CN106674315B - 基于季戊四醇的Janus脂质及其中间体，制备方法与用途 - Google Patents

基于季戊四醇的Janus脂质及其中间体，制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类结构新颖的基于季戊四醇的Janus脂质及其中间体，涉及这些化合物的合成方法，以及其作为功能材料应用于生物医药领域当中的用途。本发明所述的基于季戊四醇的Janus脂质具有连接四个功能基团分子的活性位点，通过化学反应可将各种不同功能基团的分子共价键连组合到一起，载药量显著提高，其结构具有两亲性能自组装成纳米颗粒，延长体内循环时间，降低毒副作用，本发明脂质制备的纳米颗粒大小均匀,稳定性好且药物不易渗漏，而且本发明的方法制备工艺简单，有利于促进临床应用和工业化生产。

Description

基于季戊四醇的Janus脂质及其中间体，制备方法与用途
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一类结构新颖的基于季戊四醇的Janus脂质及其中间体的制备方法，以及其作为功能材料应用于生物医药领域中的用途。
技术背景
1991年De Gennes教授在诺贝尔奖颁奖大会上首次用Janus来描述同一结构中含有两种不同化学组成或不同极性的非对称结构。作为古罗马神话中的双面神，Janus一词形象地描述了不对称粒子的特征(Europhys.Lett.,1989，9(3),251-255)。由于Janus粒子及其组装体在结构上的不对称性和组成上的多样性，使其展现出良好的应用前景,并越来越受到研究者的重视。两亲性Janus分子的两个面是由两个截然不同的亲水和疏水分支部分构成的，Janus非中心对称特征的转变和放大效应可以使其自组装形态更为丰富。Janus分子能在水——空气界面形成精细的Langmuir薄膜；此外，化合物不同片段的连接还会导致双层膜结构、带状、盘状、囊泡的形成(科技导报2016，34，27-32)。基于Janus纳米粒子的独特性质，已有相关报道将其作为诊断或者治疗用的功能基团分子的载体，用于生物医药领域的研究中(Phys.Rev.Lett.2007,99,048102；Science,2010,328,1009-1014)。
当前已有文献报道用各种载体来包埋诊断或者治疗用的功能基团分子(如化疗药物、光敏剂、声敏剂、染料分子等)，以改善其水溶性和生物相溶性，降低毒副作用。如将功能基团分子包埋于胶束，脂质体，低密度的脂质蛋白，高分子胶束或者亲水性的高分子聚合物等各种载体当中。但胶束体系的载体在生物体内往往容易引起过敏反应(Br.Med.J.1980,280,1353-1353)，脂质类载体容易为生物体的免役系统所捕获(J.Pharm.Sci.1995,84,166-173)，而高分子聚合物容易聚集于生物体正常组织，而在病变组织的聚集较少(J.Pharm.Pharmacol.2001,53,155-166)。以上所述载体(包括Janus载体)都有一个共同的缺点，就是包埋于其中的功能基团分子载药量低且容易发生泄漏，从而引起生物体的一些毒副作用，降低成像和治疗的效果。而选择具有多个活性位点的化合物(如季戊四醇)为构建的基本单元，采用化学键连的方式将各种功能基团分子有机组合，结合Janus两亲性结构的特点可在极性溶剂如水中自组装成相应的纳米颗粒，该策略可有效克服以上所述其他载体所出现的缺点，具有高载药量、高稳定性、良好生物相容性和水中分散性等优点。
基于以上考虑，本发明设计合成了一类基于季戊四醇的Janus脂质，其具有以下多个方面的特点，1)具有四个功能基团分子的连接活性位点，通过化学键连方法在显著提高载药量的同时可有效避免药物分子的泄漏；2)结构中同时具有亲疏水基团，两亲性的特点使其可组装成纳米颗粒，对于改善疏水性强的功能基团具有重要意义；3)应用于体内时可有效减少多余组织的摄取量，延长循环时间；4)合成的Janus脂质分子可有效降低原有功能基团(如化疗药物)的毒性，使其在病变组织才发挥作用。综上所述，本发明的基于季戊四醇的Janus脂质可构建理想的两亲性功能分子输送载体，在生物医疗领域具有很好的潜在应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一类基于季戊四醇的Janus脂质。
本发明的另一目的是提供上述基于季戊四醇的Janus脂质及其中间体的制备方法。本发明的目的还在于提供上述基于季戊四醇的Janus脂质的用途，该类物质可作为纳米功能材料应用于医药领域。
本发明所述的基于季戊四醇的Janus脂质的结构如下：
其中，A代表各种疏水性分子，B代表各种亲水性分子，X和Y代表各种连接基团，X和Y可以相同，也可以不同；a＝2或3；b＝2或3，a和b可以相同，也可以不同；疏水性分子A和疏水性分子B可以是脂肪链、化疗药物、光敏剂、声敏剂、染料分子，A和B可以是它们所代表基团之间的任意组合。
化合物1的制备方法参照已申请专利(申请号:200910073423.5)
本发明的方法具体描述如下：
(1)在非质子性有机溶剂中，化合物1和氯化亚砜或者草酰氯在40-80℃反应24-72小时，可得化合物2。化合物1和氯化亚砜或者草酰氯的摩尔比例1:2-10,推荐的摩尔比例是1:2-3。所述的非质子性有机溶剂选自苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿。
(2)在有机溶剂中，化合物2,缚酸剂和亲水性分子B在25-85℃反应24-48小时，然后酸洗，再水洗，柱层析可得化合物3。化合物2,亲水性分子B和缚酸剂的摩尔比例是1:2-4:3-9,推荐的摩尔比例是1:2.2:3-4。所述的有机溶剂选自二甲亚砜(DMSO)，氮氮二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺，甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿，缚酸剂选自三乙胺或者吡啶等。
本发明的方法所涉及的原料廉价，反应条件温和，具有较强的可操作性。所合成的基于季戊四醇的Janus脂质，可应用于医学、生物化学、分析化学、合成化学、材料科学等领域。本发明的方法的工艺简单，促进临床应用和工业化生产，在作为各类化疗药物、光敏剂、声敏剂、染料分子等的载体方面将具有较好的应用前景。
附图说明
图1是本发明最终基于季戊四醇的Janus脂质的化学结构式；图2是具体实施例2合成的脂质使用具体实施例3所描述的方法制备的纳米颗粒的透射电镜图；图3具体实施例3制备的Janus脂质及其组份的紫外-可见吸收光谱图，其中(1)是基于季戊四醇的Janus脂质的紫外-可见吸收光谱，(2)是喜树碱分子的紫外-可见吸收光谱，(3)是五氟脱氧尿苷的紫外-可见吸收光谱；图4是具体实施例4制备的纳米颗粒的紫外-可见吸收光谱图，其中(1)代表五氟脱氧尿苷的特征吸收峰，(2)代表喜树碱的特征吸收峰。
具体实施方式
通过以下具体实施方式将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。以下实施例中A为喜树碱，B为五氟脱氧尿苷，a＝b＝2，X和Y为酯键。
实施例1
将化合物1(7.08mmol)溶于无水甲苯(50mL)，按摩尔比1:3的比例滴加过量的新重蒸的氯化亚砜(2.54g，21.24mmol)，氮气保护下80℃加热搅拌24小时，反应结束后蒸除甲苯和过量的氯化亚砜，真空干燥除去残留的溶剂和反应物，粗产物用硅胶柱层析方法分离提纯得化合物2,产率80.0％。C61H54Cl2N4O20
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.87(t,J＝7.6Hz,6H,CH3),2.12～2.37(m,4H,CH3CH2),2.41～2.50(m,4H,OCOCH2CH2COCH2),2.79～2.98(m,4H,OCOCH2CH2COCH2),2.81～3.23(m,8H,COCH2CH2COCl),3.94～4.13(m,8H,COOCH2C),5.22～5.32(m,4H,NCH2),5.33～5.73(m,4H,C＝CCH2OCO),7.35～7.41(m,2H,NC＝CH),7.62～8.41(m,10H,ArH).MS理论值:1234.0,实验值[M]+:1234.8.
实施例2
向50mL的圆底烧瓶中依次加入化合物2(0.084mmol)溶于经过无水处理的N,N-二甲基乙酰胺(DMA,30mL)，冰浴下依次加入五氟脱氧尿苷(0.092g，0.17mmol)和2倍量的吡啶(0.68g，8.68mmol)，加完后撤去冰浴并在室温下反应24小时，减压蒸馏除去DMA，所得粗产物利用硅胶柱层析方法分离提纯得目标化合物3,产率83.0％。C79H74F2N8O30
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.83(t,J＝7.6Hz,6H,CH3),2.10～2.32(m,8H,CH3CH2andCOOCHCH2),2.33～2.82(m,16H,COCH2CH2CO),3.30～3.42(m,6H,HOCH2),3.77～3.81(m,4H,COOCHCH),3.94～4.13(m,8H,COOCH2C),5.24～5.30(m,4H,NCH2),5.31～5.62(m,4H,C＝CCH2OCO),6.21～6.25(m,2H,NCHOCO),7.73～7.75(m,2H,NC＝CH),7.78～8.42(m,10H,ArH).MS理论值:1652.45,实验值[M]+:1653.5.
实施例3
将4mg的化合物3置于20mL的圆底烧瓶中，加入5mL氯仿溶解，然后减压缓慢旋蒸使其在烧瓶内壁形成薄膜，35℃真空干燥箱中干燥以完全除去氯仿；再往形成薄膜的烧瓶中加入一定体积的去离子水使最终溶液浓度为1mmol/L。用探头式超声仪超声10min得到即可得到纳米粒子的水溶液。透射电镜结果显示纳米粒子呈球形结构，大小均匀，粒径约为150-200nm之间。具体透射电镜如附图2所示。
实施例4
将具体实施例2制备的基于季戊四醇的Janus脂质溶于DMSO中，用紫外-可见分光光度计测试其吸收光谱，并以游离的喜树碱和五氟脱氧尿苷作为对照，具体如附图3所示，其中(1)是基于季戊四醇的Janus脂质的紫外-可见吸收光谱，其同时具有喜树碱分子(2)和五氟脱氧尿苷(3)的特征吸收峰，进一步证实所合成Janus脂质的组份；将具体实施例8制备的纳米粒子的水溶液用紫外-可见分光光度计测试其吸收光谱，结果如附图4所示。由图可见，所形成的纳米粒子同时具有功能基团分子五氟脱氧尿苷(1)和喜树碱(2)的特征吸收峰，再次证明Janus脂质的结构。

Claims (3)

1.一种基于季戊四醇的Janus脂质，其特征在于，结构式为：
其中，A为喜树碱，B为五氟脱氧尿苷，a＝b＝2，X和Y为酯键。
2.一种制备权利要求1所述的基于季戊四醇的Janus脂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以甲苯为溶剂，化合物1和氯化亚砜于80℃条件下反应24h，得到化合物2，所述化合物1与所述氯化亚砜的摩尔比为1:3；
(2)以N,N-二甲基乙酰胺(DMA)为溶剂，化合物2、五氟脱氧尿苷和吡啶于25℃条件下反应24h，经减压蒸馏除去DMA，再利用硅胶柱层析方法分离提纯，得到化合物3，所述化合物2、所述五氟脱氧尿苷和所述吡啶之间的摩尔比为0.084:0.17:8.68；
所述化合物1-3的结构式如下：
其中，A为喜树碱，B为五氟脱氧尿苷，a＝b＝2，X和Y为酯键。
3.权利要求1所述的基于季戊四醇的Janus脂质在制备治疗肿瘤、炎症疾病、神经疾病、动脉硬化的药物中的应用。
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