CN106573139B - 用于递送肺部治疗的系统和方法 - Google Patents

Abstract

系统的一个实施例可以包括电极和脉冲生成系统。该电极可被配置成植入在神经支配气道的神经靶标附近。脉冲生成系统可以被配置成可操作地连接到电极以通过该电极递送耗尽阻滞刺激，以减轻肺部疾病的症状。脉冲生成系统和电极可以被配置成合作以捕获神经靶标中的轴突。耗尽阻滞刺激可以包括在耗尽脉冲频率处的一连串脉冲。

Description

用于递送肺部治疗的系统和方法

要求优先权

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2014年1月17日提交的美国临时专利申请序列号61/928,714的优先权的权益，在此通过引用以其整体并入。

相关申请的交叉参考

下面的共同受让的美国专利申请是相关的，都与本申请同一日期提交，并且都在此通过引用以其整体并入：“Systems and Methods for Selective Stimulation ofNerve Fibers in Carotid Sinus，”序列号61/928707于2014年1月17日提交；“DepletionBlock to Block Nerve Communication，”序列号61/928725于2014年1月17日提交；和“Selective Nerve Stimulation Using Presynaptic Terminal Depletion Block”序列号61/928732于2014年1月17日提交。

技术领域

本文档大体上涉及医疗设备，更具体地，涉及用于使用突触接头阻滞递送肺部治疗的系统，设备和方法。

背景技术

慢性支气管炎是一种慢性阻塞性肺疾病(COPD)，并且其特征在于伴随着痰产生的慢性咳嗽。气道炎症、粘液分泌过多、气道高反应性以及气道壁的最终纤维化都显著限制气流和气体交换。哮喘类似于慢性支气管炎，尽管根本的原因往往是使得气道平滑肌高反应性的气道平滑肌或炎症环境的固有缺陷。慢性哮喘可具有与慢性支气管炎类似的气道壁增厚，导致永久的、不可逆的气道阻塞。肺气肿也是一种COPD，并且其特征在于肺实质的破坏。肺实质的破坏导致保持气道畅通的弹性回缩和束缚的损失。由于细支气管不像较大气道一样受到软骨的支持，它们几乎没有内在的支持，因此当束缚的破坏发生时，尤其是呼气时它们很容易塌陷。

仅在美国，COPD目前影响超过1500万人，而且目前是该国死亡的第三大原因。目前，超过90％的COPD病例由香烟烟雾的吸入引起。该疾病的经济和社会负担是巨大的并在不断增加。用于COPD的经济负担的大约50％至75％涉及用于COPD的急性加重(AECOPD)的医疗服务。这种经济负担的主要原因是急诊和住院医院护理。通过通常持续数天，最多几个星期的突然症状恶化(如咳嗽，喘息的发作或增加和痰变化)定义AECOPD。AECOPD通常由细菌感染、病毒感染或污染物引起，从而迅速表现为导致显著气道限制的气道炎症、粘液分泌过多和支气管收缩、粘液产生。

尽管存在治疗COPD症状的比较有效的药物(长效毒蕈碱受体拮抗剂、长效β受体激动剂、糖皮质激素和抗生素)，被称为“频繁加重患者”的特定患者群体经常由于病情加重光顾急诊室和医院并且肺功能更快速地下降、生活质量更差以及死亡率更高。COPD患者存在减少AECOPD事件发生的需求。

自主神经系统对气道平滑肌、分泌细胞和血管提供恒定控制。副交感纤维驱动支气管平滑肌、抑制肺血管以及使支气管腺体分泌；以及交感神经纤维抑制支气管肌肉、驱动肺血管以及抑制泡状腺(aveolar gland)。虽然自主神经系统的交感和副交感神经分支都神经支配气道，然而副交感神经分支尤其在控制气道平滑肌和粘液分泌方面占主导。胆碱能神经纤维出现在脑干中的疑核(nucleus ambiguous)中并且沿着位于气道壁内的副交感神经节中的迷走神经(右和左迷走神经)和突触向下行进。这些副交感神经节在气管和主支气管中最大量，尤其是邻近门区和分叉点，伴随着较少的尺寸较小的神经节分布在远端气道中。从这些神经节，短的神经节后纤维行进到气道平滑肌和粘膜下腺体。气道平滑肌的胆碱能控制涉及神经节前和神经节后副交感神经释放乙酰胆碱(ACh)，并且可以通过气道和肺外传入神经激活。ACh从神经节后纤维释放并作用于平滑肌和粘膜下腺体上的M1-和M3-受体以分别导致支气管收缩和粘液分泌。ACh可调节气道炎症和气道重塑，这可能有助于阻塞性气道疾病的病理生理学。因此，控制到肺部的副交感神经信号可控制支气管收缩、粘液分泌、咳嗽以及可能的炎症和重塑。

多种刺激(香烟烟雾、机械刺激和其他刺激物)能够通过喉部或气道中的感觉感受器的激活引发胆碱能支气管收缩反射。所述感觉感受器主要包括迅速适应受体(RAR)和C纤维，两者在上皮中都具有神经末梢。这些传入神经的激活导致胆碱能反射，已知其通过气道平滑肌细胞和粘膜下腺体上的毒蕈碱受体的激活导致支气管收缩和气道粘液分泌的增加。气道中的刺激物可以引发传入受体神经并抵销引发支气管收缩和粘液产生的反射动作，这两者在AECOPD事件中均常见。

已经开发了抗胆碱能药(抗毒蕈碱剂)例如Spiriva，其被认为结合到平滑肌细胞上的毒蕈碱受体，阻止ACh结合那些位点，导致支气管收缩的减少。这些药物不是对所有患者完全有效(部分是由于不遵守治疗时间表)然而，尽管处方规定了这些药物，许多患者继续具有AECOPD事件。

支气管高反应性(BHR)在COPD中常见，并最有可能由受体神经纤维的高灵敏性、用于反射动作引发的较低阈值，和ACH释放的降低的自然自我限制机制造成。各种报告已经表明，BHR可能存在于超过60％的COPD患者中。该“高反应性”可能是由于“超自反性”。在炎性疾病中存在许多过激活副交感神经驱动的机制。炎症通常与明显的激活和可能增加反射副交感神经紧张的气道中的迷走神经C纤维的兴奋性的增加有关。此外，气道炎症和炎症介质已发现增加突触效能和降低支气管副交感神经节中的动作电位适应(accommodation)；可能会降低它们的过滤功能并导致长期激发的效果。此外，也已发现气道炎症抑制毒蕈碱M 2受体介导的来自节后神经末梢的ACh释放的自动抑制。这将导致对给定量的动作电位放电的更大的终末器官响应(例如平滑肌收缩)。此外，气道炎症已经与副交感神经系统中的表型的改变相关联，其可能影响胆碱能收缩与平滑肌的非肾上腺素能非胆碱能(NANC)松弛神经支配的平衡。

除了如上所述的平滑肌收缩和粘液产生，气道的慢性炎症在COPD中发挥中心作用。即使在稳定的COPD期间，炎性蛋白的数量的增加已在体循环中描述，包括C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6和IL-8。也已在此类患者中报告可溶性TNF受体55和75(sTNF-R55和sTNF-R75)，IL-10和IL-18的循环水平的小而显著的增加。重要的是，流行病学研究表明了循环炎症介质和由一秒钟内的用力呼气量(FEV1)的下降反映的肺功能降低之间的关系。COPD加重与支气管和全身性炎症的这些炎症标记物进一步增加超过疾病的稳定状态期间存在的水平相关联。因此，额外的存在减少COPD患者的气道炎症的需求。

发明内容

本文公开的一些实施方案提供了一种对靶标神经的可逆性突触接头阻滞，其也可被称为耗尽阻滞，以减少副交感神经驱动。减少副交感神经驱动可以用于减轻肺疾病的症状。

系统的一个实施例可以包括电极和脉冲生成系统。该电极可被配置成植入在神经支配气道的神经靶标附近。脉冲生成系统可以被配置成可操作地连接到电极以通过该电极递送耗尽阻滞刺激，以减轻肺部疾病的症状。脉冲生成系统和电极可以被配置成合作以捕获神经靶标中的轴突。耗尽阻滞刺激可以包括在约100Hz至约1KHz的范围内(例如100Hz至1000Hz或在该范围附近的频率以提供耗尽阻滞)的耗尽脉冲频率处的一连串脉冲。

方法的一个实施例可使用植入的电极递送耗尽阻滞刺激到神经支配气道的神经靶标。递送耗尽阻滞刺激可以包括递送耗尽脉冲频率处的一连串电脉冲，其中耗尽脉冲频率在约100Hz至约1kHz的范围内。

方法的一个实施例可在气道中或附近以及邻近神经支配气道的神经靶标植入电极，以及使用植入的电极递送耗尽阻滞刺激到神经支配气道的神经靶标。递送耗尽阻滞刺激可以包括递送耗尽脉冲频率处的一连串电脉冲，其中耗尽脉冲频率在约100Hz至约1kHz的范围内。

本发明内容是本申请的一些教导的概述并且不旨在排他性或穷尽性地处理本发明的主题。在详细描述和所附的权利要求中可见关于本发明主题的进一步细节。对于阅读和理解以下的详细描述和查看构成其一部分的附图的本领域的技术人员来说，本公开的其它方面将是明显的，其中详细描述和附图均不应以限制性的意义来理解。本公开的范围由所附权利要求及其法律等同物限定。

附图说明

通过举例在附图的各图中示出各种实施方案。这样的实施方案用于演示，并不旨在成为本发明主题的穷举或排他性实施方案。

图1示出在神经和另一膜之间的突触处的神经活动。

图2示出用于观察突触前末梢耗尽阻滞的实验装置。

图3示出当刺激从20Hz变化到200Hz时刺激信号和所记录的ENG和EMG信号之间的所观察到的关系，并且还包括用于耗尽突触前末梢和阻滞突触接头(synaptic junction)的所观察到的时间。

图4示出当刺激从200Hz变化到20Hz时刺激信号和所记录的ENG和EMG信号之间的关系。

图5A和5B示出神经肌肉接头对不同刺激频率的响应。

图6示出颈部迷走神经的一些分支。

图7A-7D通过示例而非限制的方式示出可以用于递送耗尽阻滞刺激到靶标区域的各种系统。

图8示出被配置成在气道中植入的支架状电极设备的一个实施例。

图9示出用于暂时使用设备作为试用设备的流程图的一个实施例。

图10示出了用于永久设备的流程图的一个实施例，所述永久设备被配置成响应于来自患者或临床医生或其他看护者的人类启动命令提供按需治疗，诸如可能在AECOPD事件发作时期望的。

图11示出了用于被配置成检测AECOPD事件的永久设备的流程图的一个实施例。

图12-18通过示例而非限制的方式示出某些气道电极实施方案。

图19示出具有IMD和神经刺激引线的系统的一个实施例，所述神经刺激引线被配置成环绕支气管从而允许引线上的电极可操作地搏动以刺激靶标神经区域。

图20示出具有外部设备和类似于图19的引线的神经刺激引线的系统的一个实施例。

图21示出用于在分阶段植入程序中使用永久引线的流程图的一个实施例。

图22-24示出了一些形状的神经刺激引线的一些实施例。

图25示出其中具有电极的神经刺激引线经由气道前进，在电极放置的位置处刺穿气道壁的实施方案的实施例。

图26-27示出神经刺激引线递送系统的实施方案的一个实施例。

图28通过示例的方式示出用于植入如图24所示的引线的流程图。

图29-30示出了适合于提供耗尽阻滞刺激到迷走神经的系统实施方案的一个实施例，并且通过示例而非限制的方式示出为双边系统，其可用于提供刺激到左侧和右侧迷走神经两者。

图31示出用于操作被配置成递送可逆性耗尽阻滞的迷走神经刺激器的流程图的一个实施例。

图32-34通过示例而非限制的方式示出可以用于刺激迷走神经的引线的一些实施例。

详细描述

本发明主题的以下详细描述参照通过示例的方式显示可以实践本发明主题的具体方面和实施方案的附图。充分详细地描述了这些实施方案以使本领域的技术人员能够实践本发明主题。在不偏离本发明主题的范围的前提下可以利用其他实施方案，并且可进行结构，逻辑和电改变。在本公开中引用的“一”，“一个”或“各种”实施方案不一定是同一个实施方案，并且这样的引用考虑多于一个的实施方案。因此，下面的详细描述，不应被看作具有限制意义，并且范围仅由所附的权利要求限定，连同这些权利要求授权的法律等同物的全部范围。

为了减轻肺疾病的症状的目的，本文所公开的一些实施方案提供了一种对靶标神经的可逆性突触接头阻滞(“耗尽阻滞”)以减少副交感神经驱动。以下的讨论提供了用于创建可逆性突触接头阻滞的技术的一般性讨论以及包括迷走神经和来自迷走神经的分支的自主神经系统(ANS)的一般性讨论。然后，本公开内容讨论了用于减轻肺疾病的症状的应用的实施例。这些应用包括气道内的(多个)电极以递送耗尽阻滞到神经靶标，定位在气道附近或缠绕气道的引线以可操作地定位(多个)电极以递送耗尽阻滞到神经靶标，以及迷走神经刺激以递送耗尽阻滞到神经靶标。

可逆的突触接头阻滞(“耗尽阻滞”)和ANS

神经纤维，也被称为轴突，是神经细胞的突起。神经纤维在突触处将神经细胞连接到另一个神经细胞或连接到肌肉细胞或腺细胞。突触是允许神经细胞传递电或化学信号到其他细胞的结构。神经纤维包括A纤维，B纤维和C纤维。A纤维是最大的并且通常当刺激振幅增加时首先被捕获。A纤维可以是神经支配肌肉组织的感觉纤维(传入)或运动纤维(传出)。例如，颈部区域中的迷走神经的刺激可以激发导致喉部活动的喉肌纤维，其可以用作迷走神经的捕获的标记。B纤维较小并且在增加振幅时下一个被捕获。这些都是典型的传出副交感神经和交感神经纤维。这些B纤维可以是自主神经刺激治疗的靶点。C纤维最小并且与疼痛和其他感觉信息关联。

已经观察到较厚的神经纤维通常比较薄的神经纤维先激活。厚神经纤维在发生去极化的Ranvier节点之间具有较长的髓鞘部分，从而它们经历更大的电场变化。目前据认为，迷走神经包括表1中所示的纤维类型和尺寸，并且进一步认为大部分纤维是C纤维。

表格1

迷走神经纤维

一些提议的自主刺激治疗试图通过高达可耐受的滴定振幅捕获尽可能多的迷走神经中的神经纤维。总的来说，迷走神经刺激可首先捕获A运动和大感觉神经纤维，然后小感觉和B副交感神经纤维。这个顺序是一般的顺序，因为更邻近电极的纤维经历更强的电场，并且比距离较远的纤维先激活，并且进一步地这些纤维类型的尺寸重叠。驱动心率下降的纤维是最小的B传出副交感神经纤维。这些B传出副交感神经纤维是最小的有髓鞘纤维，因为C纤维无髓鞘。导致心率响应的神经刺激表示B传出副交感神经纤维已被捕获，并且其他较大的纤维类型也被捕获。

图1示出在神经和另一膜之间的突触处的神经活动。动作电位沿着神经轴突100电传播直到它到达可以被称为突触前末梢101的神经末梢。突触前末梢与靶细胞的突触后膜102通信。靶细胞可以是另一种神经或肌肉或腺体。突触前末梢和靶细胞的该膜到膜连接被称为突触103。一种类型的突触是电突触接头，其中突触前末梢使用穿过一个细胞到下一个细胞的通道的离子或小分子与突触后膜电通信。另一种类型的突触是化学突触接头(synaptic junction)，其中神经递质用于在细胞之间传递。突触前区101具有大量的含有神经递质化学物质105的突触囊泡104。传播到突触前末梢101的动作电位驱动突触前末梢中的化学反应，其从末梢内的突触囊泡释放神经递质到细胞外空隙。该细胞外空隙可以被称为突触间隙106。神经递质跨突触前和突触后末梢之间的突触间隙。神经递质开始突触后膜102(另一神经元细胞)或肌肉细胞(神经肌肉接头)的受体107中的反应链，其引发突触后神经元中的动作电位的激发(firing)或如果突触终止于神经肌肉接头中则引发肌肉收缩。例如，当靶细胞是肌肉且突触是神经肌肉接头时，神经递质ACh(Ach)引起靶肌肉细胞的快速收缩。在神经肌肉接头处，动作电位传播到神经肌肉突触接头，从而导致钙离子流过电压门控钙通道108，其从突触前末梢释放Ach到细胞外空隙。靶肌肉细胞的膜中的突触后受体接收所述Ach。突触前末梢具有神经递质再摄取泵109，其用神经递质的突触囊泡补充突触前末梢。

本发明人已观察到，跨突触间隙106的持续通信似乎要求神经中动作电位之间的最小时间量，已观察到如果突触前动作电位达到彼此邻近，则该突触后受体不引发动作电位。更高刺激频率将在给定时间内产生更多的刺激脉冲，并可以在该段时间内在神经中产生更多的相应的动作电位。例如，神经刺激信号可以通常在约0.25Hz至50Hz的范围内(例如，20Hz)。在更高的频率(例如约100Hz至约1kHz)下，可以观察到突触前末梢无法跨突触间隙通信，即使动作电位继续传播通过轴突。突触前末梢的这种无法通信可以被称为耗尽阻滞。用于获得该耗尽阻滞的频率比会阻滞动作电位沿着神经传播的高频(大于1KHz)AC神经阻滞低。在高于1KHz的频率下，例如刺激阻滞神经传导动作电位。与此相反，耗尽阻滞在低于1kHz的频率下递送，因此不会停止动作电位沿着神经传播到突触前末梢，而是耗尽突触前末梢，因此其不再能够跨突触间隙与另一细胞的受体通信。

图2示出用于观察突触前末梢耗尽阻滞的实验装置210。颈部迷走神经211支化为胸廓分支212和喉返神经213。所示的实验装置用于使用双极配置中的电流源214和螺旋电极215刺激颈部迷走神经213，使用神经电图(ENG)监测器216监测颈部迷走神经211分支为喉返神经分支213和胸廓分支212之前的神经活动，并使用肌电图(EMG)监测器218监测喉肌217的振动。该装置用于观察来自耗尽阻滞刺激的动作电位仍然由ENG感测到，但喉部振动没有被EMG218感测到。因此，可以得出结论，该耗尽阻滞刺激阻滞突触前末梢跨突触间隙通信的能力。可以实施用于实现神经肌肉接头的耗尽阻滞的构思以提供可用于神经支配支气管的神经的神经突触阻滞(例如，阻滞从支气管至脊髓和脑的传入(感觉)信息)。

图3示出当刺激从20Hz变化到200Hz时，刺激信号和所记录的ENG和EMG信号之间的观察到的关系，并且还包括耗尽突触前末梢和阻滞突触接头的观察到的时间。在20Hz刺激期间，ENG和EMG信号都遵循刺激信号。ENG和EMG信号中的高峰反映刺激伪迹(artifact)。然而，在200Hz刺激期间，ENG响应在刺激信号之后仍然存在，但EMG信号在大约100ms的起始响应后迅速消退。刺激变化到200Hz之后的短暂过渡期之后，只有来自电荷平衡的伪迹出现在EMG波形中。因此，神经中的轴突通过传播动作电位继续活跃，但是跨突触间隙的通信在突触前末梢已耗尽其跨突触间隙通信的能力之后减小或停止。如图所示，该突触接头阻滞发生非常迅速(例如，在施加200Hz信号之后50至100ms)，一旦在突触前末梢耗尽突触前末梢通信的能力时接收到传播脉冲即可发生。看起来突触前末梢中的恢复神经递质和/或钙的生理再摄取过程不能赶上200Hz刺激导致的神经递质的传递。

图4示出当刺激从200Hz变化到20Hz时，刺激信号和所记录的ENG和EMG信号之间的关系。当刺激在200Hz下递送时发生突触接头阻滞。在此期间，ENG在刺激伪迹信号之后仍然存在但EMG响应不存在。这表明刺激正捕获神经并导致动作电位传播通过轴突。在刺激中的每个脉冲引起神经纤维中的相应的动作电位。然而，因为引起突触接头阻滞的突触前末梢耗尽，喉肌不受到刺激。每秒200次动作电位耗尽突触前末梢跨突触间隙通信的能力。但是，当刺激从200Hz变化到20Hz时，ENG响应仍然在刺激脉冲之后存在，因为刺激中的每个脉冲导致神经纤维中的相应的动作电位。在刺激频率改变为20Hz之后的短暂过渡期刚过之后的刺激脉冲之后，EMG再次出现。突触前末梢跨突触间隙通信的能力不被每秒20个脉冲耗尽。因此，如图所示，突触接头阻滞可以非常迅速地除去(例如，信号从200Hz变化到20Hz信号之后的50ms到100ms)，这被认为反映了恢复突触前末梢中的神经递质和/或钙的生理响应时间。

如表2所示，可以观察到某些频率比其他的频率更迅速地打开/关闭突触接头的耗尽阻滞。数据表明，高于约200Hz的频率提供快耗尽阻滞，而约100Hz至约150Hz之间的频率提供较慢的耗尽阻滞。低于100Hz的频率往往不能有效地提供耗尽阻滞，因为这些频率不超过突触前末梢恢复其跨突触间隙从突触前末梢通信到靶细胞的能力的能力。在神经肌肉接头中，例如，小于约100Hz的频率导致强直收缩；约100Hz至约150Hz之间的频率在约10秒至4秒内导致90％的耗尽阻滞；约200Hz至1000Hz之间的频率导致90％的耗尽阻滞；和大于1KHz的频率开始进入神经传导阻滞，其中所述刺激阻止动作电位沿着神经传播。

表2

随机研究；n＝8(100Hz：n＝5)，数据来自2*N＝1

图5A示出了神经肌肉接头对不同刺激频率的响应。神经肌肉接头是一种突触接头，在该处神经中的轴突与肌肉通信。通常低于100Hz(例如大约50Hz)的范围内的轴突的刺激可以引起肌肉的强直收缩。最终，肌肉会疲劳并且不再响应额外的刺激。在约100Hz至大约1kHz的范围内的刺激频率下突触前末梢耗尽其跨突触间隙通信的能力。刺激信号的这个频率在生理系统引发肌肉收缩的能力之外，因为该频率可能引起动作电位到达得比神经递质和/或钙被补充用于随后的刺激中的动作电位更快。所观察到的阻滞归因于接头的耗尽而不是肌肉的疲劳。因此，施加到神经肌肉接头的耗尽阻滞的好处是耗尽阻滞不会导致肌肉疲劳或强直收缩。神经肌肉耗尽阻滞通过停止刺激是快速可逆的。

应该注意的是，图5A是频率范围的一个简单示例，并且这些范围可以针对不同的应用而变化。图5B提供了神经肌肉接头对不同刺激频率的响应的另一个示例。图6B示出激活和耗尽阻滞范围之间的过渡期T1。过渡期T1可以取决于发出者和突触终末器官，并且可以在约70至130Hz的范围内。图5B也说明了可以提供组合的耗尽和传导阻滞的耗尽阻滞和传导阻滞范围之间的过渡期T2。

下面提供了耗尽阻滞，组合的耗尽和传导阻滞以及高频kHz传导阻滞的一些特征。例如，具有较低的频率从而较低的功率要求的耗尽阻滞具有相对快的阻滞(<100ms)和相对快的恢复(<100ms超过50％并且10秒100％)。例如，组合的耗尽和传导阻滞(例如约1kHz)可以由于传导阻滞而非常快地阻滞慢纤维，可以以高kHz频率启动，然后降低至在较低的频率下保持阻滞，可以在小于7ms内阻滞较慢的纤维，并且可具有比较高频率kHz阻滞更快的恢复。例如，高频kHz传导阻滞快(例如：开：<7ms关：<10ms)，但是由于较高的频率和电流要求而更能量密集。

例如，可以用大约1kHz至5kHz的下限而不是简单地示出的1kHz观察KHz传导阻滞。此外，耗尽阻滞的上限可以是大约2kHz，而不是简单地示出的1kHz。此外，刺激从耗尽过渡到传导的频率取决于神经纤维和终板。快α-纤维具有较高的传导和激发速率(firingrate)，因此它们不一定在1kHz下阻滞，并且较慢的纤维将在较低的频率(例如600Hz)下阻滞。因此，可能存在这样的神经刺激频带，在该频带内大多数纤维可以被激活，可能存在这样的耗尽阻滞频带，对于其大部分的纤维可以被耗尽，以及可能存在这样的kHz传导阻滞频带，对于其大多数纤维的动作电位被阻滞。举例来说，所述神经刺激频带可以延伸至约50Hz，所述耗尽阻滞频带可在约100Hz至约700Hz之间延伸，并且kHz传导阻滞频带可从大约5kHz延伸到100kHz。在频带之间可能存在过渡频率，例如约50Hz至约100Hz之间或例如约70Hz至130Hz之间的过渡，以及在约700Hz至约5kHz之间的另一种过渡。神经对刺激频率的响应似乎取决于发出者和突触终末器官。因此，不同类型的纤维可以对过渡频率内的频率不同地响应。举例来说，一种频率可以导致一些纤维的激活或神经刺激，并导致其它纤维的耗尽阻滞。刺激可以通过纤维的直径或起源或电极的位置而受限于特定纤维。例如，可能发现耗尽阻滞刺激的频率在传入和传出神经纤维之间进行区分，或在发出不同类型的神经递质的不同纤维之间进行区分。能够提供耗尽阻滞和激活/刺激的这种频率可以在过渡区域中发现，但也可以在频带之一中发现，如在耗尽阻滞频带内。

虽然对不同频率的响应可以并预期随着应用不同而改变，然而用于递送耗尽阻滞的刺激参数预期可以合理的能耗成本用于目前的设备。在表格所示的其中在300μs脉冲宽度下提供刺激的研究中，A纤维在2mA，200Hz下受到阻滞，而仍然激发在5mA，20Hz下驱使心率下降的B纤维。

如表2所示，耗尽阻滞的速度取决于刺激的频率，其中在大约100Hz至大约1kHz范围内的较高的频率比在该范围内的较低频率更迅速地提供神经递质阻滞。根据一些实施方案，可以通过这样的过程来实施耗尽阻滞，所述过程在相对高的频率(例如，约200Hz至400Hz)下启动耗尽阻滞以实现快速耗尽(例如约50ms或更少)，并且随后降低耗尽阻滞刺激的频率至约100Hz以保持该阻滞。由于较低的频率刺激提供较少的脉冲，较低频率耗尽阻滞比较高频率耗尽阻滞更节能。如果耗尽阻滞在约100Hz，而不是在200Hz开始，这将需要更长的时间来实现耗尽阻滞。根据目前的观察，据认为在100Hz下的耗尽阻滞将花费约5秒至10秒。两个(或更多个)频率阶段的使用可用于获得每个频率的好处，如使用一种频率相对快速地诱导耗尽阻滞，然后使用另一种频率相对有效地维持耗尽阻滞。

各种实施方案可使用突触接头处的耗尽阻滞以提供选择性的纤维通信。耗尽阻滞可以通过直径或起源或到电极的位置受限于特定纤维。对于仅仅某些神经纤维，可将耗尽阻滞脉冲的振幅控制为仅高于刺激阈值。因此，尽管所有的纤维可以具有引起动作电位传播的其它脉冲，一些纤维的突触前末梢迅速地耗尽它们跨突触接头通信的能力，因为刺激的频率引起耗尽阻滞。可使用各种刺激波形，包括非正弦或正弦波形。非正弦波形可包括直线脉冲、可包括双相矩形脉冲的电荷平衡的波形、用于单向应用的准梯形和脉冲三角形。作为神经刺激治疗的一部分的引发神经交通和所期望的生理响应的神经刺激可以被称为低频率刺激(例如，约20Hz或在约0.25Hz至约50Hz的范围内)；而相比之下耗尽频率可以被称为高频率(例如约200Hz或在约100Hz至约1kHz的范围内)。有效地激活(多个)神经纤维以递送神经刺激治疗的在这些较低的频率下的刺激可以在本文中简称为“神经刺激”或称为“神经的刺激；”，而在较高的“耗尽”频率下的刺激可以在本文中简称为“耗尽阻滞刺激。”“高振幅，低频率”(HALF)刺激信号可以超过刺激阈值并且因此可以用于招募(recruit)小的和大的纤维。这样，HALF信号可以用于通过捕获所有必需的A感觉和B传出纤维来获得期望的刺激效果。“小振幅，高频率”(SAHF)刺激信号可以设定为这样的振幅，其只超过刺激阈值，因此只招募具有较低的刺激阈值的较大的纤维，同时留下较小的纤维仍然可被HALF刺激激发。耗尽阻滞刺激取消在具有相同或更低振幅的较低频率(例如20Hz)下引起的所有信号的有效性。SAHF可以用于实现大纤维而不是较小的纤维的神经递质耗尽阻滞，所述大纤维是具有相对低的刺激阈值的纤维，所述较小的纤维是具有相对高的刺激阈值的纤维。在一些实施方案中，可以使用与低频刺激相同或近似相同的高振幅递送较高频率耗尽阻滞刺激，以减少或调节所施加的使用低频刺激的治疗的效果。

电流振幅和脉冲宽度控制轴突是否去极化，且刺激的频率控制神经递质是否在神经末梢耗尽。可以控制电流振幅和脉冲宽度以仅选择较大的纤维用于耗尽阻滞。例如，可以控制电流振幅和脉冲宽度以耗尽A纤维而不是较小的纤维，或者可以用更高的振幅和/或更宽的脉冲宽度控制以耗尽A和B纤维两者。

通过示例而非限制的方式，对于目的纤维的完全神经递质阻滞可以通过获取招募曲线(recruitment curve)确保。招募曲线可以识别神经靶标的激活阈值和饱和阈值。对于个体患者招募曲线可能是特定的，可能示出随电流振幅增加活动增加，然后可能示出其中随电流振幅增加所述活动不显著增加的平台。激活阈值反映的是随电流振幅增加神经活动开始增加，以及饱和阈值反映的是响应于电流振幅进一步增加神经活动不显著增加。饱和阈值表示其中所有或几乎所有的神经纤维传播动作电位的阈值。耗尽阻滞刺激的电流振幅可以高于且基于预期阻滞的纤维的饱和阈值。举例来说，耗尽刺激信号的振幅可以为预期阻滞的纤维的饱和阈值的大约125％。

由于可能存在由电极距离神经纤维的间距造成的(多种)患者变化，可以执行一种程序以确定每个个体患者的选择性纤维刺激治疗概况(profile)。由于不同的神经靶标中的神经纤维神经支配不同的身体部分，具体程序将取决于被刺激的特定神经靶标。例如，如果靶向颈部迷走神经，则可通过观察喉部振动以及血压和心率波动来确定患者的选择性纤维刺激治疗概况。因此，用于提供耗尽阻滞的各种实施方案可以首先找到神经靶标的激活阈值和饱和阈值。可将电流振幅选择为高于神经靶标的饱和阈值，并且对于给定的应用可以将该频率选择为足够高(例如200Hz)以快速耗尽突触前末梢跨突触间隙通信的能力，从而为该应用提供有效的耗尽阻滞。该程序可转变刺激的频率，同时监测不同类型的阻滞之间的过渡(例如，耗尽阻滞和kHz传导阻滞之间的过渡)的生理效应，或提高效率，或改善时间常数(例如发病/复原)，或者找到既激活一些神经纤维并且还为其他神经纤维提供耗尽阻滞的期望的频率和位置。

一些实施方案可斜升刺激。斜升刺激可以提供分级的阻滞，其可以使刺激更加可容忍。例如，在神经肌肉接头耗尽阻滞中，斜升刺激可以通过创建初始的分级阻滞期降低在刺激开始时的一个初始的肌肉活动的力。一些实施方案可在阻滞期间改变刺激信号的频率。因此，较高的频率刺激可以用于快速获得阻滞，然后较低的频率刺激可用于保持先前获得的阻滞。例如，初始频率(例如260Hz)可以用于快速实现耗尽阻滞，接着是第二频率(例如130Hz)以维持耗尽阻滞。刺激的频率与多久完全或90％耗尽阻滞相关。例如，在约100至约150Hz范围内的频率在大约10秒到4秒内提供90％耗尽阻滞，以及在约200至1000Hz范围内的频率在小于一秒(例如ms数量级)内提供90％耗尽阻滞。大于1kHz的频率开始进入神经传导阻滞。

本发明主题可以用在刺激迷走神经的应用中或用在刺激来自迷走神经的分支(例如，来自迷走神经的肺部分支)或其它神经的应用中。在本文中将迷走神经作为复杂神经的一个实例讨论。迷走神经是下面简要讨论的自主神经系统(ANS)的一部分。图6示出颈部迷走神经的一些分支。颈部迷走神经619是分成许多分支的组合神经，包括神经支配耳朵周围区域的耳分支620，神经支配咽部周围区域的咽分支621、内部622喉神经、外部喉神经623和神经支配喉部周围区域的喉返神经624、与舌咽神经的分支一起神经支配颈动脉窦的窦神经分支625、神经支配肺部的肺分支626和神经支配心脏的心脏分支627。迷走神经继续神经支配身体的其他部分，包括肝、胃、肠，膀胱和肾。

ANS调节“不随意(involuntary)”器官，而随意(voluntary)(骨骼)肌肉的收缩由躯体运动神经控制。不随意器官的实例包括呼吸和消化器官，并且还包括血管和心脏。通常情况下，例如，ANS以不随意、反射性方式发挥作用来调节腺体，调节皮肤、眼、胃，肠和膀胱中的肌肉，并且调节心肌和血管周围的肌肉。ANS包括交感神经系统和副交感神经系统。交感神经系统与对紧急情况的应力和“战斗或逃跑响应(fight or flight response)”有关。除其他作用外，“战斗或逃跑响应”增加血压和心率以增加骨骼肌血流量，并降低消化从而为“战斗或逃跑”提供能量。副交感神经系统与松弛和“休息和消化响应(rest and digestresponse)”有关，除其他作用外，所述“休息和消化响应”降低血压和心率，并增加消化以保存能量。ANS维持正常的内部功能并与躯体神经系统一起工作。传入神经对神经中枢传输冲动，并且传出神经从神经中枢传输出冲动。

刺激以及抑制或阻滞交感神经和副交感神经系统会导致心率、血压、呼吸和其他生理响应。例如，刺激交感神经系统扩张瞳孔、减少唾液和粘液产生、松弛支气管肌肉、减少胃的不随意收缩(蠕动)的连续波动和胃的运动、增加肝脏将糖原转化为葡萄糖，降低肾脏的尿分泌并且松弛壁并闭合膀胱括约肌。刺激副交感神经系统(抑制交感神经系统)收缩瞳孔、增加唾液和粘液产生、收缩支气管肌肉、增加胃和大肠中的分泌物以及胃和大肠的运动、并增加小肠中的消化、增加尿分泌以及收缩壁并松弛膀胱括约肌。本发明的主题的各种实施方案提供神经支配支气管肌肉的副交感神经纤维的耗尽阻滞，从而放松支气管肌肉。例如，可以阻滞支气管树中的所有纤维(小和大的阈值)以实现与RF消融或去神经支配类似的效果。可以阻滞传入或传出纤维。与交感和副交感神经系统相关的功能有许多并且可以彼此复杂地整合。

本文公开的一些实施方案可提供可逆性耗尽阻滞到气道中的靶标神经区域，以减少副交感神经驱动并减轻肺疾病的症状。耗尽阻滞可以通过减少引起支气管收缩和粘液产生的副交感神经输入来减少AECOPD的发生。一些实施方案还可以提供可逆性耗尽阻滞到靶标神经用于其他治疗，如减少例如慢性咳嗽和呼吸困难。可以通过例如消除有助于HerringBreuer反射的一些传入活动减少呼吸困难，可能降低动态充气过度的发生。

暂时阻滞感觉交通可以中断导致强烈的哮喘响应的级联。用小剂量的神经阻滞可以在早期停止小/开始哮喘或COPD响应。

不同的神经递质可具有不同的用于耗尽的频率阈值。这可用于区分气道附近的不同类型的神经靶标。可以将耗尽刺激设定在用于耗尽一些轴突中的神经递质的频率阈值和用于耗尽其他轴突中的神经递质的另一频率阈值之间。刺激可导致对它们的神经递质具有较低的频率阈值的轴突而不是具有更高频率阈值的轴突的耗尽阻滞(或更快的耗尽阻滞)。例如，可能存在具有一组(多种)神经递质的神经-肌肉接头阻滞，并且还可能对具有另一组(多种)神经递质的终末器官附近的自主神经节提供神经-突触阻滞，并且还可以对具有又一组神经递质的脑/脊髓提供回感觉阻滞。一些实施方案调节耗尽阻滞的频率，以对某些神经递质提供期望的耗尽阻滞。阻滞一些轴突的经选择的频率可以刺激其他轴突中的活动。

应用

图7A-7D通过示例而非限制的方式示出可用于递送耗尽阻滞刺激到靶标区域的各种系统。一种系统可以包括被配置用于递送电刺激到神经靶标的一个或多个电极。除了(多个)电极，该系统还可以包括被配置成可操作地连接到电极，以通过该电极递送耗尽阻滞刺激以减轻肺部疾病的症状的脉冲生成系统。脉冲生成系统和电极可以被配置成合作以捕获神经靶标中的轴突，耗尽阻滞刺激包括耗尽脉冲频率在100Hz至1kHz范围内的一系列脉冲。脉冲生成系统可以在不同的系统中以许多方式实施。在图7A-7D中示出的每个实施例包括被配置成通过电极递送耗尽阻滞刺激的脉冲生成系统(“PGS”)的表示。术语脉冲生成系统不打算受限于这些实施例，而是适用于经配置可操作地连接到电极以通过该电极递送耗尽阻滞刺激的任何系统。

图7A示出了系统的一个实施例，其包括可用作独立的设备的电极设备728A，其具有被配置成一起发挥作用以生成和通过(多个)电极递送的一个或多个电极729A，电源730A，控制器731A，以及脉冲发生器732A。图7B示出了一个系统的实施例，所述系统包括通过引线734B连接到具有一个或多个电极729B的电极设备728B的可植入医疗设备(IMD)733B。IMD 733B可以包括被配置成一起发挥作用以生成并通过引线734B和(多个)电极728B递送电刺激脉冲的电源730B，控制器731B以及脉冲发生器734B。图7C示出了系统的一个实施例，所述系统包括充当行星的IMD 733C和充当卫星的电极设备733D。电极设备733D可以包括(多个)电极728C和被配置成转换无线信号并将其转换成通过(多个)电极递送的电脉冲的无线换能器735C。IMD 733C可以包括被配置成共同合作以产生被卫星设备728C接收和使用以生成电刺激的无线能量信号737C的电源730C，控制器731C，脉冲发生器732C和无线换能器736C。无线能量信号的实例包括，但不限于，超声和射频信号。图7D示出了系统的一个实施例，所述系统包括电极设备728D，所述电极设备728D具有(多个)电极729D，可以是可再充电电源的电源730D，控制器731D和脉冲发生器732D，它们被配置成共同合作以产生并通过(多个)电极729D递送电刺激脉冲。电极设备728D还可以包括无线换能器735D，其可用于再充电可再充电的电源730D。该系统可包括充当行星的IMD 733D和/或可以包括外部设备737D。IMD 733D可包括IMD电源738D和可被配置成递送由电极设备728D使用以再充电电源730D的无线信号的IMD无线换能器739D。外部设备可以包括外部设备电源740D与可被配置成递送由电极设备728D使用以再充电电源730D的无线信号的外部设备无线换能器741D。IMD和/或外部设备也可以被配置成使用无线信号编程、控制或以其他方式与电极设备728D通信。

该外部设备可以包括用户界面，并且可以以其他方式配置成允许人诸如患者、临床医生或其他护理者启动治疗，诸如在AECOPD事件发作时期望的。此外，外部设备可以被配置成提供远程通信(例如，蜂窝通信)，通过其临床医生可以远程地与电极设备728D通信。该系统可以被配置成运行直到患者、临床医生或其他看护者停止治疗，或可被配置成运行一段可编程的时间周期。如果AECOPD事件的症状没有消退，则患者、临床医生或其他护理人员可以重新启动治疗。

一些实施方案可包括被配置成检测支气管收缩或粘液产生，或以其它方式检测急性加重或肺疾病症状，如咳嗽、充气过度等发作的传感器。例如，该传感器可以被配置成感测与气道阻力的增加相关的参数。一些实施方案被配置成通过激活可逆的耗尽阻滞自动响应所检测到的事件。该系统可以被配置成运行直到患者、临床医生或其他看护者停止治疗，或可被配置成运行一段可编程的时间周期，或者可以被配置成运行直到(多个)传感器指示症状已经消退。阻抗传感器可以用于感测经胸阻抗的降低，其指示增加的支气管收缩，气道炎症和粘液产生。阻抗传感器可以提供作为电压/电流的阻抗的度量，或者可以提供阻抗的频率分布的度量。该传感器可以是在气道中植入的压力传感器。所检测到的压力增加指示可归因于支气管收缩、炎症和/或粘液产生的气道阻力增加。该传感器可以是在胸膜间隙中植入的压力传感器。胸膜压力的显著降低指示该患者正在努力地呼吸，这也指示可归因于支气管收缩、炎症和/或粘液产生的气道阻力增加。

电极对神经接口可以由招募曲线(recruitment curve)表征，招募曲线表示用上升的电流振幅激活的纤维的种类和数目。该招募曲线可以识别激活阈值(AT)和饱和阈值(ST)。所述AT描述实现神经上的第一响应所需的电流(通过电神经图ENG测量，并且可以通过终末器官诸如肌肉经由肌电图的电压信号确认)。大于AT的ST，定义了不再能测量到神经响应和终末器官响应的增加时的电流水平，转换成提供神经内具有特定尺寸的所有神经纤维的招募的电流。ST以上的刺激激活神经内具有特定尺寸的所有纤维。

提供神经的完全或部分耗尽阻滞的一些实施方案可以通过使用力和/或肌电图发现驱动肌肉的神经的饱和阈值(ST)来设定刺激事件，以及可以使用大约200Hz频率或在ST的100％至200％下的更高的频率使神经去极化。对于完全阻滞，可将耗尽信号保持在ST的100％至200％或在200Hz下。为了节省电力，在保持完全阻滞的同时，举例来说，耗尽信号可以保持在ST的100至200％，但频率可以降低至100Hz。对于部分阻滞，耗尽信号可以继续在200Hz下递送，但刺激的强度可以降低至ST的10至90％。用于部分耗尽阻滞的刺激的强度仍捕获一些纤维，并且因此大于AT。为了节省电力，在保持部分阻滞的同时，频率可减小(例如，从200Hz至100Hz)，同时保持刺激的强度在ST的10至90％。

气道电极设备

图8示出被配置成在气道中植入的支架状电极设备的一个实施例。(多个)这些气道电极842可以用于减轻肺疾病的症状。气道设备可包括被配置成在气道内扩展以接触气道结构的内表面的支架结构。可以但不需要具有支架的形状的各种类型的可扩展电极可在气道中植入。可扩展设备的另一个实施例包括带电极的气球。可扩展电极可接触气道的内腔或刺穿进入或通过气道的内腔。(多个)电极可被配置成被永久植入或暂时植入以允许去除。例如，暂时植入电极可用于测试用于患者的靶向耗尽阻滞的效果，这在将设备永久地植入以提供耗尽阻滞之前或消融靶标区域中的神经之前可能是有益的。例如，(多个)可植入电极包括被配置成在气道中暂时或永久地布置的支架电极。该神经靶标可以位于邻近也可以被称为主支气管843的第一代支气管，迷走神经的肺分支沿着其穿行。该神经靶标可以是来自邻近气管的迷走神经的副交感神经纤维，或神经靶标可以邻近更后代的支气管，诸如其中迷走神经的分支也穿行的第2-7代中的一代。一些分支似乎进入主茎(第1代)支气管的稍远端。所述支架电极可以由许多的脉冲发生器源中的任何一个来供电。例如，电极可以通过可操作地连接到电极并与电极一起植入到气道内的可再充电电源供电。所述支架电极可以使用常见的支架材料，如镍钛诺，不锈钢，Elgiloy等制造。可扩展电极可被配置成接触气道的内腔，并刺穿气道的内腔一定的距离(例如<2mm)以实现更邻近(多个)靶神经。

一些系统实施方案可被配置成使用气道中植入的(多个)电极递送单极刺激，其中气道外的另一个电极提供返回电极。一些系统实施方案可被配置成使用气道中植入的(多个)电极递送双极刺激。一些系统实施方案可以被配置成使用在气道中植入的多极设备递送刺激。支架状设备可以用于递送单极，双极或多极刺激，并且因此可以被配置具有一个电极，两个电极或多个电极。

(多个)气道电极可以以临时设备实施，意在被植入几天，几周或几个月作为“试用”，以在永久设备的植入前或不可逆的去神经支配治疗之前确定神经阻滞/去神经支配的效果。(多个)气道电极可以以永久设备实施，意在被植入多年。该设备可以被配置成提供“按需”的神经阻滞，当需要减轻支气管收缩，粘液产生，呼吸困难或其他COPD症状时由用户激活。(多个)气道电极可以以永久设备实施，意在被植入多年，其被配置成提供恒定或间歇性神经阻滞。该设备可以被配置成具有其他设备和/或传感器以提供输入到设备从而当肺/患者由于支气管收缩和/或粘液产生，咳嗽，换气过度或呼吸困难正在经历急性加重，升高的迷走神经紧张，气道阻力时启动治疗。

图9示出用于暂时使用设备作为试用设备的流程图的一个实施例。在944，该设备可以植入到邻近待捕获的神经的支气管中，神经捕获可通过观察对刺激的响应来确认。支气管激发试验可以在945实施，两者都是接通设备以递送耗尽阻滞，然后关闭。所述支气管激发试验可以是这样的试验，其中使用刺激自主神经活动的化学物质以试图促进支气管收缩，例如通过吸入器的雾化组胺激发试验。可以在激发前和后以及治疗前和后监测呼吸参数和症状。可替代地，不需要实施激发试验，而是仅仅在治疗前和后监测呼吸参数(肺功能)和症状。一些实施方案可引发支气管事件(通过抗组胺剂或其他机制从外部，或一些基于设备的引发或刺激)，启动治疗(手动或自动)，和确定治疗的有效性(手动或自动)。一些实施方案可引发支气管事件，该设备检测该事件，并警报或记录或递送治疗，并且该设备递送治疗并确定治疗的有效性。一些实施方案可引发支气管事件，该设备可以检测该事件并递送治疗。在一些实施方案中，患者可以引发治疗。一些实施方案可对存在症状的患者递送治疗，并确定治疗的有效性。一些实施方案可基于患者疾病/症状/呼吸模式(正常或症状性)个性化感测(即，基于传感器的实时流改变自动增益控制(AGC)/灵敏度/难治性)和/或个性化检测算法。该设备可以被放置到一个模式中以监测支气管事件，并基于事件的动态检测引发治疗或警报。

在ON和OFF时间期间观察患者症状。在946如果在ON时间期间的耗尽阻滞不改善患者症状/肺功能，那么在947患者和/或医生可以选择不继续永久的去神经支配治疗或神经阻滞治疗，或在948患者和/或医生可以选择延长试用评估时间。在949如果延长的试用仍然不改善患者症状/肺功能，则在947患者和/或医生可以选择不继续永久的去神经支配治疗或神经阻滞治疗。但是，在950如果发现延长的试用改善患者症状/肺功能，那么在951患者和/或医生可以选择继续永久去神经支配治疗或神经阻滞治疗。如果在945实施支气管激发在952导致改善的患者症状/肺功能，则患者和/或医生可以选择在951继续永久的去神经支配治疗或神经阻滞治疗，也可以在948选择延长的试用评估时间以确认耗尽阻滞减轻患者症状/肺功能的功效。

图10示出了用于永久设备的流程图的一个实施例，所述永久设备被配置成响应于来自患者或临床医生或其他看护者的人类启动命令提供按需治疗，诸如可能在AECOPD事件发作时期望的。当患者在临床环境内或外时可以递送命令。在1053，设备可以植入在邻近要捕获的神经的支气管中，神经捕获可通过观察对刺激的响应来确认。在1054，患者经历支气管收缩，粘液分泌或AECOPD发作的症状。患者(或临床医生/医生或其他护理人员)可以在1055激活设备以缓解症状。症状已经降低之后，可在1056停用该设备。

图11示出了用于被配置成检测AECOPD事件的永久设备的流程图的一个实施例。在1157，设备可以植入在邻近要捕获的神经的支气管中，神经捕获可通过观察对刺激的响应来确认。在1158，患者经历支气管收缩，粘液分泌或AECOPD发作的症状。(多个)传感器可以用于检测支气管收缩，粘液产生或AECOPD发作的症状。该设备可以自动地激活，直到所述(多个)传感器指示症状充分地降低1160。

图12-18通过示例而非限制的方式示出一些气道电极实施方案。一些电极可具有相对平滑的起搏(pacing)表面。一些电极可具有穿透一些距离进入气道壁以改进与神经的邻近和/或改善在气道中的“固定”的突起(防止伴随着咳嗽等的电极的迁移)。一些电极可以具有可改进固定的非穿透性表面纹理。突起可以是“尖峰”或“隆起”。突起可以被配置成提供更确定的表面连接，并且可以提供更多的神经选择性。例如，尖峰刺入支气管并使电极尖端更邻近支气管的另一侧。因此，由于神经位于支气管的外部，刺激或阻滞波形可以更邻近于神经地施加。因此，该突起可以使电极更邻近神经并通过穿透支气管的一些或所有层提高电极的锚固。在设备扩展后，这些突起(例如尖峰)可以接合表面。可扩展设备可以类似于支架。该突起可以是在环上并在植入程序期间通过可充气设备(例如气囊)向外推出与支气管接合。

图12和图12A通过示例的方式示出具有螺旋形状并具有第一电极1262和第二电极1263的气道电极设备1261。该设备可以由绝缘材料1264制成，具有形成第一电极和形成通过绝缘材料1264与第一电极分离的第二电极的电活性表面。第一电极下方的绝缘材料可包括用于第二电极的导体1265。气道电极设备的一个端部可包括用于将电极电连接到电源的连接器1266。在一些实施方案中，电源1267可与气道电极设备一起植入气道内。在一些实施方案中，连接器可以连接到被配置成接收无线信号的天线。

图13通过示例的方式示出具有图案化的支架样形状的气道电极设备1368。设备1368可由支架样电极的一个部分形成作为第一电极1369，并且支架样电极的第二部分充当第二电极1370。设备1368可用于使用电极1369和1370递送双极刺激。第一和第二电极1369和1370可以由绝缘材料1371隔离。设备可包括被配置成将电极1369和1370连接到电源1373的连接器1372。在一些实施方案中，电源1373可与气道电极设备一起植入在气道内。在一些实施方案中，连接器可以连接到被配置成接收无线信号的天线。

图14通过示例的方式示出具有螺旋形状并具有在设备的表面上的单个电极1475的气道电极设备1474。设备1474可用于使用气道中的电极1475递送单极刺激。气道电极设备的一端可以包括连接器1476用于将电极电连接到电源。在一些实施方案中，电源1477可与气道电极设备一起植入在气道内。在一些实施方案中，连接器可以连接到被配置成接收无线信号的天线。

图15通过示例的方式示出具有图案化的支架样形状的气道电极设备1578。设备1578可由单个电极1579形成。设备1578可用于使用气道中的电极1579递送双极刺激。气道电极设备的一端可以包括连接器1580用于将电极电连接到电源。在一些实施方案中，电源1581可与气道电极设备一起植入在气道内。在一些实施方案中，连接器可以连接到被配置成接收无线信号的天线。

图16-18通过示例而非限制的方式示出被配置成在气道壁内的软骨环之间放置的气道电极的一些实施方案。图16示出了其中的气道壁1682与软骨环1683。电极1684的形状可以是环形，并且尺寸能放进软骨环1683之间。图17示出在被设计成容纳在软骨环之间的环状电极设备1785和1786的每个上的多于一个的分立电极1784。电极可以但不必围绕设备的圆周均匀间隔。通过示例而非限制的方式，每个设备可以包括三个电极。该系统可以被配置成改变设备1784上的任何电极A，B，C和任何电极X，Y，Z之间的刺激向量，使得向量可以是AX，AY，AZ，BX，BY，BZ，CX，CY或CZ。这些向量可以反转。另外，可以使用多于两个的电极递送多极刺激。图18示出每个环形电极设备1887，1888，1889和1890上的一个电极。这些设备被设计成容纳在软骨环之间。该系统可以被配置成使用这些设备的任何一种或任何组合递送刺激。气道电极的一些实施方案可被设计成具有电极表面上的刺入元件，以提高起搏表面与靶标神经的邻近度并且也提高气道内的固定。

支架材料本身可以充当电极表面，或薄膜电极可以附接到支架材料的外径以发挥起搏功能，在这种情况下，支架材料可包括弹性聚合物。支架电极可包括刺穿上皮并进入/穿过气管壁以实现与神经和/或神经干更近的邻近度的电极。此外，电极不仅可以用于刺激，也可用于感测生理参数。设备中的绝缘材料可以包括ETFE，PTFE，有机硅，PU或许多其他常见长期可植入绝缘材料中的任何一种。对于任何实施方案，电极的绝缘部分可以是共形的-换句话说，绝缘可以涂覆金属丝的整个表面，只在打算位于设备的外侧的电极表面处的区域除去。可替代地，位于支架结构的表面上的绝缘“鞘管”是可能的，仍然是只在打算作为电极表面处的区域除去绝缘。可能在轴向和径向方向上图案化绝缘。多个是可能的，以实现不同的径向象限上的刺激，除了轴向位置。这可以用于避免支气管的敏感区域，例如邻近心脏等。有可能在不同的电极对之间使用不同的起搏波形/频率。

邻近或缠绕气道的神经刺激引线

一些实施方案通过将引线放置在气道内或附近刺激支气管中的靶神经区域。例如，引线可以周向地缠绕第一代区域中的支气管，或者可以非常邻近靶神经地沿着气道的外侧放置。迷走神经的肺分支沿着第一代支气管穿行。一些实施方案可以在气管中或围绕气管放置引线。一些实施方案可以在更后代的支气管中或围绕更后代的支气管放置引线。

图19示出具有IMD 1991和神经刺激引线1992的系统的一个实施例，所述神经刺激引线被配置成环绕支气管1993从而允许引线上的电极可操作地搏动以刺激靶标神经区域。引线的远端部分可被认为是充当图7A-7D中所示的电极设备。在一个实施方案中，神经刺激引线可以被配置成放置在邻近靶标神经区域的支气管的旁边，使得引线上的电极可操作地放置以刺激靶标神经区域。在一个实例中，引线1992可以沿着气管前进以放置刺激电极邻近第一代支气管，并且引线可连接到在肺部上植入的1991IMD。

神经刺激引线1993，2093可以包括一个或多个电极，使系统递送单极或双极刺激。一些实施方案可以使用多极引线设计，从而允许“电子重新定位”以调节刺激向量。引线可以由在目前的可植入心脏或神经刺激引线和导管中使用的常见材料制造，包括绝缘材料，如ETFE，PTFE，有机硅，PU等和导体，如MP35N，不锈钢，Pt-Ir，不锈钢，镍钛诺，Elgiloy等。引线可以用形状记忆材料制造以保持用于应用的期望形状(例如螺旋，环，套索等等)。例如聚合物可以热成形或金属可以形成为所述形状。超弹性材料例如镍钛诺能够非常好地保持其形状。可以用若干递送工具递送引线，所述递送工具包括支气管镜，导丝或可操纵导管，例如使用本领域中已知的用于其它应用的设备和技术。

本发明的主题的各个实施方案可以植入在“分阶段植入物”中。图20示出具有外部设备2094和类似于图19的引线1993的神经刺激引线2093的系统的一个实施例。该系统可以有助于在提供永久阻滞之前执行试用耗尽阻滞。仍然植入永久引线，但引线延长端2095穿过身体，从而降低了永久植入引线的感染风险，通向另外的位置，在那里其经皮离开皮肤，并允许暂时的(外部)刺激设备2094使用外部电缆2096被附接。然后患者可以用外部刺激器试用该设备一段相对短的时间，例如数周或数个月。如果试用是成功的，则延伸引线2095可除去，留下神经刺激引线2093，并且图19的IMD 1991可连接到神经刺激引线2093。如果试用不成功，则引线2093可被移出或“加盖”和抛弃而不连接到刺激器。

图21示出用于在分阶段植入程序中使用永久引线的流程图的一个实施例。在2197，该设备可以植入在支气管的神经附近，且神经捕获可通过观察对刺激的响应来确认。支气管激发试验或其他办公室内测试可在2198实施，其中设备被接通以递送耗尽阻滞，然后关闭。激发试验可能涉及例如雾化组胺的吸入。在ON和OFF时间期间观察患者症状。在2199如果在ON时间期间的耗尽阻滞不改善患者症状/肺功能，那么在2101患者和/或医生可以选择不继续永久去神经支配治疗或神经阻滞治疗，并且可以移出引线，或在2102患者和/或医生可以选择延长试用评价时间。可植入引线延长端用于与临时外部设备一起使用。在2103如果延长的试用仍不改善患者症状/肺功能，则在2101患者和/或医生可以选择不继续永久性去神经支配治疗或神经阻滞治疗，并且可以移出引线。但是，在2104如果发现延长的试用改善患者症状/肺功能，那么在2105患者和/或医生可以选择继续永久去神经支配治疗或神经阻滞治疗。在2106如果在2198实施的支气管激发导致改善的患者症状/肺功能，则在2105患者和/或医生可以选择继续永久去神经支配治疗或神经阻滞治疗，也可以在2102选择延长的试用评估时间来确认耗尽阻滞用于缓解患者症状/肺功能的功效。

引线可以在右分支，左分支或这两个分支上植入。可以实现全部或部分神经肌肉接头阻滞，取决于需求，以允许肺部中的更多或更少的传入/传出迷走神经活动。在本文中公开的引线配置和布置位置也可以适用于其他形式的可逆神经阻滞(即其他起搏频率)。

植入以刺激肺迷走神经主干(相对于颈部区域)的益处是其可以具有较小的不利地影响其他器官的风险，因此耗尽阻滞可以连续或接近连续地递送。然而，可能存在这样的情况，可能选择使其仅间歇地，按需地等激活。该设备可以被配置具有传感器(或多个传感器)来检测支气管收缩和粘液产生，或否则AECOPD事件的发作(如咳嗽，充气过度等)或其他肺部问题(如慢性咳嗽)。(多个)传感器可用于在需要时自动激活可逆性耗尽阻滞治疗。在一些实施方案中，可逆性耗尽阻滞治疗可以基于AECOPD事件的发作通过患者或临床医生或其它看护者激活。(多个)传感器可以在支气管中或附近与用于提供耗尽阻滞刺激的结构一起植入。

多极引线可以是围绕支气管的锯齿形，螺旋形，或其他形式的形状以改善跨越或紧密邻近靶神经的机会。这种设计可以紧密邻近神经被动地固定(无旋入式螺旋)。多个电极可以使电子重新定位，以选择最好的向量来实现支气管中或周围的神经的神经肌肉接头阻滞。可以使用支气管镜在气道内递送引线，或者可以从气道外递送引线。

图22-24示出了一些形状的神经刺激引线的一些实施例。例如，图22示出了具有配置成围绕气道弯曲的单个弯曲的双极引线，其中电极2207在引线的远端处或附近。图23示出具有多于一个的缠绕的多极螺旋引线，其中电极2308围绕螺旋部用于围绕气道缠绕的至少一部分放置。图24示出双极引线，其具有单个缠绕和位于单个缠绕的远端用于沿着气道放置的电极2409。

图25示出其中具有电极的神经刺激引线2510经由气道(例如，气管2511/支气管2512)前进，在电极放置的位置处刺穿气道壁的实施方案的实施例。引线的远端可被缠绕或以其他方式位于气道之外。例如，引线可以刺穿软骨环2513之间的气道壁。引线可以退出气管并通往起搏设备的位置。

图26示出神经刺激引线递送系统的实施方案的一个实施例。如可操纵鞘管或支气管镜的引线递送设备2614可通过气道前进到所需的位置。引线2615可通过引线递送设备2614推进。引线可以包括穿刺针2616用于刺穿期望位置处的气道。所述穿刺针可以被结合为引线的一部分，或者作为稍后从引线移除的导丝/穿刺构件。在其它一些实施方案中，可使用激光或RF电烙插入探针刺穿气道。在引线递送设备2614外的“自由状态”的引线2615可以类似于图27中示出的具有螺旋形状的多极引线。

图28通过示例的方式示出用于植入如图24所示的引线的流程图。在2817，引线可插入递送鞘管中，在2818鞘管可以引导到气道中的靶部位。在2819，针或穿刺探针可以通过引线插入以刺穿软骨环之间的气道。引线可以从递送鞘管推送出，并通过穿刺部位2820。可以撤回穿刺针或探针，并且引线可缠绕支气管2821。递送鞘管可以撤回，留下引线在适当的位置2822，并且植入可通过植入IMD 2823完成。

颈部迷走神经刺激器

一些设备实施方案包括可以以类似于心脏起搏器的方式植入的可植入脉冲发生器，具有被配置为递送刺激到右迷走神经，左迷走神经或右和左迷走神经两者的至少一个引线。引线上的(多个)电极可以包括卡肤电极或螺旋电极。引线可以被配置成血管内定位在迷走神经附近，诸如在颈内静脉(IJV)中。引线可以是被配置成在颈动脉鞘管内植入的多极引线。

图29-30示出了适合于提供耗尽阻滞刺激到迷走神经的系统实施方案的一个实施例，并且通过示例而非限制的方式示出为双边系统，其可用于提供刺激到左侧和右侧迷走神经两者。本领域的普通技术人员将明白，在阅读并理解本公开内容的基础上，该系统可以设计为仅刺激右侧迷走神经，系统可以被设计为仅刺激左侧迷走神经，并且系统可以被设计为双侧刺激右侧和左侧迷走神经两者。该系统可以被设计为刺激神经交通(在刺激迷走神经时提供副交感神经响应)，以及提供耗尽阻滞。

图29示出了一个系统实施方案，其中将IMD 2924置于患者的胸部的皮下或肌肉下，伴随着多根引线2925定位成刺激迷走神经。根据各种实施方案，(多根)神经刺激引线2925可以在皮下通往神经靶标。一些实施方案可具有神经卡肤电极或螺旋电极以刺激神经靶标。一些迷走神经刺激引线实施方案被血管内输入到邻近神经靶标的血管中，并使用血管内的(多个)电极通过血管(transvascularly)刺激神经靶标。例如，一些实施方案使用位于颈内静脉内的(多个)电极刺激迷走神经。其他实施方案对来自气管内的、颈内静脉的喉分支以及锁骨下静脉的神经靶标递送神经刺激。系统可以包括在设备的外壳上的无引线ECG电极2926。这些ECG电极能够用于检测例如心率和检测心动周期的一部分。该系统可包括(多个)呼吸传感器2929，诸如阻抗或压力传感器，其可用于检测气道阻力增加。

图30示出了包括可植入医疗设备(IMD)3024的系统实施方案，其具有定位成刺激至少一个神经靶标的(多个)卫星电极(satellite electrode)3030。所述(多个)卫星电极经由无线链路连接到IMD，其充当卫星的行星。可以通过无线链路执行刺激和通信。无线链路的实例包括RF链路和超声链路。卫星电极的实例包括皮下电极，神经卡肤电极和血管内电极。类似于图29的系统，图30的系统可以包括位于设备的外壳上的无引线ECG电极，和/或(多个)呼吸传感器3029。

图31示出用于操作被配置成递送可逆性耗尽阻滞的迷走神经刺激器的流程图的一个实施例。在3131，植入设备(例如，围绕或可操作地邻近迷走神经地植入神经刺激引线)。在一些实施方案中，如3132所示，(多个)传感器可以用于检测支气管收缩，粘液产生或急性加重(AECOPD)的发作。在3133，该设备可以响应于所检测到的支气管收缩，粘液产生/急性加重的发作而自动地递送可逆性神经阻滞刺激。刺激可以是连续的或间歇性的直到传感器指示支气管收缩，粘液产生/急性加重已经消退。在一些实施方案中，如3134大体上示出的，该设备可以被编程以提供连续的或间歇的刺激，以提供耗尽阻滞从而减少支气管张力和/或粘液产生。因此，设备可用作对AECOPD的治疗响应并可以预防性地使用以减少支气管张力和/或粘液产生。该设备还可以被配置成响应来自患者，临床医生或其他护理者的命令，以启动神经阻滞，从而减轻AECOPD的症状或预防性地降低支气管张力和/或粘液产生。

提供神经的纤维选择性阻滞的一些实施方案可以通过找到用于尺寸驱动阈值的激活阈值(AT)和饱和阈值(ST)来设定刺激参数以实现纤维选择性阻滞。纤维选择性阻滞可以通过将阻滞设定在用于较小的阈值纤维的ST和用于较大的阈值纤维的AT之间来实现。例如，如果较小的阈值纤维的AT为0.5mA，较小的阈值纤维ST为0.9mA，较大的阈值纤维AT为3.0mA，而较大的阈值纤维ST为4.0mA，则可使用1～1.5mA递送较小的阈值纤维阻滞，可以使用0.6mA递送部分较小的阈值纤维阻滞，可以在3.5mA下递送完全较小的阈值纤维和部分较大的纤维阻滞，以及可在4.5mA下递送完全较小的阈值纤维以及较大的阈值纤维阻滞。

图32-34通过示例而非限制的方式示出可以用于刺激迷走神经的引线的一些实施例。例如，图32示出了具有多于一个电极3235的多极终端引线。例如，图33示出了具有低侵入性和多于一个的电极3336的多极引线。例如，图34示出了具有围绕神经主干放置的卡肤电极3437和应变消除卡肤(a strain-relief cuff)3438的引线。

上面的详细描述旨在是说明性的，而不是限制性的。因此，应该参照所附的权利要求，以及这些权利要求赋权的等价物的全部范围来确定本公开的范围。

Claims (15)

1.一种用于递送肺部治疗的系统，其包括：

电极，所述电极被配置成植入在神经支配气道的神经靶标附近；和

脉冲生成系统，所述脉冲生成系统被配置成可操作地连接到所述电极以通过所述电极递送耗尽阻滞刺激到神经支配气道的神经靶标，以减轻肺部疾病的症状，脉冲生成系统和电极被配置成合作以捕获神经靶标中的轴突，耗尽阻滞刺激包括在100Hz至1KHz的范围内的耗尽脉冲频率处的一连串脉冲。

2.根据权利要求1所述的系统，其还包括电极设备，所述电极设备包括所述电极并被配置成植入在可操作地临近神经靶标的气道中。

3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述电极设备包括所述电极和所述脉冲生成系统，所述脉冲生成系统包括被配置成合作以通过所述电极递送耗尽阻滞刺激的脉冲发生器，控制器和电源。

4.根据前述权利要求的任一项所述的系统，其中，所述电极设备包括被配置成在气道内扩展以接触气道结构的内表面的可扩展结构，所述可扩展结构包括起搏表面，所述起搏表面包括：

被配置成紧靠气道结构的壁的内表面的光滑表面；或者

具有被配置成部分刺入或完全穿透气道结构的壁的突起的表面；或

具有非穿透表面纹理的表面。

5.根据权利要求1所述的系统，其还包括刺激引线，所述引线包括电极，所述引线被配置成经植入以将电极定位在临近神经靶标的气道外部。

6.根据权利要求5所述的系统，其中，所述刺激引线被配置成至少部分地缠绕所述气道以将电极定位成临近所述神经靶标。

7.根据权利要求5所述的系统，其中，所述刺激引线被配置成在气道内推进，被配置具有端部以刺穿气道的壁，以及被配置成至少部分地缠绕所述气道以将电极定位成临近所述神经靶标。

8.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统，其中，所述电极被配置成经植入可操作地临近：

第一代支气管，用于刺激沿第一代支气管穿行的肺神经分支；或者

第二代支气管，用于刺激沿第二代支气管穿行的肺神经分支；或者

第三代支气管，用于刺激沿第三代支气管穿行的肺神经分支。

9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述电极被配置成邻近颈部迷走神经植入。

10.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统，其还包括被配置成感测与增加的气道阻力相关的参数的至少一种传感器，所述脉冲生成系统可操作地连接到所述至少一种传感器以检测气道阻力的增加并被配置成响应于所检测到的气道阻力的增加自动启动耗尽阻滞刺激的递送。

11.根据权利要求10所述的系统，其中，所述传感器包括被配置成感测经胸阻抗的降低的阻抗传感器。

12.根据权利要求10所述的系统，其中，所述传感器包括被配置成感测胸膜压力降低的压力传感器。

13.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统，其中，所述脉冲生成系统被配置成接收人启动的命令，并且被配置成响应于所接收到的命令自动启动耗尽阻滞刺激的递送。

14.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统，其中，所述脉冲生成系统被配置成通过递送比用于神经靶标的饱和阈值(ST)更大的耗尽阻滞电流来递送完全耗尽阻滞。

15.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统，其中，所述脉冲生成系统被配置成通过递送比用于神经靶标的激活阈值(AT)大且比用于神经靶标的饱和阈值(ST)小的耗尽阻滞电流来递送部分耗尽阻滞。