CN106349345A - 糖皮质激素受体抑制剂多肽及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，具体涉及具有抑制糖皮质激素受体，减轻抑郁症状的多肽。其序列为SEQ ID NO：1是全新的序列，其有益效果在于，本发明多肽能够降低慢性不可预测应激模型大鼠血浆中糖皮质激素含量。在体药理结果显示，本发明多肽能改善急性和慢性抑郁症模型动物的抑郁症状。可作为临床抑郁症有效的候选治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及糖皮质激素受体抑制剂多肽及其应用，具体涉及具有抑制糖皮质激素受体，减轻抑郁症状的多肽。
背景技术
抑郁症是一种情感障碍性疾病，临床上以兴趣缺乏、情绪低落、睡眠障碍等为主要病症表现，部分患者常伴有自杀倾向。近年，世界卫生组织将其称为“隐形的负担”，报告指出目前约有3.5亿人正经受着抑郁症的折磨，每年因抑郁自杀的患者将近百万人。抑郁症不仅给患者本人带来巨大的精神折磨，同时也给家庭及社会带来沉重的负担。因此，寻找新的治疗抑郁症的靶点，开发新型、有效的治疗抑郁症药物，显得尤为重要。
目前研究的抑郁发病机制主要有：单胺假说、神经营养再生假说、神经内分泌假说、表观遗传学假说。近年来的研究发现糖皮质激素和其受体在抑郁的发病机制中起着重要的作用。糖皮质激素是肾上腺分泌的一种激素，长期高浓度的糖皮质激素刺激能抑制脑源性神经营养因子(BDNF)的表达和BDNF促进突触功能的作用。此外，高浓度的糖皮质激素还能通过糖皮质激素受体(GR)依赖的方式使得海马、额叶皮质、杏仁核、背缝核等多个脑区的5-HT转运体表达量增加，增多的5-HTT会将突触间隙大量的5-HT重摄取回神经元内，加重突触间隙5-HT浓度的降低和MDD患者症状的严重程度引起神经内分泌系统紊乱，在抑郁的发病机制中有重要意义。
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)在人体的所有组织中都有表达，对糖皮质激素有较低的亲和力。在正常的生理状态下GR只是微量的结合，GR需要较高浓度的糖皮质激素才能被激活。而长期应激使HPA轴高度活跃，GR处于长时间激活的状态，可能会导致GR功能失调，因此GR在抑郁的发病机制中有重要的作用。糖皮质激素的持续分泌，导致机体神经内分泌的紊乱，同时在不同的脑区会出现GR抵抗和GR信号缺失现象，GR信号缺陷在抑郁的发病过程中有重要作用。
抑郁患者常伴有严重的炎症反应。其可能原因是GR功能的失调导致糖皮质激素同GR的结合降低，减少GR的表达，对炎症反应的抑制作用减弱，导致炎症反应过度激活。炎症反应激活后产生的细胞因子激活MAPK信号通路使GR蛋白发生自身磷酸化作用，影响GR的代谢和转录活性，进一步影响GR的功能和其对糖皮质激素的敏感度，加快抑郁的发病进程。由此可见，抑制糖皮质激素受体，可能是治疗抑郁症的另一重要靶点。
但是，未有研究报道糖皮质激素受体抑制剂用于治疗抑郁症。
发明内容
发明目的
本发明提供全新的序列，该序列糖皮质激素受体抑制剂多肽，对抑郁症具有很好的疗效。
技术方案
糖皮质激素受体抑制剂多肽，其特征在于其序列为SEQ ID NO：1。
糖皮质激素受体抑制剂多肽在治疗抑郁症药物中的应用。
有益效果
利用固相合成法化学合成糖皮质激素受体抑制剂多肽，该多肽具有全新的序列，该多肽可用于治疗抑郁症。分子结果显示，本发明多肽能够降低慢性不可预测应激模型大鼠血浆中糖皮质激素含量。在体药理结果显示，本发明的多肽能够减少小鼠悬尾实验中应激绝望模型小鼠的悬尾时间；也能减少小鼠强迫游泳实验中应激绝望模型小鼠的强迫游泳时间；同时，本发明的多肽能够减少模型组大鼠的觅食潜伏期，提高慢性不可预测应激模型大鼠糖水实验中对糖水的摄取，与模型组相比，具有统计学差异。觅食潜伏期主要检测的是大鼠焦虑样行为，大鼠糖水偏好表明了大鼠的兴趣缺失倾向。由此可见，本发明多肽能改善急性和慢性抑郁症模型动物的抑郁症状。可作为临床抑郁症有效的候选治疗方法。
具体实施方式
多肽由上海生工吉尔合成。
实施例1
糖皮质激素受体抑制剂多肽对对慢性不可预测应激模型大鼠血浆中糖皮质激素含量的影响。
采用SD大鼠作为受试动物，取60只大鼠，雌雄各半，体重为180-220g，随机分为6组，高剂量组、中剂量组、低剂量组、阳性对照组、模型组、空白组，每组l0只。建立大鼠慢性不可预测应激模型：应激内容为：束缚4h；湿垫料过夜；摇晃1h(160r/min)；禁食12h；冰水游泳4℃，10min；饲养笼倾斜45°过夜；夹尾1min；拥挤过夜(8只/笼)。白天使用两种应激，夜晚使用一种应激，连续应激4周。最后一次刺激后给药。给药方案：治疗组皮下注射本发明多肽，剂量分别为20、10、5mg/Kg，对照组氟西汀，剂量为10mg/Kg，空白组给予生理盐水，连续给药7天。第7天给药后1h，大鼠眼球取血，离心，取上清血浆，采用ELISA法(promega公司)检测糖皮质激素含量。
表1本发明多肽对慢性不可预测应激模型大鼠脑组织中糖皮质激素含量的影响
| 药物 | 剂量 | 动物数(n) | 糖皮质激素含量(ng/ml) | |
| 模型组 | —— | —— | 10 | 81.25±13.48 |
| 阳性组 | 氟西汀 | 10mg/Kg | 10 | 31.90±21.59** |
| 高剂量组 | 本发明多肽 | 20mg/Kg | 10 | 25.92±12.67** |
| 中剂量组 | 本发明多肽 | 10mg/Kg | 10 | 33.70±12.35** |
| 低剂量组 | 本发明多肽 | 5mg/Kg | 10 | 42.41±13.84** |
*p<0.05，**p<0.01与模型组相比
本发明多肽对大鼠慢性不可预测应激模型结果如表1显示：本发明多肽能够降低慢性不可预测应激模型大鼠血浆中糖皮质激素含量，与模型组相比，具有统计学差异。
实施例2
糖皮质激素受体抑制剂多肽对小鼠强迫游泳应激绝望模型的影响。
采用ICR小鼠作为受试动物，取50只小鼠，雌雄各半，体重为18-22g，随机分为5组：高剂量组、中剂量组、低剂量组，阳性对照组，空白组，每组l0只。治疗组皮下注射本发明多肽，剂量分别为20、10、5mg/Kg，对照组氟西汀，剂量为10mg/Kg，空白组给予生理盐水，连续给药7天。第7天给药后1h，小鼠进行强迫游泳实验，小鼠在20-25℃水中强迫游泳6min，记录后4min内不动时间，不动时间，即为小鼠在水中停止挣扎，仅将头露出水面漂浮的时间，以此评价本发明多肽对小鼠强迫游泳应激绝望模型的影响。
表2本发明多肽对小鼠强迫游泳应激绝望模型的影响
| 药物 | 剂量 | 动物数(n) | 不动时间(min) | |
| 空白组 | —— | —— | 10 | 2.35±0.24 |
| 阳性组 | 氟西汀 | 10mg/Kg | 10 | 1.65±0.35* |
| 高剂量组 | 本发明多肽 | 20mg/Kg | 10 | 1.12±0.72** |
| 中剂量组 | 本发明多肽 | 10mg/Kg | 10 | 1.46±0.34* |
| 低剂量组 | 本发明多肽 | 5mg/Kg | 10 | 1.97±0.54 |
*p<0.05，**p<0.01与空白组相比
本发明多肽对小鼠强迫游泳应激绝望模型结果如表2显示：本发明多肽能够减少小鼠强迫游泳时间，在剂量在5-20mg/Kg时呈剂量依赖性，与空白组相比，具有统计学差异。
实施例3
糖皮质激素受体抑制剂多肽对小鼠悬尾应激绝望模型的影响。
采用ICR小鼠作为受试动物，取50只小鼠，雌雄各半，体重为18-22g，随机分为5组：高剂量组、中剂量组、低剂量组，阳性对照组，空白组，每组l0只。治疗组皮下注射本发明多肽，剂量分别为20、10、5mg/Kg，对照组氟西汀，剂量为10mg/Kg，空白组给予生理盐水，连续给药7天。第7天给药后1h，小鼠进行悬尾实验，将小鼠用胶带固定在其尾部距末端约1cm处，使小鼠保持悬挂状态6min，记录后4min的不动时间，以此评价本发明多肽对小鼠悬尾应激绝望模型的影响。
表3本发明多肽对小鼠悬尾应激绝望模型的影响
| 药物 | 剂量 | 动物数(n) | 悬尾时间(min) | |
| 空白组 | —— | —— | 10 | 2.35±0.43 |
| 阳性组 | 氟西汀 | 10mg/Kg | 10 | 1.31±0.59 |
| 高剂量组 | 本发明多肽 | 20mg/Kg | 10 | 0.92±0.24** |
| 中剂量组 | 本发明多肽 | 10mg/Kg | 10 | 1.43±0.64 |
| 低剂量组 | 本发明多肽 | 5mg/Kg | 10 | 1.72±0.13* |
*p<0.05，**p<0.01与空白组相比
本发明多肽对小鼠悬尾应激绝望模型结果如表4显示：本发明多肽能够减少小鼠悬尾时间，在剂量在5-20mg/Kg时呈剂量依赖性，与空白组相比，具有统计学差异。
实施例4
糖皮质激素受体抑制剂多肽对大鼠慢性不可预测应激模型的影响。
采用SD大鼠作为受试动物，取60只大鼠，雌雄各半，体重为180-220g，随机分为6组，高剂量组、中剂量组、低剂量组、阳性对照组、模型组、空白组，每组l0只。建立大鼠慢性不可预测应激模型：应激内容为：束缚4h；湿垫料过夜；摇晃1h(160r/min)；禁食12h；冰水游泳4℃，10min；饲养笼倾斜45°过夜；夹尾1min；拥挤过夜(8只/笼)。白天使用两种应激，夜晚使用一种应激，连续应激4周。最后一次刺激后给药。给药方案：治疗组皮下注射本发明多肽，剂量分别为20、10、5mg/Kg，对照组氟西汀，剂量为10mg/Kg，空白组给予生理盐水，连续给药7天。第7天给药后1h，大鼠进行新奇觅食潜伏期实验和糖水偏好实验，以此评价本发明多肽对大鼠慢性不可预测应激模型的影响。新奇觅食潜伏期实验即：实验动物在进行24h禁食后，将动物置于一个长×宽×高为76.5cm×76.5cm×40cm的旷场中，旷场中间放有一定量的食物，动物从旷场的一角放入，观察动物在5min内成功觅食所花费的时间。同时试验后测量动物在5min内消耗的食物总重量，以此作为参考来判断实验动物饥饿程度是否一致。糖水偏好实验即：在糖水检测前用1％的糖水让动物适应48h，禁水4h后将动物置于放有两个相同水瓶的饲养笼中。这两只水瓶一只盛有1％的糖水，另一只装有自来水。记录1h内每只大鼠分别饮用糖水和自来水的体积。糖水偏好＝饮用的糖水体积/(饮用的糖水体积+自来水总体积)×100％。
表4本发明多肽对大鼠慢性不可预测应激模型的影响
*p<0.05，**p<0.01与模型组相比
本发明多肽对大鼠慢性不可预测应激模型结果如表4显示：本发明多肽能够减少模型组大鼠的觅食潜伏期，提高慢性不可预测应激模型大鼠糖水实验中对糖水的摄取，与模型组相比，具有统计学差异。觅食潜伏期主要检测的是大鼠焦虑样行为，大鼠糖水偏好表明了大鼠的兴趣缺失倾向。由此可见，本发明多肽能改善慢性不可预测应激模型大鼠的抑郁症状。
SEQUENCE LISTING
<110> 苏州普罗达生物科技有限公司
<120> 糖皮质激素受体抑制剂多肽及其应用
<130>
<160> 1
<170> Patent In version 3.3
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Arg Ser Thr Ser Val Pro Glu Asn Pro Lys Ser Ser Ala Ser Thr Ala
1 5 10 15
Val Ser Ala Ala Pro Thr Glu Lys Glu Phe Pro Lys Thr His Ser
20 25 30
Claims (2)
1.糖皮质激素受体抑制剂多肽，其特征在于其序列为SEQ ID NO：1。
2.糖皮质激素受体抑制剂多肽在治疗抑郁症药物中的应用。
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- 2016-08-30 CN CN201610766400.2A patent/CN106349345A/zh active Pending
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| CN116813694B (zh) * | 2023-06-21 | 2024-03-29 | 广东医科大学 | 一种方格星虫肽及其制备方法与应用 |
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