、有源滤波器或无源滤波器。
16.如权利要求12所述的装置，其中，所述滤波器包括(i)与所述一个或多个电极串联的电阻器和与所述一个或多个电极并联的电容器，(ii)电阻器-电感器低通滤波器，或(iii)R-L-C滤波器。
17.如权利要求12-16中的任一项所述的装置，其中，所述一个或多个电极包括充当电极的第一及第二导电膜或由所述第一及第二导电膜组成。
18.如权利要求12所述的装置，其中，所述电脉冲足以调节所述目标区域内的神经而不足以实质上调节所述外皮肤表面附近的神经。
19.如权利要求12所述的装置，其中，所述能量来源被配置成产生电场，所述电场包括正弦脉冲的爆发与沉默的爆发间期，使得所述爆发中的每个具有(i)5Hz至100Hz的频率，或(ii)10Hz至35Hz的频率。
20.如权利要求19所述的装置，其中，所述正弦脉冲具有(i)1KHz至20KHz的频率，或(ii)1KHz至10KHz的频率，或(iii)5KHz的频率。
21.如权利要求12所述的装置，其中，所述一个或多个电极包括不锈钢。
22.一种用于调节患者身体内的神经的装置，包括：
外壳，其包括内部部分和外部部分；
能量来源，其被定位在所述内部部分内；
信号产生器，其被定位在所述内部部分内，其中，所述信号产生器耦合至所述能量来源，其中，所述信号产生器被配置成产生电脉冲；
电极，其被定位在所述内部部分内，其中，所述电极耦合至所述信号产生器；
滤波器，其被定位在所述内部部分内，其中，所述滤波器耦合至所述电极，其中，所述滤波器被配置成从所述电脉冲滤出高频组分；
导电表面，其耦合至所述电极，其中，所述外部部分包括所述导电表面，
其中，当所述导电表面接触患者的外皮肤表面并且所述电脉冲通过所述电极和所述滤波器从所述信号产生器行进到所述导电表面时，所述导电表面将所述电脉冲经皮传导到所述外皮肤表面下的目标区域处的神经。
23.如权利要求22所述的装置，其中，所述滤波器包括低通滤波器，并且其中，所述低通滤波器耦合至所述电极和所述信号产生器。
24.如权利要求22所述的装置，其中，所述滤波器包括导电流体，并且所述导电流体使所述电极与所述导电表面耦合。
CN201580038362.2A 2014-05-23 2015-05-22 用于迷走神经刺激的系统和方法 Active CN106794347B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/286,412 US9566426B2 (en) 2011-08-31 2014-05-23 Systems and methods for vagal nerve stimulation
US14/286,412 2014-05-23
PCT/US2015/032144 WO2015179744A1 (en) 2014-05-23 2015-05-22 Systems and methods for vagal nerve stimulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106794347A CN106794347A (zh) 2017-05-31
CN106794347B true CN106794347B (zh) 2020-01-17

Family

ID=54554822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580038362.2A Active CN106794347B (zh) 2014-05-23 2015-05-22 用于迷走神经刺激的系统和方法

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP3145584B1 (zh)
JP (1) JP6981752B2 (zh)
KR (1) KR102382416B1 (zh)
CN (1) CN106794347B (zh)
WO (1) WO2015179744A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7094528B2 (ja) * 2016-10-18 2022-07-04 フィンガルリンク株式会社 電気的刺激装置
KR101964918B1 (ko) * 2017-10-17 2019-04-02 연세대학교 산학협력단 심장 전압 지도와 전위 활성화 지도에 기반한 심장 모델 생성 장치 및 방법
EP3755427B1 (en) * 2018-02-20 2023-03-22 Presidio Medical, Inc. Systems for nerve conduction block
KR102118530B1 (ko) * 2018-02-23 2020-06-03 김민규 펄스 자기장을 이용한 미주신경 자극 방법 및 장치
AU2019364532A1 (en) * 2018-10-24 2021-05-20 Cala Health, Inc. Nerve stimulation for treating migraine and other headache conditions
EP4045131A1 (en) * 2019-10-18 2022-08-24 Stimit AG Stimulation device and use thereof
US20210228895A1 (en) * 2020-01-27 2021-07-29 Alternating Current Treatment Therapy Medical Inc. Method and apparatus for inhibiting the growth of proliferating cells or viruses
KR102428203B1 (ko) * 2020-02-25 2022-08-04 서울대학교산학협력단 질병 치료를 위한 교류 자기장 발생 장치 및 시스템
WO2021221479A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 S-Alpha Therapeutics, Inc. Antiviral digital device
US20230364439A1 (en) * 2020-09-23 2023-11-16 Stimit Ag Stimulation device and method of stimulating a nerve
EP4217054A1 (en) * 2020-09-23 2023-08-02 Stimit AG Stimulation device for stimulating a nerve
ES2936640T3 (es) * 2020-12-23 2023-03-21 Keytec Gmbh Aparato de electroterapia para determinar posiciones del aparato de electroterapia
KR102556503B1 (ko) * 2021-08-17 2023-07-20 주식회사 뉴로티엑스 뇌파 및 심박신호를 활용한 신경자극 기반 뉴로피드백 장치
CN113730809A (zh) * 2021-10-09 2021-12-03 西安科悦医疗股份有限公司 一种非侵入式迷走神经联合骶神经刺激装置
CN114404803A (zh) * 2022-01-05 2022-04-29 清华大学 迷走神经刺激仪及迷走神经刺激方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817254A (en) * 1972-05-08 1974-06-18 Medtronic Inc Transcutaneous stimulator and stimulation method
US5983131A (en) * 1995-08-11 1999-11-09 Massachusetts Institute Of Technology Apparatus and method for electroporation of tissue
CN103517732A (zh) * 2011-03-10 2014-01-15 电核有限责任公司 用于无创电容式电刺激的设备和方法以及它们用于对患者颈部的迷走神经刺激的用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9126050B2 (en) * 2009-03-20 2015-09-08 ElectroCore, LLC Non-invasive vagus nerve stimulation devices and methods to treat or avert atrial fibrillation
EP1967226A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-10 Koninklijke Philips Electronics N.V. Audio-modulated transcutaneous electrical nerve stimulation
US8260439B2 (en) * 2007-11-16 2012-09-04 Ethicon, Inc. Nerve stimulation patches and methods for stimulating selected nerves
JP5117829B2 (ja) * 2007-11-22 2013-01-16 日本電信電話株式会社 筋緊張緩和装置
US8918178B2 (en) * 2009-03-20 2014-12-23 ElectroCore, LLC Non-invasive vagal nerve stimulation to treat disorders
US10232178B2 (en) * 2009-03-20 2019-03-19 Electrocore, Inc. Non-invasive magnetic or electrical nerve stimulation to treat or prevent dementia
GB201001631D0 (en) * 2010-02-01 2010-03-17 Eumedic Ltd Treatment patch electrode for applying electrical impulses to the body of a patient
US20130172957A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 ElectroCore, LLC. Non-invasive nerve stimulator circuit

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817254A (en) * 1972-05-08 1974-06-18 Medtronic Inc Transcutaneous stimulator and stimulation method
US5983131A (en) * 1995-08-11 1999-11-09 Massachusetts Institute Of Technology Apparatus and method for electroporation of tissue
CN103517732A (zh) * 2011-03-10 2014-01-15 电核有限责任公司 用于无创电容式电刺激的设备和方法以及它们用于对患者颈部的迷走神经刺激的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN106794347A (zh) 2017-05-31
KR20170028319A (ko) 2017-03-13
EP3145584B1 (en) 2022-02-16
JP6981752B2 (ja) 2021-12-17
EP3145584A1 (en) 2017-03-29
KR102382416B1 (ko) 2022-04-01
WO2015179744A1 (en) 2015-11-26
JP2017519549A (ja) 2017-07-20
EP3145584A4 (en) 2018-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10286211B2 (en) Systems and methods for vagal nerve stimulation
CN106794347B (zh) 用于迷走神经刺激的系统和方法
US10441780B2 (en) Systems and methods for vagal nerve stimulation
US20190275327A1 (en) Non-invasive magnetic or electrical nerve stimulation to treat or prevent dementia
US10537728B2 (en) Vagal nerve stimulation to avert or treat stroke or transient ischemic attack
US9358381B2 (en) Non-invasive vagal nerve stimulation to treat disorders
US8983628B2 (en) Non-invasive vagal nerve stimulation to treat disorders
US20240198086A1 (en) Vagal nerve stimulation for treating central nervous sytem disorders
US20230381499A1 (en) Treatment paradigms for nerve stimulation
AU2013341245B2 (en) Non-invasive magnetic or electrical nerve stimulation to treat or prevent dementia
AU2018203793B2 (en) Non-invasive vagal nerve stimulation to treat disorders
US20230059748A1 (en) Non-invasive nerve stimulation to treat disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant