CN106581056A - 锌在制造治疗帕金森病药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及锌在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防老年性帕金森病。所述药物通过抑制铁元素在人体中的吸收和利用，降低脑细胞尤其是黑质神经细胞中铁的含量，减轻黑质神经细胞的损害，来产生治疗或预防作用，具有明确的治疗机制。本发明同时阐述人脑运动神经系统的神经投射结构及其工作机制，以及老年性帕金森病的实质。

Description

锌在制造治疗帕金森病药物的用途

技术领域 本发明涉及医学领域，具体为锌在制造治疗帕金森病药物的新用途。

背景技术 帕金森病(PD)属于一种神经退行性疾病，老年人多见，以运动障碍为主要症状，其主要病理改变是黑质致密部的多巴胺神经元出现变性死亡。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与这一过程。

对于帕金森病，根据目前的研究，一般认为是中枢神经中抑制性的多巴胺(DA)分泌不足，胆碱能(AcH)神经过度兴奋所导致，所以目前的治疗手段主要是针对其神经症状，采用促进多巴胺或者抑制胆碱能药物，比如多巴胺受体(DR)激动剂，MAO—B抑制剂，金刚烷胺或盐酸苯海索等。这些治疗方案对缓解症状具有直接效果，但由于只是针对其神经症状进行治疗，而没有涉及到帕金森病的本质和起源，所以只能缓解症状，而无法治愈，基本上还无法阻止疾病的进程，帕金森仍然会不断恶化。也可能有一些涉及治疗帕金森的文章提到补充维生素A，B，C，E，或补充钙，锌，硒元素等等，但都只是广泛的从身体保健的角度提出的，既没有治疗的理论依据，也没有给出治疗效果，所以这些治疗手段并没有被临床认可和采用，甚至没有被注意。总体而言，由于目前缺乏对帕金森病的本质和发病机制的认识，所以其治疗手段缺乏循证医学的理论依据，无法明确其治疗方向。

发明内容 本发明公开锌在制造药物的用途，该药物明确用于治疗帕金森病。

锌(Zn)是人体必需微量元素之一，在生长生殖、免疫内分泌等重要生理过程中起着重要作用，所以，在多种疾病包括帕金森病的治疗手段中，补锌有时也可能会被作为治疗辅助手段。但这并非是明确补锌对帕金森病具有特异性的治疗效果，而只是像补充维生素和其他微量元素一样，从机体保健的角度来使用，所以往往没有得到认可，甚至没有被注意。

申请人通过分析运动神经系统的神经投射结构及其工作机制，阐明了黑质在运动神经系统中的特殊调制作用，揭示了帕金森病的实质及老年性帕金森病的发病机制，以此推断锌可用于治疗帕金森病，而且有其明确的特异性的治疗机制和治疗效果。所以，本发明涉及锌在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防老年性的帕金森病。

所述药物通过抑制(降低)铁元素在人体中的吸收和利用，降低脑细胞尤其是黑质神经细胞中铁(铁离子)的含量，减轻黑质神经细胞的损害，来治疗或预防老年性帕金森病。

所述的锌可以采用无机锌(如硫酸锌、氯化锌等)或有机锌(如柠檬酸锌、葡萄酸锌等)，给药方式可以采用口服或注射。一般来说，口服有机锌既方便又副作用小。

由于锌剂是通过抑制(降低)铁元素在人体中的吸收利用，降低脑细胞尤其是黑质神经细胞中铁(铁离子)的含量，减轻黑质神经细胞的损伤，来治疗或预防老年性的帕金森病，所以起效比较缓慢，对帕金森病症状的改善没有使用神经类药物那么快，(所以这一治疗方案之前没有引起注意和重视)，但由于其是针对帕金森病的发病根源进行对症下药，能够慢慢阻抗甚至停止帕金森病的进程，所以产生疗效后效果更为巩固。如果是在帕金森发病的早期及时进行补锌治疗，可延缓甚至停止疾病的进程，非常有积极意义。对于帕金森病的易发人群，也可以在进入老年但未出现症状时便服用锌剂，用来预防帕金森的发病。

而对于中期或晚期的患者，由于脑细胞属于高度分化的不再分裂的细胞，因变性和死亡而减少的脑细胞一般不会再生，治疗前老年性帕金森病已经造成的神经损害是难以逆转的，所以锌剂并无法治愈和恢复受损的脑细胞，只是阻抗这种损害进程，延缓病情发展。由于锌剂治疗对缓解症状见效较慢，在进行锌剂治疗时，可同时针对其神经症状方面，给予促进多巴胺或者抑制胆碱能药物的治疗以缓解症状。

另外，鉴于本发明的治疗机制，主要是针对老年性(老年神经退行性)的PD，而对于遗传性或因其他神经毒性物质诱发的PD，其治疗效果有待进一步观察。

本发明更主要是希望通过专利申请的方式，公开申请人对运动神经系统工作机制及帕金森病的研究结果，供其他研究人员参考，共同探索人脑工作机制和治疗脑疾病的技术。

附图说明 图1是是大脑整体结构示意图。图2是运动神经系统在基底节的两条神经投射环路的示意图。图3是运动神经系统控制环路的神经投射示意图。图4是纹体与黑质的两条神经往返投射环路的示意图。图5是基底节的一组用于关联控制主动肌和拮抗肌的运动神经通道的神经元投射示意图。

具体实施方式 下面对本发明的使用进行说明。

本发明通过分析运动神经系统的神经投射结构及其工作机制，阐明黑质在运动神经系统的特殊调制作用，揭示了帕金森病的实质及老年性帕金森病的发病机制，并以此推断锌剂可用于治疗帕金森病，且有其明确的治疗机制和治疗效果。

所以，本发明涉及锌在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防老年性的帕金森病。该药物通过抑制铁元素在人体中的吸收和利用，降低脑细胞尤其是黑质神经细胞中铁元素的含量，减轻对黑质神经细胞的损害，来治疗或预防老年性的帕金森病。(其理论依据见后面的附带资料)。

锌可以采用无机锌(如硫酸锌、氯化锌等)或有机锌(如柠檬酸锌、葡萄酸锌等)，给药方式可以采用口服或注射。一般来说口服有机锌对消化系统的刺激较小，是比较合适的。

锌的用量，(成人用量，以锌元素计，当使用某种锌剂的具体药量可依据分子量计算得到)，在治疗时为每天30mg至120mg，连续给药4周作为一个疗程。病情较轻可使用较低的剂量比如每天30mg至50mg，服用1至几个疗程；病情较重则使用较大剂量比如每天50mg至80mg，服用1至几个疗程；更大剂量(每天80mg及以上)不适合长期使用，服用1个疗程后需要观察是否有副作用再决定是否继续使用。而在作为预防时可每天10mg至30mg，可连续服用1至几个月，或更长时间的间隔性服用。

根据目前的临床资料，补锌的副作用相对较小，服用无机锌如硫酸锌时不良反应主要是刺激消化系统所引起的恶心呕吐或腹泻，可以通过改用有机锌如葡萄酸锌来避免。本发明通过抑制铁元素在人体中的利用，减轻黑质神经细胞的损害，来治疗或预防老年性帕金森病，但长期抑制铁的吸收利用可能会导致缺铁性贫血，在治疗过程中需注意这一点，如有明显贫血，必要时可暂停治疗。当然，长期补锌是否还有其他副作用，需要进一步观察。

在治疗案例中，早期老年性帕金森病患者20人，年龄在65至78周岁，男13人女7人，首次发病问诊时间均在2年内，有轻度的静止震颤或肌强直，H&Y分级为Ⅰ至Ⅱ级。采用葡萄糖酸锌进行治疗，每天给予葡萄糖酸锌300mg(相当于锌元素43mg)分两次口服。治疗1个疗程(4周)见有好转现象且未见不良反应，于是继续第2个疗程，一共治疗2个疗程8周，根据其静止震颤或肌强直症状的自诉和观察，治疗效果显著有效的3人，有效的11人，无效(症状无改善)的4人，症状加重的2人。总的有效率达到70％。需要指出的是，帕金森病本身会进行性加重，所以，症状无改善的患者，可能也是具有一定的治疗效果。

附带资料：以下部分是申请人对人脑运动神经系统工作机制及帕金森病的分析资料，这些资料可能跟本发明没有直接关系，但有助于理解本发明的治疗机制和理论依据。

简要而言，人脑由思维神经系统、运动神经系统、内脏神经系统、内分泌及生化神经系统等多个处理系统构成，由脑干网状结构的多个胆碱能神经核团，分别与丘脑、底丘脑、上丘脑、下丘脑相互投射形成多个相对独立的神经振荡环路，通过往返发放动作电位来产生激励脉冲。这些激励脉冲是中枢神经活动最底层的源泉，激励并控制着各个信息处理系统的神经元活动及其时序，再由这些系统顶层的氨基酸能神经进行相关信息的输入、输出、反射、记忆等信息处理，同时通过单胺(组胺)能神经对各个系统进行交叉调制和影响，形成睡眠、清醒、兴奋、激动等等不同的活动状态和情绪表现，构成一个复杂的信息处理器官——大脑。如图1。对于整个人脑的系统性的工作机制，可参见申请人之前提交的中国专利申请“基于人脑工作机制的记忆和思维模拟装置”，申请号2015107802671的说明书所附的描述。本申请的药物用于治疗帕金森病，主要涉及其中的运动神经系统，所以以下对运动神经系统的神经投射及其工作机制、以及老年性帕金森病的本质进行进一步分析和描述。

⒈运动神经系统。运动皮质、小脑、基底节环路、脊髓等构成大脑的运动神经系统，用于根据输入信息来控制机体运动动作，并对其过程进行学习记忆。根据解剖结构和投射关系，运动神经系统一般被分为“皮质—纹体”部分和“皮质—小脑”两大部分。其中“皮质—纹体”部分根据输入信息进行反射或反应，输出运动动作信息，在小脑的协同整合下，下行投射到脊髓，控制肌肉完成各种具体动作。

1.1.运动神经系统的信息输入和输出。运动神经系统的输出是通过脊髓，对肌肉动作进行控制，以完成各种机体动作。而其输入信息包括三方面来源：一是来源于感觉皮质的直接投射，包括视觉、听觉、触觉、嗅觉等等，运动皮质根据感觉皮质投射的感觉信息，进行直接反射和反应，包括非条件反射、条件反射、和通过学习记忆的联合反应，控制肌肉进行运动动作，这种控制跟思维系统无关，所以是不需“注意”和“意识”的控制。我们在日常生活中不知不觉便完成的大多数动作，便属于这个。二是来源于联合皮质思维系统的中间神经元的输出投射。运动神经系统是思维系统神经活动的最终输出端，思维活动的最终输出，包括机体活动或说话写字，都是需要运动神经系统来执行和实现。我们在有“意识”有“注意”的状态下，根据思维的结果，去进行什么动作，便属于这个。三是通过脊髓上行输入的来自肌梭感觉神经元的感觉信息，反馈传递肌肉运动的各种感知信息，以反馈控制运动的协调性。其中前两种输入的实质是一样的，涉及的是身体外部的输入信息，后一种涉及的是身体内部的反馈信息。而运动神经系统的工作正是对这些输入信息进行协调处理、整合和记忆的过程：一个复杂动作首先是由思维系统有“意识”发起的，思维系统根据外部感觉信息及其记忆结构反射输出有“意识”的动作信息，有“意识”的动作经过多次使用(也即学习)，可以形成由多个具有先后时序关系的动作组成的程序性的动作组合，并形成记忆，也即所谓的“程序性记忆”。这时，程序性动作组合便可无需思维系统的“注意”和控制，一旦接受条件刺激，启动之后便可无意识并且高度协调的完成，所以，有“意识”动作便转化为无“意识”动作。我们日常生活学习的各种习惯性的动作，包括各种技巧，比如行走、吃饭、游泳、滑冰、骑车之类，便是通过这种机制进行学习、记忆、最终转化为无意识的技能的。(后面另有描述)。不管有“意识”动作还是无“意识”动作，运动皮质输出的是动作的步骤和程序组合，而在一个具体动作的执行过程中，还需要不断根据来自肌梭的感觉神经元的反馈信息，不断对与动作相关的各条肌梭的收缩和舒张进行调整，以使动作更准确和精细完成，这便是由小脑相关的神经环路来执行。

⒈⒉运动神经系统的“皮质—纹体”部分(基底节部分)。对于运动神经系统在“皮质—纹体”的神经环路，目前广受欢迎的由Parent(1996)所提出的一种理论认为：“皮质—纹体—丘脑—皮质”之间存在两条神经环路，即直接环路和间接环路，直接环路的神经投射是“皮质—纹体—苍白球内侧份/黑质网状部—丘脑板内核—皮质”，间接环路的神经投射是“皮质—纹体—苍白球外测份/黑质网状部—底丘脑—苍白球内侧份—丘脑腹前核—皮质”，这两条环路共同作用于同一运动神经输出，协调控制同一动作。当黑质的多巴胺(DA)神经对这两条环路同时起调制作用时，产生正常的运动动作，当DA缺乏时，只有间接环路起作用，使皮质运动神经的兴奋性下降，这涉及运动动作的发起和执行，所以引起运动不能或运动过缓，也即帕金森病(Parkinson’s disease，PD)。

申请人经过分析，不认同这一理论，而是认为：⑴、在基底节神经中，底丘脑的作用主要是以“底丘脑←→被盖网状核”的方式与被盖网状结构的胆碱能神经进行往返投射，构成激励脉冲振荡环路，往返发放产生兴奋性的激励脉冲信号，用以激励和控制着苍白球和黑质的神经元活动，再由它们产生运动动作的协调和“刹车”信号。⑵、黑质的作用主要是对纹体和苍白球的运动信号处理主通道的神经元产生反向互相抑制(互抑)的调制作用，以协调主动肌和拮抗肌的收缩和放松动作，并对运动过程的“刹车”动作进行控制和微调，(这部分后面另有详细描述)。⑶、在“皮质—纹体—丘脑”之间确实存在两条不同通道的神经环路，不过它们是代表着“有意识动作”和“无意识动作”两种不同运动的信号控制。其信息处理主通道的神经投射如图2。其中“有意识动作”神经环路的运动信息处理主通道由氨基酸能神经构成，神经投射是：“皮质(主要是联合皮质)→纹体尾核→苍白球外侧份(主要在其背侧)→苍白球内侧份(主要在其背侧)→丘脑板内核→皮质”。“有意识动作”环路接受来自皮质(主要是联合皮质)的跟思维系统相关的中间信息输入，经过苍白球后最终投射到丘脑板内核，对板内核上行投射到皮质的神经活动(运动信号)进行控制。而丘脑板内核是由思维系统的“注意”指向控制环路所控制的，其同步激励脉冲是由中脑网状结构发放的，中脑网状结构涉及听觉、视觉及思维过程的各种有知觉的感觉信息的输入、竞争和反应，涉及的是有“注意”的、也即有“意识”的神经活动，包括感知、思维、说话、写字以及这种“有意识”的思维活动所输出的运动动作，(可详见申请人之前提交的中国专利申请“基于人脑工作机制的记忆和思维模拟装置”，申请号2015107802671的说明书中关于大脑思维活动的“注意”控制机制部分的内容)。“无意识动作”神经环路的主通道同样由氨基酸能神经构成，其神经投射是：“皮质(主要是感觉皮质)→纹体壳核→苍白球外侧份(主要在其腹外侧)→苍白球内侧份(主要在其腹外侧)→丘脑(腹前核和腹外侧核)→皮质”。该环路主要接受感觉皮质的感觉信号输入，经过苍白球后投射到丘脑腹前核和腹外侧核，对其上行投射到皮质的神经活动(运动信号)进行控制。这一环路没有经过丘脑板内核，不受思维系统的“注意”控制环路的控制，涉及的是无需“注意”控制的、也即无“意识”的运动动作，比如日常生活的各种活动、各种习惯动作和技巧动作等。

两条神经环路的信号处理主通道都是由氨基酸神经构成，但组成纹体的神经元有很多局部的胆碱能神经，(其中“无意识动作”的环路经过丘脑腹前核，而丘脑腹前核还接受隔区的隔核和斜角带核的胆碱能神经的直接投射)，由于胆碱能神经发出的兴奋脉冲传递迅速，兴奋作用强烈，能够使其直接投射的氨基酸能神经触发V1.2亚型的高阈值动作电位，既向轴突正向传递，又向树突进行反向传递，并产生突触可塑性，所以这些环路能够在纹体产生对动作信息的记忆效应，也即产生程序性记忆。(关于V1.2亚型高阈值动作电位的产生及其对记忆形成的作用，可详见申请人之前提交的中国专利申请“神经网络的模拟装置及方法”，申请号2014106066977的说明书中的详细描述)。

而“有意识动作”环路和“无意识动作”环路也在纹体进行交叉投射，使它们各自控制的“有意识动作”和“无意识动作”在这里进行信号协调和整合，并形成了运动动作的启动、学习和记忆的机制：⑴、一个新的运动动作组合(程序化动作)首先是由“有意识动作”环路、也即由思维系统发动和进行，这时是“有意识动作”，对于一些复杂动作，这时的“有意识动作”可能是粗糙不够协调的。⑵、经过多次重复或练习后，通过与来自感觉神经元的反馈信息进行适应性反射，“有意识动作”能够更协调的完成，(这一过程还需要小脑的配合完成)。⑶、在重复和学习过程中，这一运动动作的神经活动会在纹体与“无意识动作”环路的神经元依赖突触可塑性(STDP可塑性)形成对这一动作的记忆关系，也即程序性记忆。⑷、而程序性记忆一旦形成，该动作便可通过“无意识动作”环路来完成，这时“有意识动作”便可转换为“无意识动作”，便无需思维系统的参与和“注意”，而形成习惯和自然的“无意识”动作了。⑸、在纹体依赖突触可塑性建立起来的记忆关系，属于短期记忆，(或称纹体记忆，类似于海马记忆)，如果这一动作继续进行不断重复或练习，则在运动皮质上与该动作相关的神经元会由于不断兴奋激活而使彼此之间产生突触连接关系的结构性改变，即突触重构，包括突触结构和强度的改变，也包括突触的消亡和生成新的突触，形成运动动作的皮质记忆，也即产生程序化动作的长期记忆(永久记忆)，这时，运动动作便可以直接由运动皮质来完成。⑹、皮质记忆一旦形成，该运动动作便可不再通过“皮质—纹体”环路，之前这一环路的相关神经元便可释放出来用于建立其他新动作的短期记忆。所以纹体在形成动作记忆(也即程序性记忆)的短期记忆和转化为长期记忆中起到关键和不可缺少的过渡作用。如果纹体损害，则大脑便难以形成新的动作记忆，之前的动作记忆也可能会出现时间分层性的逆行失忆。这一运动动作的记忆(程序性记忆)的形成机制，跟陈述性记忆的短期记忆和长期记忆的形成机制，是几乎一样的。(详见申请人之前提交的申请号为2015107802671的中国专利申请说明书中关于思维系统的“海马”中间信息处理环路部分的内容)。

所以，运动神经系统的“皮质—纹体”环路对运动动作的学习记忆，实质便是一个将不协调的有意识动作进行反馈协调，并通过突触可塑性记忆在网络中，形成协调的无意识动作的过程。这种学习过程发生在从幼儿蹒跚学步到成年的各种技巧性动作：在幼儿时期，由于运动神经系统已经形成的记忆结构(即运动记忆)很少，所以幼儿每学习一个动作都需要更多的时间和练习才能实现；随着成长，运动神经系统形成和积累的动作记忆越来越多，在学习新的动作时，都可以直接调用和整合之前形成的各种动作组合，所以学习和形成新的动作组合会越来越容易，甚至有时能够不知不觉便学会某些新动作组合，直至我们能够在无意识中顺畅地完成日常生活中的各种动作。但如果碰到学习一些需要由复杂的肌肉协调来实现的动作组合，比如学游泳、骑车等，则仍然需要一个明显的较长时间的学习记忆过程。

运动神经系统也一样受到下丘脑和脑干中一些神经核团的调制信号的控制。包括来自下丘脑的组胺神经的投射，来自蓝斑的去甲肾上腺能的神经投射，来自网状结构正中区的5-HT能的神经投射，等等，这些调制性信号的作用是控制运动神经系统的工作状态，包括睡眠和清醒的活动状态、兴奋和抑制等情绪状态，以便与思维系统和内脏内分泌系统的工作状态相配合和相适应。另外，黑质的多巴胺神经对运动神经系统的投射具有比较特殊的控制机制，其具体的工作过程及作用，以及黑质受损导致调制不足时，如何影响运动动作的进行，将在后面进行详细描述。

⒈⒊运动神经系统的同步脉冲控制环路。作用于运动神经系统的同步激励脉冲控制环路在以往的脑神经研究中没有提及，但申请人分析认为，由于运动神经系统的信息处理主通道主要是由抑制性的GABA神经元构成，其抑制性的输出无法使所投射的神经元产生兴奋整合和触发动作电位，所以运动神经系统更加需要激励脉冲控制环路来产生兴奋性的激励脉冲信号，来激励和协调控制主通道的神经元活动，而且其同步脉冲控制环路独立于思维系统而存在。两者具有类似的结构和工作机制，而且存在互相交叉，因为思维系统输出的“有意识”的动作需要投射到运动系统来执行，而运动神经系统的部分输出动作也投射到思维系统被其“注意”。

思维神经系统的同步激励脉冲控制环路是由“中脑网状结构←→丘脑”往返发放构成振荡环路，再由丘脑板内核向外延伸与大脑皮质进行同步激励脉冲的往返发放，以激励和控制大脑皮质神经元的活动，这一控制环路主要涉及对思维神经系统的神经活动尤其是涉及对思维的“注意”指向的控制，同时也涉及到运动神经系统在基底节神经的“有意识动作”环路的控制，(见上面⒈⒉部分的内容)。而由于运动神经系统包括皮质—纹体和小脑两大部分，其激励脉冲控制也分为两部分，且两部分存在互相联系。

在运动神经系统的“皮质—纹体”部分，其同步激励脉冲振荡环路和相应的其他神经环路包括：⑴、由脑干网状结构的“被盖网状核(胆碱能神经)←→底丘脑”往返投射构成底层环路，具体投射链路为：“被盖网状核→底丘脑核→底丘脑网状核→被盖网状核”，底层环路依次往返发放形成振荡环路来产生同步激励脉冲。这一兴奋性的同步激励脉冲是“皮质—纹体”环路神经活动的内生性源泉，激励着其他神经元的活动。⑵、由“底丘脑核←→苍白球”往返投射构成中间环路，包括由底丘脑核(其主要作用是激励脉冲中继，类似于丘脑的板内核)向苍白球外侧份和内侧份进行投射，发放同步激励脉冲，(氨基酸能神经)，以激励和控制苍白球的GABA神经元活动；而苍白球外侧份的神经输出发侧枝向底丘脑的网状结构核(似乎是红核或脚内核，其作用类似于丘脑的网状核)进行聚合性的回馈投射，再下行投射到被盖网状核，维持和调制底层环路的振荡。⑶、“纹体→苍白球外侧份→内侧份→丘脑(部分板内核、腹前核和腹外侧核)→纹体”构成上层环路，在纹体和苍白球对运动信号进行整合，并在纹体形成运动动作的长时程记忆，也即长时程的运动记忆(纹体记忆)。⑷、在底层环路，被盖网状核接受多种信号的输入，包括来自运动皮质和来自底丘脑网状核的聚合并下行的回馈信号，也包括来自感觉皮质、来自脊髓、来自小脑的各种“报告式”输入信号，(“报告式”输入信号是一种只包含信号有或无的状态和信号强度、而不包含具体信息的信号，可参考申请人提交的申请号2015107802671中国专利申请的说明书中对思维神经系统的“注意”控制环路方面的详细描述)，这些输入信号对被盖网状核的胆碱能神经的活动进行回馈激励，以启动或维持相关神经元的同步激励脉冲的发放。⑸、在上层环路，一方面，该环路以纹体尾核接受来自联合皮质的跟“有意识”思维活动相关的信号，以壳核接受来自感觉运动皮质的跟“无意识”运动相关的信号，在纹体和苍白球对运动信息进行整合，并同时在纹体形成运动动作的长时程记忆，也即长时程的运动记忆(纹体记忆)；另一方面，该环路通过苍白球内侧份向丘脑发放抑制性的运动调制信号，来控制丘脑向运动皮质上行发放兴奋性的运动信号，从而控制运动皮质的运动信号输出。⑹、另外，底丘脑也同时向黑质网状部(输入整合部分)进行兴奋性的激励脉冲发放，被盖网状核也同时向黑质致密部(输出部分)进行兴奋性的激励脉冲发放，激励和控制其神经活动(后面另有详细描述)。需要注意的是，由于运动神经系统采用类似于并行工作的多链路同时活动的方式，所以其同步激励脉冲也是多路同时产生和发放的，这一点跟思维神经系统单一“思路”的“注意”控制机制是有所不同的。

而运动神经系统在小脑部分的同步激励脉冲控制环路，由于缺乏更为详细和准确的解剖资料，大概分析是：由脑干网状结构的某个胆碱能神经核团(似乎同样是脚桥被盖网状核)，与下橄榄核构成“被盖网状核←→下橄榄核”的振荡环路进行往返发放，产生该环路的同步激励脉冲；下橄榄核再通过爬行纤维向小脑皮质的浦肯野细胞进行扩散投射，(氨基酸能神经)，发放同步激励脉冲以激励和控制小脑皮质神经元的活动；小脑皮质下行向下橄榄核进行聚合投射，再下行向被盖网状核进行回馈和调制。而来自脑桥核团的苔状纤维通过颗粒细胞与浦肯野细胞进行的交叉连接，才是运动信息的传递和整合包括学习记忆的信号处理主通路。(参考图3的运动神经系统控制环路的投射结构示意图)。

运动神经系统的两部分同步激励脉冲控制，虽然有不同的投射通道，但两者在同步激励脉冲发放的起源即脑干网状结构上是统一的(至少是密切联系的)，使得两者的脉冲发放存在协调关系，以实现运动皮质与小脑的动作输出的信号保持协调。(又或者，运动皮质的同步激励脉冲控制与小脑的同步激励脉冲控制，实质只是运动系统同一个同步激励脉冲控制环路的两个发放方向？)。

运动神经系统同步脉冲控制环路向运动皮质—纹体环路和小脑投射发放的同步激励脉冲，申请人分析其作用是：⑴、形成运动神经系统的神经活动的内生性的激励信号，以此激励和维持运动神经系统的神经活动，(由于纹体、苍白球和小脑更多的是抑制性的氨基酸神经，其自身无法产生兴奋性动作，所以需要同步激励脉冲的兴奋性激励信号才能产生兴奋动作)。⑵、通过类似于思维系统“注意”形成和切换的工作机制，来协调运动皮质和小脑的输出信号对机体各条肌肉的动作的控制，避免出现动作输出的矛盾和冲突。⑶、将运动皮质和小脑皮质上以空间联结结构为信息(空间编码)的神经元输出(并行输出)，转换为各路对肌肉进行控制的运动神经输出信号(串行输出)，并通过改变同步激励脉冲的发放节律，控制运动输出信号的脉冲发放节律，从而控制机体运动动作的快慢、力度及幅度，(类似于思维系统通过同步激励脉冲发放节律来控制思维活动的步进速率)。⑷、皮质向纹体投射的具有空间编码的动作信号，在同步激励脉冲的协同作用下，在纹体和苍白球进行整合，转换为串行控制信号，通过“放行”和“制动”的控制机制，将一个运动动作分解为由若干点和段组成，用以对运动动作进行细节性的控制。并通过对发放节律的调整，来实现对一个空间编码相同的动作信号，转换为运动距离(幅度)不同的各种输出动作。比如，将一个字的写法这种空间信息，输出为字体大小可任意调整的不同写法，在这种情况下，字的空间点阵及结构的信息是一样的，但每一笔划的运动距离不同。(这一点后面另有详细描述)。

⒈⒋运动神经系统的并行工作机制。运动神经系统与思维神经系统具有类似的同步激励脉冲的控制环路，但两者又是具有不同的控制机制。思维神经系统涉及的是对经过整合的重要的中间信息的再次整合处理，采用思维活动“注意”指向的控制机制，通过控制丘脑板内核向联合皮质发放同步激励脉冲，控制某一时刻联合皮质只有特定的神经元在活动，所以是类似于串行的信息处理方式，也即其“注意”点和思路只有一个。其中丘脑板内核发放的同步激励脉冲起到兴奋激励的作用和控制思维步进的时序控制作用，而思维的具体信息(也即实现信息处理的神经元链式激活的活动链路)，则由联合皮质的中间神经元(以氨基酸神经元为主)的联结结构所决定。

而运动神经系统涉及的是全身各种肌肉的控制，机体的随意运动需要很多肌肉在同一时刻进行各种不同的动作才能协同完成，所以，运动神经系统必须采用类似于并行的信息处理方式，具有众多的运动神经控制链路来同时控制不同肌肉的动作。但是，控制这些肌肉的众多神经输出信号显然也需要由一个统一的时序控制信号来进行协同控制，才能保证这些肌肉的动作在时间上和力度上的高度协调性，保证一个机体复杂动作的顺利实现。所以，运动神经系统的运动动作信息同样需要由两方面来决定：由运动皮质、纹体环路和小脑皮质等的中间神经元(氨基酸能神经元，包括兴奋性的和抑制性的)联结构成的结构性网络来记录、记忆和反射输出各种运动动作的输入输出关系、具体步骤、程序组成等空间性的信息内容；而由被盖网状核(还有涉及“有意识”活动的中脑网状结构)的胆碱能神经元等构成的同步激励脉冲控制环路所产生的同步激励脉冲信号，用于激励和控制中间神经元的活动，从而控制各运动输出信号的启动、时序和节律等时间性信息，最终控制各肌肉的收缩或松弛的发动、方向、时间、力度、幅度等细节，协同完成各种机体动作。

而且，思维神经系统和运动神经系统还存在一个重要的不同点：思维神经系统对信息的处理只有一个“思路”，而且“思路”是“单向”的，但“思路”的信息链却可以很长很长，(比如记忆、背诵或撰写一篇很长的文章)，所以思维系统采用串行工作的方式，在信息处理的主通路采用兴奋性的氨基酸能神经元为主来构成神经网络，思维通路的中间神经元在得到兴奋性信号和同步激励脉冲共同作用时，产生单向的有序的依次步进的链式激活，在神经元网络中形成可不断延伸的单一激活链路。而机体的运动动作需要由众多的肌肉同时产生动作来协调完成，所以运动神经系统需要众多的神经链路来同时控制不同肌肉的运动，而且肌肉的动作是“双向”的，(由主动肌和拮抗肌的收缩和松弛，来实现往返不同方向的动作)，但肌肉的动作行程和幅度都是有限的，控制肌肉运动的输出信息的信息链都不会很长，所以运动神经系统采用并行工作的方式，具有众多可同时激活的神经链路，并同时采用兴奋性和抑制性的信号来共同进行信息处理，协同完成对肌肉收缩和松弛的控制，这也是运动神经系统进行运动信息整合的纹体环路和小脑具有大量抑制性的GABA神经元的原因。

机体的每一个运动动作，往往需要机体的多个关节的联合动作来协调实现的，而细分到其中一个关节的一次最基本的动作，也都是需要两组肌肉(主动肌和拮抗肌)的协同动作才能顺利进行，两组肌肉作用于同一骨骼，但产生的作用力相反。其具体工作过程如下：⑴、在动作启动时，主动肌收缩来产生跟运动方向相同的主动性作用力，拮抗肌则放松(即没有产生收缩动作)以配合主动肌的收缩，(实际上，拮抗肌并非完全的放松，而是保持一定程度收缩来维持一定张力，以保证运动动作的平稳，但这一作用是由小脑和低级反射弧来实现的，而并非运动皮质控制)。⑵、在一个连贯动作的中间过程中，主动肌继续保持收缩状态，拮抗肌也继续保持放松状态，于是动作继续进行。⑶、在动作的末端、或者在动作中间需要改变速度或方向时，也即运动需要“刹车”时，则使主动肌和拮抗肌切换工作状态，之前的拮抗肌切换为主动肌产生收缩动作，而之前的主动肌切换为拮抗肌并放松，以此产生反方向的作用力来实现制动刹车。⑷、但如果等到动作到位时才简单的使主动肌和拮抗肌立即互相切换状态，则可能会造成运动动作过头，或者使制动动作变成急剧刹车甚至产生动作回弹，这样会使动作生硬粗放也容易导致肌肉疲劳，所以在“皮质—纹体”的神经环路的控制下，主动肌和抗拮肌并非简单直接的状态切换，而是在运动接近动作末端的位置时，便使主动肌和拮抗肌进行多次的频繁的互相切换，来产生经过微调的频繁的“点刹车”式的制动，(其产生的制动作用类似于三角形减幅振荡输出)，以此来实现平稳制动或改变运动方向，使得运动动作平稳连贯而且定位精确。

所以，运动神经系统的“皮质—纹体”部分对机体运动动作的控制包括两大方面：一个是空间方面的，包括动作信息的整合和记忆，也即从哪里到哪里的过程控制，以及由一系列动作构成的程序化运动组合，这部分主要由纹体和苍白球的氨基酸能神经构成的神经网络来实现；另一个是对运动过程的细节控制，包括对运动过程的制动和转向的细节控制，这部分主要由基底节神经中的“底丘脑←→苍白球”环路和“纹体←→黑质”环路来实现。其中“底丘脑←→苍白球”环路由底丘脑与脚桥被盖网状核往返发放构成同步激励脉冲振荡环路，再由底丘脑向处在“皮质—纹体”信号处理主环路上的苍白球的GBAB神经进行激励脉冲发放，产生该环路的刹车信号，所以当底丘脑受损伤时，该环路无法产生正常的“刹车”制动信号，一旦皮质产生运动信号输出，则机体便会出现不受控的大幅度的运动，比如半身舞蹈病。而“纹体←→黑质”环路则用于对主动肌和拮抗肌的互相抑制和状态切换进行控制，一旦黑质受损害，无法对主动肌和拮抗肌的互抑和状态切换进行正常控制，则会出现特有的异常“刹车”的运动症状，即帕金森症状，(见后面的详细描述)。另外，运动神经系统和思维神经系统(涉及有意识运动部分)的同步激励脉冲振荡环路，则通过改变同步激励脉冲的发放时间和发放频率，来实现对运动动作的启动、停止、以及速度和力度进行控制，以此共同实现对机体运动的完整控制。

⒈⒌运动神经系统的小脑部分。由于对小脑解剖结构缺乏准确和细节性的资料，这里未能详细描述小脑的工作机制，总体而言，运动皮质是运动神经系统的输出区域，通过锥体系的下行输出纤维输出运动信号，控制机体进行各种运动，但对于每个运动动作具体如何精细和稳定的实现，则由小脑来协调完成。运动皮质处理的信息主要是空间编码的，即根据空间结构的不同位置的神经元活动来传递和反射各种动作信息，其输出的是涉及动作“做什么”的信号，而小脑则负责对这一过程涉及的相关肌梭进行精细的协调控制。运动皮质的输出同时投射输入到小脑，小脑同时接收来自肌梭感觉神经元的反馈信息，在同步激励脉冲的协同作用下，不断对与动作相关的各条肌梭的收缩和舒张进行细节调整，以使动作更稳定和更精细完成。另外，当机体静止站立时，或者将一只手臂悬空停留在空中时，这时运动皮质没有输出动作信号，但小脑仍需要不断对下肢或上肢的相关肌梭进行收缩或放松的调整，以维持机体站立平衡或维持手臂悬空不动。申请人推测，从动物进化到人，由于小脑储存了大量的控制手及手指肌肉协调运动的精确信息，可能还记录了实现语言输出的动作(包括说话和书写)的大量运动细节，所以才导致了小脑体积和神经元数量的急剧增加。

⒈⒍黑质在运动神经系统中的特殊调制作用。黑质是一个受关注的核团，这是因为足够多的临床资料说明，黑质的病变是导致出现帕金森病的一种重要病理变化。所以，阐述黑质在皮质—纹体环路中神经活动中所起的作用，对于认识帕金森病的实质，具有重要意义。

根据解剖资料，黑质包括网状部和致密部，网状部主要为GABA抑制性神经，接受纹体和苍白球外侧份的GABA神经投射，(属于抑制性的信号投射)，还有接受底丘脑的谷氨酸神经投射，(属于兴奋性的激励脉冲投射)，网状部的输出主要是投射到黑质致密部，还有下行向脚桥被盖网状核的投射(属于下行回馈投射)。黑质致密部主要是多巴胺神经，其接受黑质网状部的GABA神经投射，(属于抑制性的调制信号)，和被盖网状核胆碱能神经的上行投射，(属于兴奋性的激励脉冲信号)，其输出主要是向纹体进行投射，以多巴胺神经对纹体的神经活动进行调制。所以，从信号投射关系来分析，黑质网状部更多的是作为一个信号输入和整合的部分，而黑质致密部是作为多巴胺调制信号的输出部分。

在黑质的输入输出投射中，纹体和黑质之间的往返相互投射是最主要的神经环路。其包括两个往返投射通道：⑴、纹体尾状核与黑质吻侧之间的往返投射，从纹体尾状核的外侧和内侧向黑质吻侧的网状核内外侧进行投射，而黑质吻侧的致密部反过来向尾状核进行投射；⑵、纹体壳核与黑质尾侧的往返投射，从纹体壳核的内外侧向黑质尾侧的网状部进行投射，而黑质尾侧的致密部反过来向壳核进行投射。由于纹体的尾状核接受的是来自皮质联络区(包括额前叶、顶叶、颞叶与扣带前回)的投射，而壳核接受的是来自感觉运动皮质的投射，所以申请人认为尾状核与黑质吻侧之间的往返投射，是负责对与思维系统相关的“有意识动作”的运动信号处理环路进行调制，而壳核与黑质尾侧的往返投射，是负责对“无意识动作”的运动信号处理环路进行调制。在纹体，黑质投射输出的多巴胺神经为抑制性调制，与来自皮质的兴奋性的运动信号输入，和来自丘脑的兴奋性的回馈信号，共同作用于纹体的GABA神经，其兴奋性信号和抑制性信号整合的结果，决定纹体的GABA神经是否激活发放动作电位输出脉冲：当黑质多巴胺神经激活输出有效的抑制性调制信号，纹体上被投射的GABA神经元受抑制，皮质和丘脑输入的兴奋性信号无法整合和触发该神经元激活发放；当黑质多巴胺神经没有激活输出时，纹体的GABA神经没有受抑制，能够整合皮质和丘脑的兴奋性信号并激活发放运动信号。

而且，申请人仔细分析纹体与黑质之间这两个往返投射通道的具体神经投射，还发现一个特别的细节，两个投射通道的输入和输出的神经束都存在位置交叉(倒置)投射的现象，(如图4)：⑴、在纹体尾状核与黑质吻侧之间的往返投射中，从尾状核外侧输出的神经束投射到黑质吻侧网状部的外侧，从尾状核内侧输出的神经束投射到黑质吻侧网状部的内侧，(外侧→外侧，内侧→内侧)，但是，从黑质吻侧致密部外侧输出的神经束却是投射到尾状核的内侧，从黑质吻侧致密部内侧输出的神经束却是投射到尾状核的外侧，(外侧→内侧，内侧→外侧)，也即是，尾状核的内外侧与黑质吻侧网状部和致密部内外侧之间相互投射的神经束，存在部位上的交叉投射现象。⑵、同样的，在纹体壳核与黑质尾侧之间的往返神经束，也存在部位上交叉投射的现象，从壳核外侧输出的神经束投射到黑质尾侧网状部的内侧，从壳核内侧输出的神经束投射到黑质尾侧网状部的外侧，(外侧→内侧，内侧→外侧)，从黑质尾侧致密部内侧输出的神经束投射到壳核内侧，从黑质尾侧致密部外侧输出的神经束投射到壳核外侧，(外侧→外侧，内侧→内侧)。这就意味着，从纹体尾状核(联络区)和壳核(感觉运动区)向苍白球发出的处理“有意识动作”和“无意识动作”的这两条神经环路，都发侧枝投射到黑质网状部(输入部)，同时反过来也受到黑质致密部(输出部)的多巴胺神经的抑制性调制，而且，每一个往返投射的抑制性调制环路，都存在输入和输出端互相交叉(倒置)的现象。

从生物进化的角度来看，大脑同时在两个环路上形成这样交叉倒置的投射结构，应该有生物学上的意义。联系到前面“⒈⒋运动神经系统的并行工作机制”部分内容中，叙述到运动神经系统对作用于同一关节的两条作用力方向相反的肌肉的控制，需要同时有两条输出信号互抑的神经通路来配合进行，使得其中一条神经通路输出运动信号时，另一条必须受到抑制而没有运动信号输出，也考虑到黑质的输出主要是抑制性的多巴胺神经，所以，申请人推断：黑质与纹体之间往返投射的这两组位置交叉倒置的神经投射，正是起到对作用于同一关节的主动肌和拮抗肌两条作用方向相反的肌肉进行互相抑制的作用。根据这一推测，能够很好解释黑质对运动神经系统的调制作用，并用于描述运动神经系统如何对一个运动动作进行细节调整，也能够很好解释当黑质出现病变时，如何导致出现帕金森相关的运动异常症状。以下以运动神经系统对同一关节的一组肌肉(主动肌和拮抗肌)进行信号控制的两条神经通道为例，描述黑质的调制作用和皮质—纹体环路对运动动作的具体控制过程。

机体对同一关节在一个方向上的运动，需要由至少两条作用力方向相反的肌肉进行控制，也即关联的主动肌和拮抗肌，而在皮质—纹体部分的运动神经网络，便存在两条关联的神经通道对这两条肌肉进行控制，如图5的A通道和B通道，下面在不同背景下描述其工作过程。(需要特别指出的是，在本文件的描述中将神经元的输出状态称为有激活输出和没有激活输出，但实际上，中枢神经网络的神经元接受复杂的各种信号刺激，大多在不断的进行兴奋整合和触发发放输出脉冲的活动，但如果其输出信号不够强，也即发放动作电位的节律较低的话，不足以使所投射的神经元形成足够的兴奋整合并触发动作电位，则这种输出信号实际上不是有价值的输出，在这种情况下为了描述简明，便把其称为没有激活输出。所以，所述有激活输出或没有激活输出，实际上是指其发放输出的信号有没有输出价值)。

⑴、当A、B两个通道的输入端都没有来自皮质的有效信号输入时，两个通道在纹体的GABA神经元都没有兴奋性输入，所以都没有激活发放输出。这时，纹体的GABA神经对苍白球外侧份GPe的投射没有产生抑制输出，苍白球外侧份GPe的GABA神经没有受到抑制，在得到底丘脑核STN的兴奋性激励脉冲的激励作用时，受激活对苍白球内侧份GPi发放抑制性的输出，使苍白球内侧份GPi受到抑制，其输出没有对丘脑(板内核、腹前核和腹外侧核)进行抑制输出，也即A、B两个通道都对丘脑上行投射到皮质的神经活动松开控制。同时，纹体的GABA神经对黑质网状部SNr的投射也没有抑制性输出，黑质网状部的GABA神经没有受到抑制，在得到底丘脑核STN的兴奋性激励脉冲的激励下激活发放，其输出对黑质致密部SNc的多巴胺神经进行抑制，使黑质致密部SNc的多巴胺神经没有输出，(或者说输出信号较弱)。

⑵、当某一通道比如A通道得到来自皮质的兴奋信号时，由于纹体上A通道的GABA神经这时没有受到来自黑质致密部多巴胺神经的有效抑制，所以该GABA神经被激活触发，对A通道在苍白球外侧份GPe的GABA神经进行抑制，苍白球外侧份的GABA神经虽然得到底丘脑核STN的兴奋性激励脉冲，但仍然受抑制而没有输出，其输出松开对苍白球内侧份GPi的抑制，苍白球内侧份GPi的GABA神经在得到底丘脑STN的激励脉冲时激活输出，其输出对B通道(注意是B通道)的丘脑上行投射向皮质的神经进行抑制，使得“丘脑→皮质”的B通道没有运动信号输出，受运动皮质B通道所控制的肌肉松弛，避免与A通道的肌肉收缩产生对抗。

同时纹体A通道的GABA神经的激活输出还对黑质网状部SNr的对应神经元进行抑制性投射，黑质网状部的GABA神经受抑制而无法激活输出，停止对黑质致密部SNc的多巴胺神经进行抑制，于是黑质致密部多巴胺神经在得到被盖网状核的兴奋性激励脉冲时，便激活输出对所投射的纹体GABA神经进行抑制性的多巴胺调制。而根据前面的分析描述，纹体与黑质之间的往返投射存在部位上交叉倒置的投射关系，所以，当纹体上A通道的GABA神经激活输出对黑质网状部SNr进行抑制投射，则导致黑质致密部SNc的多巴胺神经激活输出反过来是对纹体上B通道的GABA神经进行多巴胺抑制，使得纹体上B通道的GABA神经在A通道出现运动信号期间一直受抑制而不会激活输出，于是B通道在苍白球外侧份的GABA神经没有受抑制，在底丘脑核的兴奋性激励脉冲激励下激活输出，对苍白球内侧份进行抑制，苍白球内侧份的GABA神经受抑制没有输出，松开对A通道(注意是A通道)的丘脑上行的神经活动的抑制，使A通道上“丘脑→皮质”的运动信号得以顺利上行发放，于是运动皮质上A通道所控制的肌肉收缩，作为主动肌产生运动动作的作用力。

⑶、反过来，当纹体上B通道的神经元得到皮质的兴奋性信号时，通过同样的控制机制，其结果是苍白球内侧份停止对丘脑上B通道的谷氨酸神经进行抑制，B通道能够顺利上行向运动皮质发放兴奋性的运动信号，运动皮质上B通道所控制的肌肉收缩，作为主动肌产生运动动作的作用力。同时苍白球对丘脑上A通道的谷氨酸神经进行抑制，使丘脑的A通道无法向运动皮质输出运动信号，运动皮质上A通道所控制的肌肉松弛，避免与B通道的运动产生对抗。

⑷、在以A通道的肌肉收缩启动的这一连贯动作的中间过程中，如果感觉皮质没有产生运动到达目的位置的感觉信号，联合皮质的思维系统也没有产生“有意识”的停止或改变动作的输入信号，则A通道和B通道维持上述的神经活动状态，使得A通道的肌肉继续保持收缩状态，B通道的肌肉也继续保持放松状态，于是动作继续进行。

⑸、在运动动作接近末端时，联合皮质的思维系统“意识”到这一点，(或者思维系统“有意识”地主动停止该动作)，或者感觉皮质通过视觉或触觉输入而感觉到运动接近目的位置，则联合皮质或感觉皮质会产生停止运动的信号变化。这一变化的信号投射到纹体，使纹体上B通道的GABA神经得到兴奋性信号而激活发放，而A通道的GABA神经则失去兴奋性信号而无法激活，于是按照上面所述的经过纹体、黑质、苍白球一连贯的神经调制动作，最终在丘脑上的A通道停止运动信号输出而B通道发出运动信号输出，使得A通道所控制的肌肉从收缩转换为放松，而B通道所控制的肌肉由放松转换为收缩，从而使肌肉产生相反方向的作用力，起到在动作末端进行制动“刹车”的作用。

⑹、由于机体没有真正的机械刹车或锁定结构，而只是通过主动肌和拮抗肌切换角色来进行“刹车”，如果对一个运动动作的刹车只是这样直接地对A通道和B通道进行一次简单的状态切换，可以想象，这要不就会由于“刹车”不足而造成运动动作过头，要不会由于“刹车”过大而变成急刹车甚至产生动作回弹，这样都会使动作生硬粗放也容易导致肌肉疲劳，所以，生物进化的结果，基底节神经环路对运动动作的“刹车”控制，并非只是对A通道和B通道进行一次简单直接的状态切换，而是在运动接近动作末端的位置时，A通道和B通道进行多次的频繁的状态切换，使主动肌和拮抗肌进行多次的频繁的切换，来产生经过微调的频繁的“点刹车”式的制动，这样产生的制动作用类似于三角形减幅振荡输出，以此来实现平稳制动或改变运动方向，使得运动动作平稳连贯而且定位精确。

所以，综合上述分析，纹体—黑质之间这一往返交叉倒置的神经投射环路，正是通过多巴胺神经的抑制性调制，对运动神经环路各组控制主动肌和拮抗肌的相配合的神经通道产生互抑作用，以协调运动动作的正常进行，而在运动末端或需要改变运动方向时，控制主动肌和拮抗肌进行相互切换，来实现对动作的“刹车”(制动)。在细节上，该环路在动作需要“刹车”时采用对主动肌和拮抗肌进行频繁的多次切换，以多次“点刹车”的方式来使“刹车”更为平稳，最终使运动动作更为平稳连贯和定位精确。

当黑质功能受损，无法产生这种对主动肌和拮抗肌的互抑作用时，将产生运动障碍，典型的就是帕金森症状，另见后面“黑质的异常与帕金森病”部分的描述。

另外，申请人分析：运动神经系统的信号处理主通道主要是采用兴奋性和抑制性两种氨基酸能神经来构成，但黑质之所以采用多巴胺神经而不是抑制性氨基酸神经来进行这种互抑作用，其原因主要是抑制作用时效性不同的需要。抑制性氨基酸比如GABA虽然也对所投射的神经元起到抑制性作用，但其抑制作用时效很短，其一个动作电位脉冲输出所产生的抑制性作用一般只在几十毫秒，相当于在一个动作电位的兴奋整合的周期内发生作用，如果用于对两条运动神经的氨基酸神经通道进行互相抑制，由于兴奋性脉冲与抑制性脉冲的时效性基本相同，则很难保证能够对兴奋性信号进行可靠的抑制，而多巴胺神经的抑制作用时效性较长，一个脉冲输出所产生的抑制作用时间较长，(由于缺乏相关数据，申请人只能大概估计其时间在一百毫秒以上)，能够可靠地对一组(几个到几十个，甚至更多)兴奋性脉冲的兴奋作用进行有效抑制，所以能够对纹体的两条相关运动神经进行可靠的互相抑制。(如果黑质没有有效进行这种互相抑制，则会出现两条相反方向的肌肉同时收缩的情况，导致运动障碍，包括一种特殊的情况，便是帕金森病症，见后面的详细描述)。

申请人也因此推测：大脑之所以存在多种不同的调制性神经，以多种单胺、组胺和神经肽为递质和调质发挥调制作用，其中一个重要原因便是因为各种调制作用不同时效性的需要。比如下丘脑乳头体，以组胺向大脑广泛区域进行投射，对其他神经活动进行调制以控制中枢神经进行睡眠和清醒的状态切换，显然这种调制作用的特点便应该是缓慢的且时效性很长，所以大脑进入睡眠是缓慢的，进入后睡眠是稳定的。如果这种调制作用时效性过短，便会出现机体在日常活动中不小心便进入睡眠，而在睡眠中轻易便醒过来，这显然不合适。

⒈⒎苍白球。苍白球包括外侧份和内侧份，主要都是由GABA神经元组成，处在“皮质—纹体—苍白球—丘脑”这一运动信号处理主环路上，其输入为来自纹体GABA神经的运动信号投射，其输出向丘脑的板内核、腹前核和腹外侧核进行投射。如图5。苍白球的其他神经投射，主要还包括：⑴、苍白球外侧份和内侧份都接受来自底丘脑的谷氨酸神经投射，这属于兴奋性的同步激励脉冲，用以激励和控制苍白球的神经活动，同时外侧份向底丘脑进行回馈投射，构成“苍白球—底丘脑”的神经环路，具体见“⒈⒊运动神经系统的同步脉冲控制环路”部分的描述。⑵、苍白球外侧份有GABA神经向黑质网状部进行投射，而苍白球的内侧份也接受黑质致密部的多巴胺神经投射，构成“苍白球—黑质”的往返投射环路，其工作机制及作用跟“纹体—黑质”的往返投射是相似的，可参考上面对黑质的描述部分。⑶、苍白球接受脑干的5-HT等神经的调制性投射，同时也想脑干进行回馈投射。

对于苍白球的作用，除了以其GABA神经来产生两次抑制作用，申请人根据苍白球的外侧份与内侧份的主要神经元的数量(大约为51万和17万)比为3比1，推测苍白球还具有的作用是配合纹体对运动信号进行整合，将空间结构排列(空间编码)的神经元的并行输出，进一步聚合为串行的信号输出。申请人分析：纹体向苍白球的投射应该也是多对少的聚合式投射，那么，在“皮质—纹体—苍白球外侧份—苍白球内侧份—丘脑”这一运动信号处理主通道的每一路对肌肉进行控制的神经通道上，从纹体到苍白球外侧份到内侧份，其神经元都呈现多对少的聚合式的整合结构。这一结构在运动输出时，将纹体上按空间结构排列的多个神经元的并行输出(空间编码的运动信息)，在运动神经系统的同步激励脉冲的控制下，整合为从苍白球内侧份向丘脑投射时是输出串行的控制信号，对所控制的各条肌肉的运动输出进行“制动”和“放行”控制，并且这种“制动”和“放行”的时间点和时间长度，受到同步激励脉冲的控制。体现在机体的宏观运动上，便是将一个基本的运动动作，分解为若干的点和段的组合，而在进行运动动作时，这些点和段又连接为一个连贯动作，而且，通过控制这些点的时间和段的长度，来控制运动动作的幅度(距离)。

一个典型的例子，一个字的写法属于空间信息，在做“写字”这一运动输出时，通过上述工作机制将这个字的任一笔划，分解为若干点和段组成，通过改变激励脉冲的发放节律，可改变这些笔划的段的长度，最终输出为控制所写的字的大小。(注意写字的速度，也即运动的速度属于运动皮质的神经输出的发放节律，而并非上述神经环路发放节律所控制)。所以大脑无需记忆大小不同的字，而只需记忆这个字的空间结构，类似于计算机中的字库，而通过改变笔划的长度来实现写字的大小。当“皮质—纹体—皮质”环路中的“刹车”机制出现异常时，便会影响运动动作的幅度大小。比如部分帕金森病人在写字时，虽然笔划的结构不变，每个笔划被分解的点段数量也不变，但由于黑质多巴胺的抑制作用不足，底丘脑的激励脉冲对苍白球的兴奋过强，苍白球对丘脑运动输出的“刹车”作用越来越快，导致输出笔划的每一段越来越小，所写的字越来越小(小写症)。而当底丘脑受损时，由于产生“刹车”的激励信号不足，会导致“刹车”不足，于是出现动作幅度过大和动作不受控制。

⒈⒏综上述，基底节的“皮质—纹体”神经环路的作用，便是对运动皮质上产生和输出的运动信号进行细节性的过程控制。运动动作的启动和“从哪里到哪里”的控制，是由皮质来实现的，而在一个基本动作的运动过程中，则由“皮质—纹体”环路进行细节控制。该环路通过“皮质→纹体→苍白球”聚合式的整合投射，将皮质上并行的空间位置信息转化为串行的运动控制信息，将一个基本动作切分为若干段，通过改变这一环路的同步激励脉冲的发放节律，来改变每个段的执行时间，从而以此调节每个动作的运动幅度(距离)。而在每个基本动作的末端，通过对主动肌和拮抗肌进行切换，来实现对运动动作的制动“刹车”，并且采用使主动肌和拮抗肌进行频繁多次的快速切换，以频繁多次的“点刹车”的方式，使运动动作的制动“刹车”更加平稳和定位准确。由于缺乏丘脑向运动皮质进行投射的更详细的解剖资料，申请人目前未能确定的是：“皮质—纹体”环路对运动信号的刹车控制，到底是：⑴、发生在运动皮质上，通过丘脑对运动皮质的运动神经元输出进行控制，还是：⑵、发生在丘脑上，通过苍白球对丘脑→运动皮质的上行信号进行控制，还是：⑶、发生在苍白球内侧份上，通过对底丘脑→丘脑的上行信号进行控制？申请人偏向于认为是第⑵点。

⒉黑质的异常与帕金森病。

⒉⒈根据上面对黑质的分析，黑质在运动神经系统中起到一个特殊的调制作用，对运动神经环路各组控制主动肌和拮抗肌的两个互相配合的神经通道产生互抑作用，以协调运动动作的正常进行，而在运动末端或需要改变运动方向时，控制主动肌和拮抗肌进行相互切换，来实现对动作的“刹车”(制动)。另外，该环路在动作需要“刹车”时采用对主动肌和拮抗肌进行频繁的多次相互切换，以多次“点刹车”的方式来进行“刹车”，最终使运动动作更为平稳连贯和精确定位。

当黑质的多巴胺神经出现病变时，其对纹体的GABA神经的抑制作用丧失或不足，无法实现对控制主动肌和拮抗肌的两个神经通道的互相抑制作用，那么，根据黑质的调制作用和工作机制来进行分析，将出现多种“刹车”异常的运动障碍的情形，包括：⑴、静止时(非睡眠状态下)，由于缺乏对皮质—纹体的神经环路进行抑制，所以容易使神经环路形成非正常的兴奋整合，产生周期性的激活并输出运动信号，这一运动信号使机体部分主动肌和拮抗肌产生交替的收缩和放松，导致出现“静止性震颤”。⑵、在运动过程中，这时主动肌持续收缩产生正向运动，但如果没有对拮抗肌产生有效抑制，则拮抗肌会出现异常收缩而产生跟运动方向相反的反作用力，如果黑质受损较轻，拮抗肌的异常收缩较轻，则运动尚能够正常进行只是容易肌肉疲劳，但如果黑质受损较重，拮抗肌异常收缩严重，则会导致出现明显的运动阻力，即产生“铅管样运动”。⑶、在运动接近末端时，由于这时运动神经系统需要对主动肌和拮抗肌进行频繁的互相切换来产生“点刹车”，而黑质却无法对两组神经通道进行有效的互抑作用，所以主动肌和拮抗肌更容易出现不协调的收缩动作，导致机体在运动动作的末端或需要改变动作方向时，震颤现象更为明显。⑷、在进行一种新的需要频繁调整运动方向的复杂动作时，由于运动过程需要对主动肌和拮抗肌进行频繁切换来调整运动方向，而这时黑质无法对两组神经通道进行良好的互抑作用，所以导致患者难以实现这些动作。⑸、在睡眠状态下，由于广泛的中枢神经网络包括运动皮质向脊髓的运动都受到来自下丘脑的组胺的足够强的抑制，所以没有运动输出，也就没有震颤现象。显然，这些运动障碍就是帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)的症状。所以，帕金森病的本质是：由于黑质多巴胺神经受损，导致运动神经系统的“皮质—纹体”环路中，黑质无法对控制主动肌和拮抗肌的两个相配合的神经通道发挥正常的互抑作用，导致主动肌与拮抗肌无法协调工作，拮抗肌异常收缩阻抗了主动肌的运动，于是出现肌张力过强的“刹车”异常的运动障碍。当然，由于中枢神经是一个复杂的神经网络，各部分的神经元之间又彼此互相投射和互相影响，所以，导致黑质受损的因素，还有受损的黑质与其他神经元的相互投射关系，也必然会对其他部位的神经元产生影响，从而使帕金森病人出现其他复杂的非运动症状，包括认知、情绪、睡眠方面的异常。

⒉⒉帕金森病属于一种神经退行性疾病，老年人多见，其主要病理改变就是黑质多巴胺神经元的变性死亡。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与这一过程。大量研究表明，较高程度的氧化应激损伤是黑质多巴胺神经死亡的主要原因。导致氧化应激损伤的因素包括：外源性药物侵入，多巴胺神经的氧化应激代谢出现异常，神经黑色素较高浓度的存在，细胞清除自由基能力不足。

根据现有研究，在氧化应激条件下，神经细胞内的DA可通过非酶促反应来进行代谢，且在铁离子的参与下反应加快，DA被氧化生成醌类衍化物，并进一步形成黑色素。在这一代谢过程中，产生超氧阴离子(O₂ ^－)和H₂O₂，H₂O₂通过Fenton反应形成羟基(OH^－)和羟自由基(·OH)，对脑细胞形成损伤，促进脑细胞的老化和死亡。上述代谢过程需要铁离子的参与，当DA细胞铁离子含量增加时，会加速上述非酶促反应，促进氧化应激代谢过程，生成更多的羟基(OH^－)和羟自由基(·OH)，从而促进DA细胞的老化和死亡，而铁离子与黑色素结合沉积于黑质，导致黑质的铁离子浓度明显升高。所以，DA细胞内铁离子浓度升高，可能是导致黑质DA细胞老化死亡的一种重要原因，并因此诱发帕金森病，这可能涉及大多数年龄老化导致的散发性的PD。

至于导致DA细胞内铁离子浓度升高的原因，申请人分析：DA神经细胞膜内外的铁离子存在一个动态平衡，一方面，在膜外面，转铁蛋白(Tf)作为铁的螯合剂，将铁带入血浆，与细胞的转铁蛋白受体(TfR)结合为复合物被细胞内吞，另一方面，细胞的铁离子通道(比如TRPML1通道)将铁离子泵出胞外，这两方面存在一个平衡，使胞内铁离子浓度维持在一个稳定水平。当老年时，DA细胞铁离子通道泵出铁离子的能力下降，打破之前的平衡，导致胞内铁离子浓度升高。另外，当人体的血液铁离子浓度长期偏高时，这一平衡也会向一侧发生移动，使胞内铁离子浓度升高。

以此可以解释：⑴、老年人即使血液的铁含量正常，但由于细胞铁离子通道泵出铁离子的能力下降，导致胞内铁离子浓度升高，所以患PD几率更高。⑵、由于食物结构的差异，对铁的摄入量不同，肉食性食物(尤其是牛肉等红肉类食物)的铁摄入量大于植物性食物，所以在PD的发病几率上，白种人(欧美地区)高于黄种人(亚洲地区)高于黑种人(非洲地区)。⑶、女性由于存在生理性的铁流失，所以女性的PD患病几率小于男性。⑷、长期吸烟者，由于香烟里面的烟碱等物质会破坏维生素C，相应的降低了对食物中非血红素铁的吸收，所以长期吸烟者患PD的几率反而较低。

由于锌在机体中会有效抑制(降低)铁的吸收和利用，所以，根据上述对帕金森病的分析，可以采用锌来降低PD病人机体对铁元素的吸收和利用，从而从根源上降低黑质DA细胞内的铁离子浓度，减轻黑质细胞的损害，以缓解老年化PD病人的症状和延缓其进程，或者起到预防作用，这也是本发明治疗或预防帕金森病的依据。

⒉⒊申请人在另一中国专利申请“降钙素在制造延缓脑老化药物的新用途”，申请号：201510236684.X，阐述了老年人血钙水平偏高对脑老化的诱发机制：当机体进入老年后，骨骼成骨细胞和破骨细胞两者的活动平衡被打破，骨钙更多被释出进入血液，导致血钙水平升高，更多的钙离子进入神经细胞尤其是胆碱能神经细胞；同时由于老年人新陈代谢下降，细胞的钙离子泵向外泵出钙离子的能力下降，导致胆碱能神经细胞内钙离子浓度长期偏高，对细胞产生损害，使胆碱能神经细胞功能下降甚至死亡，出现记忆力衰退等脑老化症状。(详见该专利申请的说明书)。所以，申请人觉得我们似乎应该关注血液中各种物质尤其是金属离子浓度的调节机制，以及它们对机体健康的影响。这些物质或离子的浓度超过正常范围的过高或过低，造成的病态表现可能已经被我们所了解，但其长期在正常范围内的偏低或偏高的状态对健康的慢性影响，值得我们进一步研究。

申请人认为：进入老年时期要谨慎进行补钙、补铁等盲目补充矿物质的做法，这些所谓的“营养物质”只是人类人为的定义，其对健康的影响并非都是正面的。在幼儿到青年的时期，机体处于成长期，细胞组织还在不断繁殖或生长中，摄取丰富的矿物质是必要的，同时由于这时期新陈代谢旺盛，其产生的毒害物质也容易被清除。而进入老年后，机体没有成长，细胞更新和新陈代谢也趋缓，这时过多的矿物质并不需要，甚至会打乱细胞膜内外的离子平衡，使胞内的离子浓度过高，产生更多的细胞毒害作用，而且这时期老年人新陈代谢下降，细胞清除毒害物质的能力也已经下降。而在机体，不同器官组织的细胞对各种矿物质的依赖和敏感性是不同的，所以，当血液中某种矿物质长期偏高时，便可能导致某一器官或组织的细胞更容易受损害，从而表现出某种特定疾病。

Claims (4)

1.锌在制造药物中的用途，该药物用于治疗(或预防)帕金森病。

2.根据权利要求1所述的锌在制造药物中的用途，其特征在于：所述药物通过抑制铁元素在人体中的吸收和利用，降低脑细胞尤其是黑质神经细胞中铁的含量，来治疗(或预防)帕金森病。

3.根据权利要求1或2所述的锌在制造药物中的用途，其特征在于：所述药物用于治疗(或预防)老年性帕金森病。

4.根据权利要求1或2所述的锌在制造药物中的用途，其特征在于：所述药物可以是有机锌或无机锌，以口服或注射的方式给药。