CN106573156A - 包含去乙酰化酶的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本技术涉及用于控制细胞破坏速率和尽量减少衰老出现的化妆品和药物组合物。具体地，本技术涉及与去乙酰化酶(sirtuin)激活剂和去乙酰化酶抵消剂的组合相关的组合物和方法。

Description

包含去乙酰化酶的组合物和方法

背景

本技术涉及用于控制细胞破坏速率和尽量减少衰老出现的化妆品和药物组合物。具体地，本技术涉及包含去乙酰化酶(sirtuin)激活剂与去乙酰化酶抵消剂的组合的组合物和方法。

Sirtuin是一类蛋白脱乙酰化酶，它在靶蛋白的赖氨酸残基脱乙酰化中需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)作为辅因子。某些氨基酸的乙酰化和脱乙酰化是控制一些靶蛋白活性的翻译后修饰。由于最初发现的靶点是在细胞核中包装DNA的组蛋白，因此通常将这些酶称为组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)，尽管事实上在最初的发现之后已经发现了多种非组蛋白的靶蛋白。

已经发现去乙酰化酶影响多种生物学现象，包括细胞的应激反应，例如，DNA修复、复制衰老和凋亡(细胞通常在经历严重的或不能修复的损伤之后出现的自杀或“程序性细胞死亡”应答)。特别地，已经发现去乙酰化酶推迟受损细胞的凋亡，从而延缓或消除其破坏。

令人担忧的是，去乙酰化酶可以延缓衰老的机制可能具有固有的危险副作用——特别是，凋亡应答通过消除受损细胞来保护生物体，否则受损的细胞会变得基因上不稳定和丧失正常的生长控制以及正确的分化功能。去乙酰化酶具有推迟受损细胞凋亡的作用，这可能会使得受损细胞逃脱正常检查，导致具有异常子代细胞的组织过度生长，从而危及正常组织功能，甚至可能威胁生物体的存活。

因此，需要寻求“安全的”去乙酰化酶化合物和方法——特别是，利用去乙酰化酶抗衰老的益处同时无有害副作用的组合物；以及优化此类组合物并将其用于患者抗衰老应用的方法。

所公开的技术内容

在某些实施方式中，本技术涉及包含去乙酰化酶激活剂(在本申请中也称为去乙酰化酶刺激剂)和去乙酰化酶抵消剂的组合物。

在某些实施方式中，本技术涉及配制组合物的方法，或者优化组合物对患者的疗效的方法，或优化患者中细胞维持的方法，所述方法包括选择对细胞寿命具有已知定量延长作用的去乙酰化酶刺激剂，选择对所述细胞的寿命具有已知定量相反作用的去乙酰化酶抵消剂，并且基于已知的细胞所需的最终作用优化两种作用之间的平衡。

在某些实施方式中，本技术涉及一种延长细胞寿命并且同时避免细胞增殖受损的方法，所述方法包括步骤：刺激所述细胞中Sirt1的活性；和抑制所述细胞中非sirtuin的HDAC。

在某些实施方式中，本技术涉及治疗患者的方法，或者在患者中减少衰老出现的方法，或者在患者中优化细胞维持的方法，所述方法包括向患者的身体应用包含去乙酰化酶刺激剂和去乙酰化酶抵消剂的组合物。

附图简述

图1显示了原型制剂对已暴露于DNA损伤性UV辐射的人角化细胞凋亡应答的增强能力进行检测的实验结果。

发明详述

去乙酰化酶的功能似乎受到代谢状态的影响。更广泛地说，去乙酰化酶似乎有助于个体细胞(并且进而是生物体整体)在应激下存活，这可能是通过延迟凋亡应答以使得细胞有时间和机会修复其所经受的与压力相关的任何损伤来实现的。据推测，由去乙酰化酶活性增加导致的细胞寿命的任何延长均是在应激条件下细胞凋亡延迟的结果。在这方面最感兴趣的细胞是干细胞。据信，去乙酰化酶的抗衰老作用至少部分依赖于维持此类细胞及其所支持的组织的再生能力。

然而，如上文所提到的，令人担忧的是去乙酰化酶的抗衰老机制可能存在固有危害。例如，其可能损害正常的凋亡应答，否则其将除去受损的细胞，并且通过这样做可能促进异常细胞和组织的过度生长。而且，去乙酰化酶刺激的分子后果，例如，下调肿瘤抑制基因p53，还可能是导致去乙酰化酶功能增强的原因。

为了抵消去乙酰化酶的负面作用，提出了“去乙酰化酶抵消”剂。如在本申请中使用的，“去乙酰化酶抵消”剂(或“去乙酰化酶抵消剂”)是至少部分抵消去乙酰化酶与延长细胞寿命相关的作用的物质。将在本申请中更加详细地对“去乙酰化酶抵消”剂的实例进行讨论。例如，本申请已发现某些非sirtuin HDAC的活性降低可以提供安全保障。特别地，在本申请所述技术的某些实施方式中，已显示出1、2和4类HDAC与sirtuin(即，3类HDAC)具有根本不同的分子机制和不同的总体生物学作用。这些“非sirtuin”HDAC不使用NAD作为共底物。它们在其他方面与sirtuin也是不同的，例如在其靶蛋白和调控方面。尚未证实抗衰老或寿命延长作用是刺激非sirtuin HDAC的后果。

本申请已发现，这些HDAC可能是抗炎益处、阻止基因受损或不稳定细胞增殖的靶点。已发现非sirtuin HDAC抑制剂(HDACi)能够有效抑制增殖和刺激分化或凋亡，并且可以用于癌症治疗，因为多种原因之一是癌细胞中多种重要基因被极端水平的组蛋白脱乙酰化异常地抑制；因而，控制增殖和启动分化或凋亡的基因可以被非sirtuin HDAC灭活。

因此，在某些实施方式中，本技术涉及一种组合物，这种组合物既刺激Sirt1活性(人sirtuin，其是酵母Sir2的同源物)以获得抗衰老的益处，又同时抑制去乙酰化酶抵消剂(例如，非sirtuin HDAC)以达到足以避免最终会导致损害组织功能的受损细胞失控性生长的程度。

在某些实施方式中，本申请的组合物提供了去乙酰化酶刺激和HDAC(蛋白(组蛋白)脱乙酰化酶)抑制的双重作用。

因此，在某些实施方式中，去乙酰化酶(或去乙酰化酶刺激剂)和去乙酰化酶抵消剂在根据本实施方式的组合物中的相对量是平衡的，以优化患者的细胞维持。如在本申请中使用的，“细胞维持”指延长细胞寿命且不会出现过度延长的平衡，细胞寿命过度延长会导致受损组织增殖并对患者有害。

在某些实施方式中，本技术提供了通过平衡去乙酰化酶组合物的Sirt1活性和HDACi的抑制性活性优化机体细胞保持的方法。

本申请在体外研究中确定的数据证明，包括抑制非sirtuin HDAC活性的制剂具有优先抑制由暴露于UV光造成基因受损的细胞生长的能力。给予细胞亚致死剂量的UV，但是通过应用根据本申请某些实施方式的组合物显示出对进一步生长的抑制。该作用为细胞的修复提供了时间，如果没有修复，则将细胞保持在准衰老阶段直至其死亡。

在某些实施方式中，本申请的组合物可以包含去乙酰化酶本身或去乙酰化酶刺激剂(例如白藜芦醇)。在某些实施方式中，所述组合物特别适合应用于患者皮肤。

本申请中讨论的组合物可以是能够用于患者机体(例如皮肤)的任意形式。在某些实施方式中，其可以是能够掺入乳液、乳霜、喷雾、凝胶、精华液、液体、混悬液等中的化妆品或药学上可接受的形式。包封技术如脂质体、胶束构建体等也在考虑范围之内。

Claims (7)

1.一种组合物，所述组合物包含：

(a)去乙酰化酶刺激剂；和

(b)去乙酰化酶抵消剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中对(a)和(b)的量进行选择以优化患者中的细胞维持。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中(b)包含非-sirtuin组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(HDACi)。

4.一种化妆品组合物，所述化妆品组合物包含：

(c)包含去乙酰化酶刺激剂的第一组合物；和

(d)包含去乙酰化酶抵消剂的第二组合物。

5.根据权利要求4所述的组合物，所述组合物是凝胶、乳霜、喷雾、混悬液、液体、糊剂或乳液形式。

6.一种配制组合物的方法，所述方法包括：

(a)选择对细胞寿命具有已知定量延长作用的去乙酰化酶或去乙酰化酶刺激剂；和

(b)选择对细胞寿命具有已知定量相反作用的去乙酰化酶抵消剂；和

(c)基于已知的细胞所需的最终作用优化两种作用之间的平衡。

7.一种延长细胞寿命并且同时避免细胞增殖受损的方法，所述方法包括步骤：

(a)刺激所述细胞中Sirt1的活性；和

(b)抑制所述细胞中非sirtuin的HDAC。