CN106573016A - 用于治疗与多巴胺能突触传导功能障碍有关的疾病的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有氙气和至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂的药物组合产品，用于在人类患者中治疗由多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病。所述NMDA受体拮抗剂优选选自美金刚、硝基美金刚、金刚烷胺和艾芬地尔。本发明使得与患病神经元多巴胺能突触传导有关的功能改变恢复正常功能。

Description

用于治疗与多巴胺能突触传导功能障碍有关的疾病的药物
本发明涉及作为可吸入药物的氙气的用途，与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体拮抗剂组合使用，用于治疗由多巴胺能突触传导功能障碍导致的中枢神经系统疾病，也就是说治愈、延缓其进程、减缓或尽可能减弱上述疾病。
NMDA受体/通道是神经元细胞质膜的分子实体。这些受体是释放到突触和突触外空间中的谷氨酸分子的靶点，谷氨酸是兴奋性神经递质，其提供了一个神经细胞向另一个神经细胞的通讯信息。
多巴胺能传递在某些神经系统病理或病理条件下受损，特别是帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、药物成瘾、重性抑郁症和注意力缺失症，无论是否过度活跃。
美金刚、硝基美金刚(nitromemantine)、金刚烷胺和艾芬地尔是对神经元携带的NMDA受体具有拮抗作用的化合物，但是这些分子通过与星形细胞类胶质细胞相关的机制也能够产生神经营养作用(Toyomoto等,Neurosci Letters,2005；Wu等,Neuropsychopharmacology,2009；Ossola等,Neuropharmacology,2009)。这最后导致了神经元细胞之间神经传递的增强。
然而，这种NMDA受体拮抗剂(特别是美金刚)的正面效应受到限制，因为这些分子不是没有不良反应，例如混乱、眩晕、困倦、头疼、失眠、烦躁、幻觉、呕吐、焦虑等，这抵消了其正面效应。
因此，这些问题可以通过提供药物解决，所述药物能够治疗、延缓或尽可能减弱在某些病理或病理情况下由于多巴胺能突触传导功能障碍导致的中枢神经系统疾病，特别是帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、重性抑郁症以及注意力缺失症，伴有或不伴有多动(Oades,Prog Brain Res,2008；Beaulieu和Gainetdinov,PharmacolRev,2011；Michel等,Faseb J,2013；Ferini-Strambi和Marelli,Expert OpinPharmacother,2014)，同时还要限制与美金刚使用有关的上述不良反应。
本发明的解决方案是与至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂组合使用的含有氙气的药物，用于在人类患者中治疗多巴胺能突触传导功能障碍导致的中枢神经系统疾病。
在本发明中，术语“治疗”应当在广义上理解，其不仅包括“治愈”，还包括“延缓疾病进程”、“减弱”或“尽可能减少”疾病。因此，所述治疗是全面或局部的。
换句话说，本发明涉及药物组合产品，其包括氙气和至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂，用于在人类患者中治疗多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病。
的确，在本发明中，已经证明氙气和NMDA受体拮抗剂(例如美金刚)的组合使得这些化合物具有协同作用，此类组合对于多巴胺能突触传导功能障碍导致的中枢神经系统疾病的治疗带来了希望，特别是帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、重性抑郁症以及伴有或不伴有多动的注意力缺失症。
此类组合特别基于这些化合物的作用机制。
因此，氙气具有抑制兴奋性谷氨酸能信号通路的特性(Dinse等,Br J Anaesth,2005)，不仅通过其对于NMDA受体的拮抗作用，而且通过对α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸酯(AMPA)受体的拮抗作用，还通过对红藻氨酸受体的拮抗作用，它们组成了离子移变的谷氨酸受体。
因此，氙气与NMDA受体拮抗剂化合物(特别是美金刚、硝基美金刚、金刚烷胺和艾芬地尔)的组合产生了协同作用，没有增加NMDA受体拮抗剂不良反应的风险，因为此类组合使其能够降低使用的拮抗剂的剂量。
换句话说，由于协同作用，氙气能够增强NMDA受体拮抗剂(特别是美金刚)的有益作用，但是不会引起不良反应，例如混乱、眩晕、困倦、头疼、失眠、烦躁、幻觉、呕吐、焦虑等。
一般来讲，此类组合能够恢复功能受损的“生病的”多巴胺能神经元的突触传导。
视情况而定，本发明的气体药物或药物组合产品可以包含一或多种下列特性：
-氙气为可以通过吸入给药的形式，也就是说，其应当可以并且能够被患者吸入；
-NMDA受体拮抗剂为固体形式，特别是片剂或凝胶胶囊的形式；
-NMDA受体拮抗剂选自美金刚、硝基美金刚、金刚烷胺和艾芬地尔，或者任何其它类似的化合物；
-多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病选自帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、药物成瘾行为、重度抑郁症以及伴有或不伴有多动的注意力缺失症；
-所述疾病是由多巴胺能突触传导功能障碍导致或引起的，该障碍是由于细胞体消耗、神经突分枝减少或突触功能减低导致或引起的；
-给予患者的NMDA受体拮抗剂的日剂量小于或等于20mg/天；
-在NMDA受体拮抗剂给药之前、同时或之后给予氙气，优选在NMDA受体拮抗剂给药之后给予氙气；
-氙气与氧气混合，优选氧气按体积计至少为21％；
-患者为男性或女性，所述患者可以是成人或儿童；
-所述药物含有有效量的氙气；
-所述药物含有非麻醉量的氙气，即亚麻醉量的氙气；
-氙气的比例按体积比计在10％至80％之间；
-氙气的比例按体积比计在15％至80％之间；
-氙气的比例按体积比计至少为20％；
-氙气的比例按体积比计最多为75％；
-氙气的比例按体积比计最多为60％；
-氙气的比例按体积比计在20％至50％之间；
-氙气的比例按体积比计在20％至40％之间；
-氙气在其即将被患者吸入之前或者吸入时与氧气混合，或者作为与氧气的预混合物的“即用型”气体混合物的形式，任选含有其它气体化合物，例如氮气；
-使用由氙气和氧气组成的混合物；
-使用由氙气、氮气和氧气组成的混合物；
-该气体混合物每天一或多次给予患者；
-该气体以数分钟至数小时的吸入时间给予患者，通常吸入时间为15分钟至6小时，优选小于4小时；
-给药的持续时间、剂量方案和频率取决于待治疗患者的神经性疾病的进展，优选由医师或护理人员根据待治疗患者的神经性疾病的情况而定；
-氙气或气体混合物包装在气瓶中，其体积(水当量)范围至多为50升，通常约为0.5－15升，和/或压力低于或等于350bar绝对压力，通常压力为2－300bar；
-氙气或气体混合物包装在配备阀门或压力调节器的整合气瓶中，使其能够控制流速以及待传递气体的任选压力；
-氙气或气体混合物包装在由钢、铝或复合材料制成的气瓶中；
-在治疗期间，氙气或氙气类气体混合物通过吸入给予患者，可以借助于面罩、鼻罩、鼻护目镜(nasal goggles)的方式给予，或者通过用于可吸入气体给药的任何其它系统给予。
本发明还涉及氙气和至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂的用途，用于生产可以在人类患者中用于治疗多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病的药物。
适当的话，本发明的用途可以包括一或多种下列技术特征：
-气体药物或药物组合包括一或多种上述特性；
-NMDA受体拮抗剂选自美金刚、硝基美金刚、金刚烷胺和艾芬地尔；
-多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病选自帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、药物成瘾行为、重度抑郁症以及伴有或不伴有多动的注意力缺失症；
-所述疾病是由多巴胺能突触传导功能障碍导致或引起的，该障碍是由于细胞体消耗、神经突分枝减少或突触功能减低导致或引起的。
另一方面，本发明还涉及用于治疗或延缓多巴胺能突触传导功能障碍导致的中枢神经系统疾病的治疗方法，其中在所述方法中：
i)患有多巴胺能突触传导功能障碍导致的中枢神经系统疾病的人类患者的确证，
ii)将含有氙气的气体药物通过吸入给予所述患者，并且
iii)将至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂给予所述患者以便于治疗所述中枢神经系统疾病。
根据该治疗方法，氙气和NMDA受体拮抗剂的组合导致这些化合物的联合作用，使其能够恢复正常的突触功能，因而能够产生治疗作用，特别是能够至少延缓所述疾病。
具体地讲，此类疾病选自帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、药物成瘾、重性抑郁症或注意力缺失症，伴有或不伴有多动。
优选，在步骤i)中：
-人类患者为男性或女性，所述患者为成人或儿童；
-所述患者由医师等确诊；
-所述患者由技术筛选试验确诊；
-多巴胺能神经元突触功能异常能够导致神经机能障碍。
优选，在步骤ii)中：
-将至少一种固体形式的NMDA受体拮抗剂给予所述患者；
-至少一种NMDA受体拮抗剂优选经肠道给药，即口服给药；
-将至少一种片剂或凝胶胶囊形式的NMDA受体拮抗剂给药于所述患者；
-将美金刚或美金刚衍生的化合物作为NMDA受体拮抗剂给药于所述患者；
-将硝基美金刚作为NMDA受体拮抗剂给药于所述患者；
-金刚烷胺或艾芬地尔作为NMDA受体拮抗剂给药于所述患者；
-将日剂量低于或等于20mg/天的NMDA受体拮抗剂给药于所述患者；
-将至少一种NMDA受体拮抗剂在患者吸入氙气之前、同时或之后给予所述患者。
优选，在步骤iii)中：
-给予氙气的持续时间、剂量方案和频率根据待治疗患者的神经性疾病的进展情况选择和/或确定；
-给予有效量的氙气；
-给予非麻醉量的氙气；
-给予按体积比计10％－75％的氙气，优选按体积比计20％－50％的氙气；
-氙气在患者吸入之前或吸入之时与氧气混合，优选氧气按体积比计至少21％；
-给予由氙气和氧气组成的即用型气体混合物；
-给予由氙气、氧气和氮气组成的即用型气体混合物(三元混合物)；
-每天给予患者一或多次氙气；
-氙气以数分钟至数小时的吸入时间给予患者，通常吸入时间为15分钟至6小时，优选小于4小时；
-氙气通过面罩、鼻罩、鼻护目镜(nasal goggles)的方式给予，或者通过用于气体给药于患者的任何其它系统或装置给予。
实施例
为了证明本发明的氙气和NMDA受体拮抗剂组合的协同作用，建立细胞模型，其中多巴胺能突触传导障碍是自发性的。
所述障碍特征在于在采用的培养条件下细胞体消耗、神经突分枝减少并且突触功能减低(Wu等,Neuropsychopharmacology,2009)。
应用的技术描述如下，获得的结果如表1和2所示，并且通过附图1和2说明，显示了在模拟的与多巴胺能突触传导功能障碍有关的神经元消耗的细胞模型中氙气与美金刚组合的协同作用。
获取中脑原代培养物的方案
采用大鼠胚胎中脑制备培养物，大鼠为雌性Wistar大鼠，在妊娠第15.5天制备。
获取中脑培养物的方法包括采用Leibovitz’s L15(Sigma Aldrich)介质通过胚胎组织的机械解离方法获得均匀的细胞上清液，也就是说不是酶解离的方法。
将等份的该上清液加至48孔Nunc板上，该板已经预涂布了聚乙烯亚胺薄层(1mg/ml,硼酸盐缓冲液,pH 8.3)以便于神经元细胞的粘附(Toulorge等,Faseb J,2011)。
接种的密度约为80000－100000个细胞/cm2。
将中脑培养物保持在最小基本培养基(MEM)中，其含有1g/l的葡萄糖、2mM的L-谷氨酰胺、1mM的丙酮酸钠、非必需氨基酸和青霉素/链霉素混合物。对于第一周的培养，该培养基补充10％的胎牛血清和10％的马血清。自第二周开始，将血清浓度降低至2％(Gao等,JNeurosci,2002)。
直到评价试验气体的作用的时候，将培养物置于于37℃温度自动调节的常规密闭容器中，其中CO2按体积比计保持在5％，其中空气环境用水饱和。
自发地设置的(spontaneously sets in)多巴胺能神经元障碍是由于神经元消耗和神经突分枝减少造成的。
培养物的药物处理
在将它们置于受控气体环境中的前一刻，将NMDA受体阻断剂(即美金刚)加至培养物中，持续处理直到培养物固化(fixed)。
在受控气体环境中培养物的保持
当药物处理已经进行时，将含有培养物中细胞的多孔碟和用于润湿隔室内部空间的碟置于承受Plexiglas孵化室的金属基座上。将基座和Plexiglas隔室通过螺钉对接到一起。
然后，将含有(％按体积比计)20％的O2、5％的CO2和75％的试验气体的气体混合物注入配备开放入口和出口阀门的孵化室内，同时通过流量计控制流出速率。试验气体为氮气(N2)和氙气(Xe)。
设定为10升/min的空气的参比流出速率可以根据使用的混合物的密度进行校正。当出口CO2测量达到5％时，停止气体混合物的注入，通过关闭进出阀门使得隔室完全密封。然后将接触室置于37℃的密闭容器中7天。
酪氨酸羟化酶(TH)蛋白的免疫检测和细胞计数
通过打开进出阀门破坏密封性并且将隔室自其基座上拧下，将培养物采用4％的甲醛的PBS溶液固化12分钟，然后与抗TH单克隆抗体(ImmunoStar；1:5000稀释)一起于4℃培养2天，以便于显示多巴胺能神经元的存在。
该抗体的显示采用与Alexa Fluor 555(Life Technologies；以1:300在PBS稀释)偶合的抗鼠二级抗体得以实现。
多巴胺能神经元(TH+)的图像采集和计数采用Arrayscan XTI型自动成像仪和HCSStudio图像分析软件(ThermoFischer Scientific)进行。该分析能够测定TH+神经元/培养孔的数量。
多巴胺能神经元携带的神经突的测定
用于计数多巴胺能神经元的培养物也可以用于测定多巴胺能TH+神经元携带的神经突的长度。
该参数可以采用相同的HCS Studio软件进行评价。
氚化多巴胺再摄取的测定
根据Toulorge等(Faseb J,2011)先前描述的方法，采用氚化多巴胺(30－60Ci/mmol,PerkinElmer)进行多巴胺再摄取的测定。再摄取的测定在用于细胞计数研究的相同时间和相同条件下的培养物中进行。对于每一个培养孔，氚化多巴胺再摄取的水平与每次处理条件中TH+多巴胺能神经元的数量的平均测定值相关。
在该多巴胺能突触传导障碍细胞模型中获得的结果总结于下面的表1和2，描绘于附图1和2。
表1：通过多巴胺能神经元对氚化多巴胺的再摄取。
表2：神经突长度/多巴胺能神经元
在上面两个表中，在相关处理存在下，有益的响应，即每个TH+神经元的多巴胺再摄取的增加(表1)或者每个TH+神经元的神经突长度的增加(表2)，根据该响应的大小用符号“+”、“++”或“+++”表示。
相反，不存在响应用符号“—”表示。
由附图中所示的获得的结果可以看出，氙气和美金刚(NMDA受体拮抗剂)的组合产生了协同作用，该作用显著大于每个分子分别使用而产生的作用，无论测定的参数是氚化的多巴胺再摄取/TH+神经元还是神经突长度/TH+神经元。
当其在含有75％氮气环境下以10μM单独应用时，美金刚在该细胞模型中，对于两个研究的参数发挥了重要的作用。当取代氮气时，氙气也具有同样显著的活性。另外，氙气增强了美金刚存在下获得的作用。
图1和2显示的结果表明在多巴胺能突触障碍细胞模型中氙气和美金刚的协同作用。
这些结果获自大鼠中脑培养物，其在含有75％氮气(N2 75)或75％氙气(Xe 75)的环境中放置，自培养的第7天直到第14天，其中含有或不含有试验浓度为10μM的美金刚(MEM)。
在图1中，被认为是突触功能指标和多巴胺能神经元变异指标的氚化多巴胺再摄取在第14天采用活细胞测定。
TH+多巴胺能神经元的数量采用类似的培养物(sister cultures)测定，该培养物产生自一个并且相同的细胞上清液，在第14天固化。
每个TH+神经元的多巴胺再摄取的水平表示为未处理培养物的％(±SEM)，其在含有75％氮气环境下(对照条件)培养。
因此，统计学分析根据Kruskal-Wallis ANOVA(方差分析)通过等级方式(byranks)进行，随后通过Student-Newman-Keuls检验(每个试验点均为n＝9)进行，证明如下：
-单独用氙气代替氮气、单独在氮气中使用美金刚和在氙气中使用美金刚产生的作用显著大于单独氮气条件下观察到的作用(*p<0.05，在D14、75％氮气下，与对照培养物相比有所增加)；
-当氙气与美金刚组合时，产生了协同作用，获得的结果显著大于单独氙气条件下或者氮气条件下使用美金刚获得的结果(§p<0.05，与暴露于单独氙气或者含有氮气的环境下的美金刚相比，在D14有所增加)。
在图2中，每个TH+神经元的神经突长度(作为能够与其它神经元形成突触连接的测量)在D14固化的培养物上进行。
结果表示为未处理培养物的％(±SEM)，其保持在含有75％氮气的对照环境中(对照条件)。
因此，统计学分析根据Kruskal-Wallis ANOVA(方差分析)通过等级方式进行，随后通过Student-Newman-Keuls检验(每个试验点均为n＝9)进行，结果表明：
-单独用氙气替代氮气、单独在氮气中使用美金刚和在氙气中使用美金刚产生的作用显著大于单独氮气对照条件下观察到的作用(*p<0.05，在D14、75％氮气下，与对照培养物相比有所增加)；
-当氙气与美金刚组合时，产生了协同作用，该作用显著大于单独氙气条件下或者氮气条件下使用美金刚观察到的作用(§p<0.05，与暴露于单独氙气或者含有氮气的环境下的美金刚相比，在D14有所增加)。
上述试验采用美金刚作为NMDA受体拮抗剂进行。然而，这些相似的结果采用相同类型的化合物、类似物等也可以获得，例如硝基美金刚、金刚烷胺或艾芬地尔。
当与NMDA受体拮抗剂(例如美金刚、硝基美金刚、金刚烷胺或艾芬地尔)组合时，氙气在与多巴胺能突触传导功能障碍有关的疾病的治疗中能够产生协同作用，特别是延缓疾病的进展，上述疾病例如帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、药物成瘾、抑郁症(当重性抑郁症时)以及伴有或不伴有多动的注意力缺失症。

Claims (15)

1.氙气和至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂的药物组合产品，用于在人类患者中治疗由多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病。
2.前述权利要求中要求保护的药物组合产品，特征在于氙气的比例按体积比计为10％－80％。
3.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于NMDA受体拮抗剂为固体形式，特别是片剂或凝胶胶囊形式。
4.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于NMDA受体拮抗剂选自美金刚、硝基美金刚、金刚烷胺和艾芬地尔。
5.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于由多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病选自帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、药物成瘾行为、重度抑郁症以及伴有或不伴有多动的注意力缺失症。
6.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于所述疾病起因于或由多巴胺能突触传导功能障碍导致，所述功能障碍起因于细胞体消耗、神经突分枝减少或者突触功能降低。
7.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于氙气与氧气混合，优选氧气按体积比计至少为21％。
8.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于氙气与氧气混合，或者与氧气和氮气混合。
9.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于氙气的比例按体积比计至少为20％。
10.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于氙气的比例按体积比计最多为75％。
11.前述权利要求之一中要求保护的药物组合产品，特征在于氙气的比例按体积比计最多为60％。
12.氙气和至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂的用途，用于生产用于在人类患者中治疗由多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病的药物。
13.权利要求12中要求保护的用途，特征在于所述NMDA受体拮抗剂选自美金刚、硝基美金刚、金刚烷胺和艾芬地尔。
14.权利要求12和13中要求保护的用途，特征在于由多巴胺能突触传导功能障碍导致的疾病选自帕金森病、运动障碍、精神分裂症、多动腿综合征、妥瑞综合征、药物成瘾行为、重度抑郁症以及伴有或不伴有多动的注意力缺失症。
15.权利要求12－14中任一项要求保护的用途，特征在于所述疾病起因于或由多巴胺能突触传导功能障碍导致，所述功能障碍起因于细胞体消耗、神经突分枝减少或者突触功能降低。
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