CN106749336B - 一种三取代的n-杂三元环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成三取代的N‑杂三元环化合物的方法，以N‑磺酰酮亚胺和甲基酮为原料，在催化剂、TFA和溶剂的作用下发生第一步Minnich加成反应，反应完成后，将反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生第二步关环反应，反应完成后分离提纯即可得到三取代的N‑杂三元环产物。该方法使用一锅法，避免了中间繁琐的分离过程，操作简单，可以高立体选择性地得到三取代的N‑杂三元环产物，该方法是目前获得三取代的N‑杂三元环的首例方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的有机合成，具体涉及一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法。
背景技术
N-杂三元环化合物存在于很多具有生物活性的天然产物中，现有一些上市药物也含有N-杂三元环的活性骨架结构，如下列分子均为具有生物活性的N-杂三元环化合物((a)Mitomycin C:Current Status and New Developments；Carter,S.K.,Crooke,S.T.,Eds.；Academic:NewYork,1979；p254.(b)Sweeney,J.B.Chem.Soc.Rev.2002,31,247.(c)Nakao,Y.；Fujita,M.；Warabi,K.；Matsunaga,S.；Fusetani,N.J.Am.Chem.Soc.2000,122,10462.(d)Ismail,F.M.D.；Levitsky,D.O.；Dembitsky,V.M.Eur.J.Med.Chem.2009,44,3373.)。
N-杂三元环化合物，由于环张力的存在，具有内在的不稳定，其环张力大约为26.7kcal/mol(Bach,R.D.；Dmitrenko,O.J.Org.Chem.2002,67,3884.)。由于这一特性，N-杂三元环化合物在合成中具有重要的作用，通常可以作为一种合成的中间体，通过开环反应得到一些较为特殊的化合物((a)Yudin,A.K.Aziridines and Epoxides in OrganicSynthesis；Wiley-VCH:Weinheim,2006.(b)Botuha,C.；Chemla,F.；Ferreira,F.；Perez-Luna,A.Heterocycles in Natural Product Synthesis；Ma-jumdar,K.C.,Chattopadhyay,S.K.,Eds.；Wiley-VCH:Weinheim,2011；pp 3.(c)Stankovic,S.；D’hooghe,M.；Catak,S.；Eum,H.；Waroquier,M.；Van Speybroeck,V.；De Kimpe,N.；Ha,H.J.Chem.Soc.Rev.2012,41,643.)。
而另一方面，N-杂三元环内在的不稳定性也决定了其合成的困难，特别是对于多取代的N-杂三元环化合物，迄今仍是一个挑战性的课题。虽然N-杂三元环的合成已受到较多关注，但是，高立体选择性的合成多取代的N-杂三元环仍是一个难题。2016年，马军安课题组发展了一种二取代的N-杂三元环化合物的合成策略，他采用缩醛胺与β-酮酸发生Minnich-C-H氨化串联反应合成了二取代的N-杂三元环化合物。而对于三取代的N-杂三元环，由于取代基的增加，使三元环更加拥挤，也增加了它的不稳定性，故在合成中仍是一个亟待解决的问题。
说明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，该方法催化剂简单易得，催化效率较高，可以高立体选择性的得到三取代的N-杂三元环产物。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，
一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)具有式I结构的N-磺酰酮亚胺和具有式II结构的甲基酮在具有式III结构的催化剂、TFA和溶剂的作用下发生Minnich加成反应；
2)将上一步反应完的反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生关环反应，反应完成后分离提纯即可得到式IV所示的三取代的N-杂三元环产物；
其中，R1，R2，R3，R4为氢、烷基、取代的烷基或卤素，R5为烷基或取代的烷基，R6为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团；TFA为三氟乙酸，TBHP为叔丁基过氧化氢。
优选地，R1，R2，R3，R4选自以下各项组成的组：氢、C1～C10的饱和烷基、取代的C1～C10饱和烷基、氟、氯或溴；R5选自C1～C6饱和烷基或取代的C1～C6饱和烷基；R6为C3-C12的饱和烷基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基。
所述N-磺酰酮亚胺、甲基酮、催化剂、TFA、碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃的摩尔比是1：1～5：0.05～0.20：0.05～0.20：1～3：1～3：0.05～0.2：50～200；N-磺酰酮亚胺在溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.3mol/L。
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种。
所述金属盐添加剂选自三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、溴化铜或醋酸铜；
所述Minnich加成反应的温度为10～40℃，反应的时间为12～36小时；
所述关环反应的温度为10～40℃，反应的时间为0.5～12小时。
所述分离提纯方式为柱层色谱分离。
优选地，所述N-磺酰酮亚胺与甲基酮的摩尔比为1:2～3。
优选地，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷。
优选地，所述金属盐添加剂为溴化铜。
本发明采用上述技术方案所设计一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，该方法使用一锅法，避免了中间繁琐的分离过程，操作简单，可以高立体选择性的得到三取代的N-杂三元环产物。该方法是目前获得三取代的N-杂三元环的首例方法，由该方法合成的N-杂三元环，官能团具有多样性，故该方法有望被用于生物活性分子的开发中。
附图说明
图1表示实施例1所得产物的1H NMR；
图2表示实施例1所得产物的13C NMR；
图3表示实施例2所得产物的1H NMR；
图4表示实施例2所得产物的13C NMR；
图5表示实施例3所得产物的1H NMR；
图6表示实施例3所得产物的13C NMR；
图7表示实施例4所得产物的1H NMR；
图8表示实施例4所得产物的13C NMR；
图9表示实施例5所得产物的1H NMR；
图10表示实施例5所得产物的13C NMR；
图11表示实施例6所得产物的1H NMR；
图12表示实施例6所得产物的13C NMR；
图13表示实施例7所得产物的1H NMR；
图14表示实施例7所得产物的13C NMR；
图15表示实施例8所得产物的1H NMR；
图16表示实施例8所得产物的13C NMR；
图17表示实施例9所得产物的1H NMR；
图18表示实施例9所得产物的13C NMR；
图19表示实施例10所得产物的1H NMR；
图20表示实施例10所得产物的13C NMR；
图21表示实施例11所得产物的1H NMR；
图22表示实施例11所得产物的13C NMR；
图23表示实施例12所得产物的1H NMR；
图24表示实施例12所得产物的13C NMR；
图25表示实施例13所得产物的1H NMR；
图26表示实施例13所得产物的13C NMR；
图27表示实施例14所得产物的1H NMR；
图28表示实施例14所得产物的13C NMR；
图29表示实施例15所得产物的1H NMR；
图30表示实施例15所得产物的13C NMR；
图31表示实施例16所得产物的1H NMR；
图32表示实施例16所得产物的13C NMR；
图33表示实施例17所得产物的1H NMR；
图34表示实施例17所得产物的13C NMR。
具体实施方式
本发明中名称缩写对照如下：
TFA:三氟乙酸；TBHP:叔丁基过氧化氢；Me：甲基；Et：乙基；Ph：苯基；n-Bu:正丁基；t-Bu：叔丁基；ee：对映体过量。
本发明一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)具有式(I)结构的N-磺酰酮亚胺和具有式(II)结构的甲基酮在具有式(III)结构的催化剂、TFA和溶剂的作用下发生Minnich加成反应；2)将上一步反应完的反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生关环反应，反应完成后分离提纯即可得到如式(IV)所示的三取代的N-杂三元环产物；
其中，R1，R2，R3，R4为氢、烷基、取代的烷基、卤素，R5为烷基、取代的烷基，R6为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团。
本发明是以具有式(I)结构的N-磺酰酮亚胺和具有式(II)结构的甲基酮为原料。
所述原料N-磺酰酮亚胺的结构式为式(I):
其中，R1，R2，R3，R4为氢、烷基、取代的烷基、卤素，优选地，R1，R2，R3，R4选自以下各项组成的组：氢、C1～C10的饱和烷基、取代的C1～C10饱和烷基、氟、氯、溴，更优选为氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴。
优选地，R5选自C1～C6饱和烷基、取代的C1～C6饱和烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基。
具体而言，所述N-磺酰酮亚胺可以为：
所述N-磺酰酮亚胺可以根据文献方法合成(Sheng Zhang,Lijun Li,Yanbin Hu,Zhenggen Zha,Zhiyong Wang,Teck-Peng Loh,Bifunctional Amino SulfonohydrazideCatalyzed Direct Asymmetric Mannich Reaction of Cyclic Ketimines withKetones:Highly Diastereo-and Enantioselective Construction of QuaternaryCarbon Stereocenters,Organic Letters,2015,17,1050-1053.)。
所述原料甲基酮的结构式为式(II)：
优选地，R6选自C3-C12的饱和烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基，更优选为环丙烷、环己烷、苯基、取代苯基、萘基；其中所述取代苯基中的取代基可以为卤素、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基或芳基等，所述取代苯基中取代基的位置可以在苯基的任何一个位置上，优选为对位或间位。
具体而言，所述甲基酮可以为：苯乙酮、对-氟苯乙酮、对氯苯乙酮、对溴酮、对三氟甲基苯乙酮、对甲基苯乙酮、对苯基苯乙酮、对苯基苯乙酮、对正丁基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、间氟苯乙酮、间甲基苯乙酮、邻氟苯乙酮、3,4-二氟苯乙酮、β-萘乙酮、1-环丙基乙酮、1-环己基乙酮，其结构式如下：
所述甲基酮可以直接购买使用。
本发明中，第一步Minnich加成反应是在具有式(III)结构的催化剂、TFA和溶剂的作用下发生的；所述催化剂是一种氨基酸催化剂，所述催化剂的结构式为如下式(III)：
该催化剂可通过文献方法合成(Sheng Zhang,Lide Cha,Lijun Li,Yanbin Hu,Yanan Li,Zhenggen Zha,Zhiyong Wang*,Asymmetric Formal Aza-Diels-AlderReaction of Trifluoromethyl Hemiaminals with Enones Catalyzed by PrimaryAmines,Journal of Organic Chemistry,2016,81,3177-3187.)。
本发明的第一步Minnich加成反应中，首先向溶剂中加入所述N-磺酰酮亚胺、甲基酮及催化剂，再向其中加入TFA，然后在磁力搅拌器上反应，并用薄层色谱跟踪反应至反应完全。优选地，所述N-磺酰酮亚胺与甲基酮的摩尔比为1:1～5；更优选地，所述N-磺酰酮亚胺与甲基酮的摩尔比为1:2～3。优选地，所述N-磺酰酮亚胺与催化剂的摩尔比为1:0.05～0.20。优选地，所述催化剂与TFA的摩尔比为1:1。优选地，所述N-磺酰酮亚胺在所述溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.3mol/L。优选地，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种；更优选地，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷。所述Minnich加成反应的温度优选为10～40℃，更优选为25-35℃，反应的时间优选为12～36小时。
本发明中，第二步关环反应是将上一步Minnich加成反应反应完的反应液在真空下旋去溶剂，再加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生的，其中，所述四氢呋喃是作为该步反应的反应溶剂。反应中，需要加入金属盐添加剂以提高产率。所述金属盐添加剂选自三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、溴化铜、醋酸铜；更优选地，所述金属盐添加剂为溴化铜。优选地，所述N-磺酰酮亚胺与碘化钾的摩尔比为1:1～3；所述N-磺酰酮亚胺与TBHP的摩尔比为1:1～3；所述N-磺酰酮亚胺与所述金属盐添加剂的摩尔比为1:0.05～0.2；所述N-磺酰酮亚胺与四氢呋喃的摩尔比为1:50～200。所述关环反应的温度优选为10～40℃，更优选为10～30℃，反应的时间优选为0.5～12小时。
第二步反应完成后，将反应液旋干，通过分离纯化即可得到的产物为三取代的N-杂三元环化合物。优选地，所述分离提纯方式为柱层色谱分离。所得产物的结构式如下式(IV)：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6与选择的反应原料N-磺酰酮亚胺与甲基酮有关。R1，R2，R3，R4为氢、烷基、取代的烷基、卤素，优选地，R1，R2，R3，R4选自以下各项组成的组：氢、C1～C10的饱和烷基、取代的C1～C10饱和烷基、氟、氯、溴，更优选为氢、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴。优选地，R5选自C1～C6饱和烷基、取代的C1～C6饱和烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基。R6选自C3-C12的饱和烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基，更优选为环丙烷、环己烷、苯基、取代苯基、萘基；其中所述取代苯基中的取代基可以为卤素、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基或芳基等，所述取代苯基中取代基的位置可以在苯基的任何一个位置上，优选为对位或间位。
具体而言，本发明的产物可以为下式所述结构：
通过本发明得到的三取代的N-杂三元环，具有两个相邻的手性碳，但通过核磁测试发现，第二步的关环反应只得到单一构型的产物，这说明第二步关环反应的手性可以由第一步Mannich加成反应的手性很好的诱导出来。
本发明首次实现了三取代的N-杂三元环的合成，且所得产物具有很高的ee值。本发明的采用串联的一锅煮的合成方法，省去了中间产物的繁琐的分离过程，易于操作。在本发明中，所述加成产物中含有磺酰基、羰基等官能团，这些官能团可以进行进一步反应，从而衍生出很多重要的化合物，同时由于含有两个相邻的手性碳，因此可以衍生出许多重要的药物中间体。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种三取代的N-杂三元环的合成方法进行详细描述。
实施例1：
在一个10mL反应管中加入甲基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1a(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为93％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例1提供的加成产物的结构为式(IV-4aa)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为93％。
实施例2：
在一个10mL反应管中加入甲基5-氟苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1c(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为76％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例2提供的加成产物的结构为式(IV-4ca)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为82％。
实施例3：
在一个10mL反应管中加入甲基5-甲基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1d(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为74％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例3提供的加成产物的结构为式(IV-4da)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为95％。
实施例4：
在一个10mL反应管中加入甲基5-叔丁基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1e(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III) 结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到白色固体的产物，产率为78％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例4提供的加成产物的结构为式(IV-4ea)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为98％。
实施例5：
在一个10mL反应管中加入甲基5-甲氧基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1f(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为75％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例5提供的加成产物的结构为式(IV-4fa)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为92％。
实施例6：
在一个10mL反应管中加入甲基萘并[2,3-d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1g(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为72％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例6提供的加成产物的结构为式(IV-4ga)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为96％。
实施例7：
在一个10mL反应管中加入甲基4-氟苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1h(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为71％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例7提供的加成产物的结构为式(IV-4ha)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为95％。
实施例8：
在一个10mL反应管中加入甲基6-甲基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1i(0.3mmol)、苯乙酮2a(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为81％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例8提供的加成产物的结构为式(IV-4ia)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为91％。
实施例9：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、对氟苯乙酮2b(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06 mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为80％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例9提供的加成产物的结构为式(IV-4bb)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为94％。
实施例10：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、对甲基苯乙酮2f(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为82％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例10提供的加成产物的结构为式(IV-4bf)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为94％。
实施例11：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、对苯基苯乙酮2g(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到白色泡沫状的产物，产率为89％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例11提供的加成产物的结构为式(IV-4bg)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为92％。
实施例12：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、间氟苯乙酮2j(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为78％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例12提供的加成产物的结构为式(IV-4bj)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为97％。
实施例13：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、间甲氧基苯乙酮2l(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到白色固体的产物，产率为92％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例13提供的加成产物的结构为式(IV-4bl)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为95％。
实施例14：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、3,4-二氟苯乙酮2n(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为69％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例14提供的加成产物的结构为式(IV-4bn)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为97％。
实施例15：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、邻氟苯乙酮2m(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为62％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例15提供的加成产物的结构为式(IV-4bm)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为98％。
实施例16：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、β-萘乙酮2o(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到白色固体的产物，产率为91％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例16提供的加成产物的结构为式(IV-4bo)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为94％。
实施例17：
在一个10mL反应管中加入乙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸酯1,1-二氧化物1b(0.3mmol)、1-环己基乙酮2q(0.9mmol)、具有式(III)结构的催化剂3a(0.06mmol)及氯仿(2.0mL)，然后加入TFA(0.06mmol)在35℃搅拌下发生Mannich加成反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将氯仿在真空下旋去，加入CuBr2(0.03mmol)、碘化钾(0.6mmol)及THF(3.0mL)，然后加入TBHP(0.9mmol)在搅拌下发生关环反应。通过TLC跟踪反应，反应完成后，将THF在真空下旋去，得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂快速柱层析得到浅黄色油状的产物，产率为68％。
通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果表明，本发明实施例17提供的加成产物的结构为式(IV-4bq)所示的结构。
对所述加成产物进行测定，通过用HPLC测得其ee值为84％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换或变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)具有式I结构的N-磺酰酮亚胺和具有式II结构的甲基酮在具有式III结构的催化剂、TFA和溶剂的作用下发生Mannich加成反应；
2)将上一步反应完的反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生关环反应，反应完成后分离提纯即可得到式IV所示的三取代的N-杂三元环产物；
其中，R1，R2，R3，R4选自以下各项组成的组：氢、C1～C10的饱和烷基、C1～C10烷氧基、氟、氯或溴；R5选自C1～C6饱和烷基；R6为C3-C12的饱和烷基、苯基、卤素或烷基或烷氧基取代苯基、萘基、卤素或烷基或烷氧基取代萘基；TFA为三氟乙酸，TBHP为叔丁基过氧化氢；
所述N-磺酰酮亚胺、甲基酮、催化剂、TFA、碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃的摩尔比是1：1～5：0.05～0.20：0.05～0.20：1～3：1～3：0.05～0.2：50～200；N-磺酰酮亚胺在所述溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.3mol/L；
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种；
所述金属盐添加剂选自三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、溴化铜或醋酸铜。
2.根据权利要求1所述的一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，其特征在于：所述Mannich加成反应的温度为10～40℃，反应的时间为12～36小时。
3.根据权利要求1或2所述的一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，其特征在于：所述关环反应的温度为10～40℃，反应的时间为0.5～12小时。
4.根据权利要求1或2所述的一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，其特征在于：所述分离提纯方式为柱层色谱分离。
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| Highly Enantioselective Construction of Fluoroalkylated Quaternary Stereocenters via Organocatalytic Dehydrated Mannich Reaction of Unprotected Hemiaminals with Ketones;Sheng Zhang，等;《Org. Lett.》;20150928;第17卷(第20期);第5037页表1，Supporting Information第S4-S6页实施例 |
| Stereoselective Synthesis of Fused Aziridines via One-Pot Sequential Decarboxylative Mannich Reaction and Oxidative C–H Amination of Cyclic Imines with β-Ketoacids;Bo-Nan Lai，等;《Org. Lett.》;20160113;第18卷(第3期);第521页图1、第522页图3以及Supporting Information第3-17页实施例 |
| Synthesis of Cyclic Sulfonamides via Intramolecular Copper-Catalyzed Reaction of Unsaturated Iminoiodinanes;Philippe Dauban，等;《ORGANIC LETTERS》;20000629;第2卷(第15期);第2327-2329页 |
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