CN106317103A - 一种2‑羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种2‑羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106317103A CN106317103A CN201610661808.3A CN201610661808A CN106317103A CN 106317103 A CN106317103 A CN 106317103A CN 201610661808 A CN201610661808 A CN 201610661808A CN 106317103 A CN106317103 A CN 106317103A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- para hydroxybenzene
- coordination compound
- alpha
- butyl tin
- formyl hydrazone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 title 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- WCRDXYSYPCEIAK-UHFFFAOYSA-N dibutylstannane Chemical compound CCCC[SnH2]CCCC WCRDXYSYPCEIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 44
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 43
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 43
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IZFQZZZGGIUQIW-UHFFFAOYSA-N C(=O)NN.OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)NN.OC1=CC=CC=C1 IZFQZZZGGIUQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 claims description 5
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- -1 Butyl stannum Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SEJXNPFTEXQNOU-UHFFFAOYSA-N 2-(oxomethylidene)butanoic acid Chemical compound CCC(=C=O)C(O)=O SEJXNPFTEXQNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229910020813 Sn-C Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018732 Sn—C Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- IXSZQYVWNJNRAL-UHFFFAOYSA-N etoxazole Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1N=C(C=2C(=CC=CC=2F)F)OC1 IXSZQYVWNJNRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M fentin acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[Sn+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M fentin chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2296—Purification, stabilisation, isolation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物，为如下结构式(I)的配合物，其中R为正丁基。本发明还公开了该2‑羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的制备方法和在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法，以及该2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
有机锡是一类含有Sn-C键的金属有机化合物。科研工作者在很早之前就注意到了有机锡化合物的体外抗癌活性。有机锡(IV)化合物抗肿瘤活性的研究可追溯到1929年。1967年，Kanisawa等认为氯化锡对小鼠和大鼠的原发性肿瘤无效。但在1972年，Brown发现，通过食物或注射给药，乙酸三苯基锡Ph3SnOOCCH3能抑制小鼠的肿瘤生长，而氯化三苯基锡则不能。1972~1977年间，荷兰学者研究了大量的有机锡化合物，但未发现有进一步筛选价值的化合物。他们继续深入研究，最终发现两个有机基团配位的锡化合物，如锡氧化物(R2SnO)，锡氢氧化物［SnR2(OH)X］等有抗肿瘤活性，并查明它们都含有或水解能产生锡氧键。1980年，Crowe等又发现了一些有机锡化合物具有较好的抗癌活性，从此，关于有机锡抗癌活性的研究成为继顺铂之后又一极为活跃的热点。1989年，美国国家抗癌研究所(National Cancer Institute)对两千多种有机锡化合物进行了抗肿瘤活性筛选，结果表明一些有机锡化合物对P388淋巴细胞性白血病有抑制作用。2002年，Gielen等人在对有机锡羧酸酯化合物的活性做了全面总结，研究后认为许多有机锡化合物的确具有较好的体外抗癌活性。
研究表明，有机锡原子上连接的有机基团及参与配位的配体决定着有机锡化合物的生物活性，选择一些本身具有良好生物活性的有机配体与有机锡中的锡原子配位引起了人们的极大兴趣。酰腙类化合物是由酰肼类化合物改性而成的一类Schiff碱化合物，它们由醛或酮和酰肼缩合而成，分子中具有与肽键类似的键型，具有良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位形式，并且在医药、农药、材料和分析试剂等方面有着广泛的应用。近年来，国内外许多研究人员对其在生物活性方面进行了比较深入地研究，研究发现酰腙类化合物具有抗癌、杀菌、消炎等多种活性。因此，将酰腙类Schiff碱配体与有机锡结合，试图得到生物活性更强的新化合物，成为人们感兴趣的一个研究方向。
中国专利CN 102718794A公开了一种双酰腙类Schiff碱二苯基锡配合物及其在制备抗肺腺癌、结肠癌、白血病细胞的药物中的应用。
中国专利CN 101851251A公开了一种酰腙类Schiff碱配体的二正丁基锡配合物及其在制备治疗肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌或早幼粒白血病的药物中的应用。
文献(Journal of Organometallic Chemistry, 2014,75: 83-91)报道，有机锡酰腙类Schiff碱配合物对人结肠癌细胞(HCT-116)、人肺腺癌细胞(A549)、人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有较强生物活性，并且优于卡铂。
文献(Journal of Organometallic Chemistry, 2013,724: 23-31)报道，系列有机锡酰腙类Schiff碱配合物、有机锡化合物以及酰腙类Schiff碱配体分别对人肺腺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(HCT-8)、人早幼粒白血病细胞(hl-60)等癌细胞的抑制作用。
文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25: 4461- 4463)报道，多种酰腙类Schiff碱配体对人肝癌细胞(HuH-7)和人肺腺癌细胞(A549)的抗癌活性。
文献(Journal of Organometallic Chemistry, 2016, 804: 48-58)报道，二烃基锡酰腙类Schiff碱配合物对人肺腺癌细胞(A549)、人宫颈癌细胞(HeLa)、人乳腺癌细胞(MCF-7)等癌细胞的抑制作用。
基于酰腙类Schiff碱有机锡配合物是经实验证明具有抗癌活性的物质，本发明选择对羟基苯甲酰肼、2-丁酮酸与二丁基氧化锡在一定条件下反应，合成得到了对人肺癌细胞(H460)、人肝癌细胞(HepG2)和人乳腺癌细胞(MCF7)具有一定抑制活性的配合物，为开发抗癌药物提供了新的途径。
发明内容
本发明的第一目的是提供了一种2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物。
本发明的第二目的是提供上述2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物制备方法。
本发明的第三目的是提供上述2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物在制备抗癌药物中的应用。
作为本发明的第一方面的一种2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物，为结构式(I)的配合物
(I)
其中R为正丁基。
本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱及X-射线单晶衍射结构分析，结果如下：
元素分析(C38H56N4O8Sn2)：计算值：C 48.85，H 6.04，N 6.00；实测值：C 48.90，H 6.04，N 5.99。
FT-IR (KBr, ν/cm-1): 3066, 2964, 2927, 2870, 1635, 1589, 1489, 1384,1247, 1166, 1091, 1064,848, 765, 636, 584, 513, 480, 418。
1H NMR (500 MHz, CD3COCD3, δ/ppm): 9.18(s, 1H), 8.09~8.12 (d, J =8.7Hz, 2H), 6.92~6.95 (d, J =8.7 Hz, 2H), 2.99~3.02 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.52~1.66 (m, 8H), 1.27~1.35 (m, 4H), 1.20~1.23 (t, J =7.5 Hz, 3H), 0.82~0.85 (t,J=7.3 Hz, 6H)。
本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物为晶体结构，其晶体为单斜晶系，空间群C2/c，a = 1.68486(15) nm，b = 1.37348(9) nm，c = 1.90796(19)nm，α =γ =90°，β = 92.053(8)°，Z= 8，V= 4.4124(7)nm3，Dc= 1.406 Mg·m-3，m(MoKα)= 1.181mm-1，F(000) = 1904。
本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的结构特点是：分子中锡原子为六配位畸变八面体构型。
本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物具有一定的热稳定范围，在134℃以下能稳定存在。
作为本发明的第二方面的一种2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的制备方法，在有氮气保护的反应容器中加入二丁基氧化锡、对羟基苯甲酰肼、2-丁酮酸及溶剂无水甲醇，在温度为45~65℃的条件下反应5~24 h，冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得黄色透明晶体，即为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物。
本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的制备特点是：从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，即一锅法；这样的反应在经济上和环境友好上较为有利。
在本发明的一个优选实施例中，所述二丁基氧化锡、对羟基苯甲酰肼、2-丁酮酸三者的物质的量比为1:(1~1.05):(1.05~1.15)。
在本发明的一个优选实施例中，所述溶剂无水甲醇用量为每毫摩尔二丁基氧化锡加15~35毫升。
作为本发明的第三方面的一种2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物在制备抗癌药物中的应用。
申请人对上述2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物进行了体外抗癌活性确定研究，确认了2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物具有一定的抗癌生物活性，也就是说上述配合物的用途是在制备抗癌药物中的应用，具体的说就是在制备抗人肺癌、人肝癌和人乳腺癌药物中的应用。
本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物对人肺癌细胞、人肝癌细胞和人乳腺癌细胞显示出良好的抗癌活性，本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点，为开发新的抗癌药物提供了新途径。
附图说明
图1为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的IR谱图。
图2为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的1H NMR谱图。
图3为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的晶体结构图。
图4为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的TG-DTG曲线。
具体实施方式
通过以下具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的制备：
在有氮气保护的100mL三口烧瓶中加入0.248g (1.0mmol)二丁基氧化锡、0.152g(1.0mmol)对羟基苯甲酰肼、0.112g (1.1mmol)2-丁酮酸及15mL溶剂无水甲醇，在温度为45~65℃的条件下反应8 h，冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得黄色透明晶体，即为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物。产率：79.6%。熔点：134~136℃(dec)。
元素分析(C38H56N4O8Sn2)：计算值：C 48.85，H 6.04，N 6.00；实测值：C 48.90，H6.04，N 5.99。
FT-IR (KBr, ν/cm-1): 3066, 2964, 2927, 2870, 1635, 1589, 1489, 1384,1247, 1166, 1091, 1064,848, 765, 636, 584, 513, 480, 418。
1H NMR (500 MHz, CD3COCD3, δ/ppm): 9.18(s,1H), 8.09~8.12 (d, J =8.7Hz, 2H), 6.92~6.95 (d, J =8.7 Hz, 2H), 2.99~3.02 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.52~1.66 (m, 8H), 1.27~1.35 (m, 4H), 1.20~1.23 (t, J =7.5 Hz, 3H), 0.82~0.85 (t,J=7.3 Hz, 6H)。
晶体学数据：单斜晶系，空间群C2/c，a = 1.68486(15) nm，b = 1.37348(9) nm，c= 1.90796(19)nm，α =γ =90°，β = 92.053(8)°，Z= 8，V= 4.4124(7)nm3，Dc= 1.406 Mg·m-3，m(MoKα)= 1.181 mm-1，F(000) = 1904。
实施例2：
2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的制备：
在有氮气保护的100mL三口烧瓶中加入0.248g (1.0mmol)二丁基氧化锡、0.152g(1.0mmol)对羟基苯甲酰肼、0.107g (1.05mmol)2-丁酮酸及35mL溶剂无水甲醇，在温度为45~65℃的条件下反应5 h，冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得黄色透明晶体，即为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物。产率：81.5%。熔点：134~136℃(dec)。
元素分析(C38H56N4O8Sn2)：计算值：C 48.85，H 6.04，N 6.00；实测值：C 48.90，H6.04，N 5.99。
FT-IR (KBr, ν/cm-1): 3066, 2964, 2927, 2870, 1635, 1589, 1489, 1384,1247, 1166, 1091, 1064,848, 765, 636, 584, 513, 480, 418。
1H NMR (500 MHz, CD3COCD3, δ/ppm): 9.18(s,1H), 8.09~8.12 (d, J =8.7Hz, 2H), 6.92~6.95 (d, J =8.7 Hz, 2H), 2.99~3.02 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.52~1.66 (m, 8H), 1.27~1.35 (m, 4H), 1.20~1.23 (t, J =7.5 Hz, 3H), 0.82~0.85 (t,J=7.3 Hz, 6H)。
晶体学数据：单斜晶系，空间群C2/c，a = 1.68486(15) nm，b = 1.37348(9) nm，c= 1.90796(19)nm，α =γ =90°，β = 92.053(8)°，Z= 8，V= 4.4124(7)nm3，Dc= 1.406 Mg·m-3，m(MoKα)= 1.181 mm-1，F(000) = 1904。
实施例3：
2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的制备：
在有氮气保护的100mL三口烧瓶中加入0.248g (1.0mmol)二丁基氧化锡、0.160g(1.05mmol)对羟基苯甲酰肼、0.117g (1.15mmol)2-丁酮酸及25mL溶剂无水甲醇，在温度为45~65℃的条件下反应24 h，冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得黄色透明晶体，即为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物。产率：82.0%。熔点：134~136℃(dec)。
元素分析(C38H56N4O8Sn2)：计算值：C 48.85，H 6.04，N 6.00；实测值：C 48.90，H6.04，N 5.99。
FT-IR (KBr, ν/cm-1): 3066, 2964, 2927, 2870, 1635, 1589, 1489, 1384,1247, 1166, 1091, 1064,848, 765, 636, 584, 513, 480, 418。
1H NMR (500 MHz, CD3COCD3, δ/ppm): 9.18(s,1H), 8.09~8.12 (d, J =8.7Hz, 2H), 6.92~6.95 (d, J =8.7 Hz, 2H), 2.99~3.02 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.52~1.66 (m, 8H), 1.27~1.35 (m, 4H), 1.20~1.23 (t, J =7.5 Hz, 3H), 0.82~0.85 (t,J=7.3 Hz, 6H)。
晶体学数据：单斜晶系，空间群C2/c，a = 1.68486(15) nm，b = 1.37348(9) nm，c= 1.90796(19)nm，α =γ =90°，β = 92.053(8)°，Z= 8，V= 4.4124(7)nm3，Dc= 1.406 Mg·m-3，m(MoKα)= 1.181 mm-1，F(000) = 1904。
实施例4：
2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的制备：
在有氮气保护的500mL三口烧瓶中加入2.480g (10.0mmol)二丁基氧化锡、1.566g(10.3mmol)对羟基苯甲酰肼、1.122g (11.0mmol)2-丁酮酸及200mL溶剂无水甲醇，在温度为45~65℃的条件下反应22 h，冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得黄色透明晶体，即为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物。产率：79.3%。熔点：134~136℃(dec)。
元素分析(C38H56N4O8Sn2)：计算值：C 48.85，H 6.04，N 6.00；实测值：C 48.90，H6.04，N 5.99。
FT-IR (KBr, ν/cm-1): 3066, 2964, 2927, 2870, 1635, 1589, 1489, 1384,1247, 1166, 1091, 1064,848, 765, 636, 584, 513, 480, 418。
1H NMR (500 MHz, CD3COCD3, δ/ppm): 9.18(s,1H), 8.09~8.12 (d, J =8.7Hz, 2H), 6.92~6.95 (d, J =8.7 Hz, 2H), 2.99~3.02 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.52~1.66 (m, 8H), 1.27~1.35 (m, 4H), 1.20~1.23 (t, J =7.5 Hz, 3H), 0.82~0.85 (t,J=7.3 Hz, 6H)。
晶体学数据：单斜晶系，空间群C2/c，a = 1.68486(15) nm，b = 1.37348(9) nm，c= 1.90796(19)nm，α =γ =90°，β = 92.053(8)°，Z= 8，V= 4.4124(7)nm3，Dc= 1.406 Mg·m-3，m(MoKα)= 1.181 mm-1，F(000) = 1904。
试验例：
本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物，其体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的。
MTT分析法：
以代谢还原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪测定特征波长的光密度，可间接反映活细胞数量。
采用MTT法来测定实施例1制备的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物对人肺癌细胞(H460)、人肝癌细胞(HepG2)和人乳腺癌细胞(MCF7)的抑制活性。
细胞株及培养体系：H460、HepG2和MCF7细胞株取自美国组织培养库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI 1640(GIBICO公司)培养基，在5%(体积分数)CO2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。
测试过程：将测试药液(1nM~10μM)按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物实验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养药，不加细胞和测试药)。将加药后的孔板置于37℃，5%CO2培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了72h后的孔板中，每孔加MTT 40μL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上层清液。每孔加150μL DMSO，振荡5min，使Formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度。
数据处理：数据处理使用Graph Pad Prism version 7.0程序，配合物IC50通过程序中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。
以MTT分析法对人肺癌细胞(H460)、人肝癌细胞(HepG2)和人乳腺癌细胞(MCF7)细胞株进行分析，测定其IC50值，结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，以本发明的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物用作抗癌药物，对人肺癌细胞(H460)、人肝癌细胞(HepG2)和人乳腺癌细胞(MCF7)具有一定的药效，可作为抗癌药物的候选化合物。
表1 2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物抗癌药物体外活性测试数据。
| 人肺癌 | 人肝癌 | 人乳腺癌 | |
| 细胞株 | H460 | HepG2 | MCF7 |
| IC50(μM) | 0.87±0.15 | 0.59±0.24 | 0.80±0.27 |
其余实施例制备的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物以MTT法对人肺癌细胞(H460)、人肝癌细胞(HepG2)和人乳腺癌细胞(MCF7)的抗癌活性测试方法同试验例，测试结果与表1基本相同。
以上仅为本发明的优选实施例和试验例，并不用于限制本发明，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动、变型而不脱离本发明的精神和范围。倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物，为如下结构式(I)的配合物：
(I)
其中R为正丁基。
2.如权利要求1所述的含有一种2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物，其红外光谱数据：FT-IR (KBr, ν/cm-1): 3066, 2964, 2927, 2870, 1635, 1589, 1489,1384, 1247, 1166, 1091, 1064,848, 765, 636, 584, 513, 480, 418；其核磁谱数据：1H NMR (500 MHz, CD3COCD3, δ/ppm): 9.18(s, 1H), 8.09~8.12 (d, J =8.7 Hz, 2H),6.92~6.95 (d, J =8.7 Hz, 2H), 2.99~3.02 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.52~1.66 (m,8H), 1.27~1.35 (m, 4H), 1.20~1.23 (t, J =7.5 Hz, 3H), 0.82~0.85 (t, J =7.3Hz, 6H)。
3.如权利要求1所述的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物，其中，所述的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物为晶体结构，其晶体学数据如下：单斜晶系，空间群C2/c，a = 1.68486(15) nm，b = 1.37348(9) nm，c = 1.90796(19) nm，α =γ =90°，β= 92.053(8)°，Z= 8，V= 4.4124(7) nm3，Dc= 1.406 Mg·m-3，m(MoKα)= 1.181 mm-1，F(000)= 1904；分子中锡原子为六配位畸变八面体构型。
4.权利要求1所述2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物具有一定的热稳定范围，在134℃以下能稳定存在。
5.权利要求1所述的2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物的制备方法，其特征是在有氮气保护的反应容器中加入二丁基氧化锡、对羟基苯甲酰肼、2-丁酮酸及溶剂无水甲醇，在温度为45~65℃的条件下反应5~24 h，冷却，过滤，在20~35℃的条件下控制溶剂挥发结晶，得黄色透明晶体，即为2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物。
6.如权利要求5所述的制备的方法，其特征在于，所述二丁基氧化锡、对羟基苯甲酰肼、2-丁酮酸三者的物质的量比为1:(1~1.05):(1.05~1.15)。
7.如权利要求5所述的制备的方法，其特征在于，所述溶剂无水甲醇用量为每毫摩尔二丁基氧化锡加15~35毫升。
8.权利要求1所述2-羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物在制备抗癌药物中的应用。
9.权利要求8所述的应用，其中所述癌细胞为人肺癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610661808.3A CN106317103A (zh) | 2016-08-13 | 2016-08-13 | 一种2‑羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610661808.3A CN106317103A (zh) | 2016-08-13 | 2016-08-13 | 一种2‑羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106317103A true CN106317103A (zh) | 2017-01-11 |
Family
ID=57740277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610661808.3A Pending CN106317103A (zh) | 2016-08-13 | 2016-08-13 | 一种2‑羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106317103A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105237564A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-01-13 | 衡阳师范学院 | 一种2-羰基-3-苯基丙酸水杨酰腙二对甲基苄基锡配合物及其制备方法和应用 |
| CN105348318A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-02-24 | 衡阳师范学院 | 一种2-羰基丁酸苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 |
| CN105777798A (zh) * | 2016-04-23 | 2016-07-20 | 衡阳师范学院 | 一种2-羰基-2-苯基乙酸对羟基苯甲酰腙二丁基锡配合物及其制备方法和应用 |
-
2016
- 2016-08-13 CN CN201610661808.3A patent/CN106317103A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105237564A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-01-13 | 衡阳师范学院 | 一种2-羰基-3-苯基丙酸水杨酰腙二对甲基苄基锡配合物及其制备方法和应用 |
| CN105348318A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-02-24 | 衡阳师范学院 | 一种2-羰基丁酸苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 |
| CN105777798A (zh) * | 2016-04-23 | 2016-07-20 | 衡阳师范学院 | 一种2-羰基-2-苯基乙酸对羟基苯甲酰腙二丁基锡配合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 洪敏: "酰腙类Schiff碱配体的一、二、三烃基锡（Ⅳ）衍生物的合成、表征及X-射线结构分析", 《聊城大学硕士学位论文》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106432323A (zh) | 一种2‑羰基丁酸对甲氧基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106366113A (zh) | 一种2‑羰基丙酸对甲基苯甲酰腙二(2,4‑二氯苄基)锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106336427A (zh) | 一种2‑羰基‑2‑苯基乙酸对硝基苯甲酰腙二(2,4‑二氯苄基)锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106336430B (zh) | 一种2-羰基丁酸对硝基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106432322A (zh) | 一种2‑羰基‑2‑苯基乙酸对硝基苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106317103A (zh) | 一种2‑羰基丁酸对羟基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106220669A (zh) | 一种2‑羰基丙酸对叔丁基苯甲酰腙二对甲基苄基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106366120B (zh) | 一种2-羰基丁酸对甲氧基苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106336429B (zh) | 一种2-羰基丁酸对甲基苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106279252B (zh) | 一种2-羰基-3-苯基丙酸苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106279260B (zh) | 一种2-羰基丁酸水杨酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106220674B (zh) | 一种二苄基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106220677B (zh) | 一种酰腙有机锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106380480B (zh) | 一种2-羰基丁酸对硝基苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106220668A (zh) | 一种2‑羰基‑3‑苯基丙酸水杨酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106220675A (zh) | 一种2‑羰基丁酸对叔丁基苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106220673A (zh) | 一种2‑羰基‑2‑苯基乙酸对甲基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106279258A (zh) | 一种2‑羰基丁酸水杨酰腙二(2,4‑二氯苄基)锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106279261A (zh) | 一种2‑羰基‑3‑苯基丙酸对甲基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106317104A (zh) | 一种2‑羰基丙酸对叔丁基苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106279250A (zh) | 一种2‑羰基‑3‑苯基丙酸对羟基苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106220676A (zh) | 一种2‑羰基丙酸对甲氧基苯甲酰腙二苄基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106317105A (zh) | 一种2‑羰基‑2‑苯基乙酸对硝基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106243148A (zh) | 一种2‑羰基‑2‑苯基乙酸苯甲酰腙二苯基锡配合物及其制备方法和应用 | |
| CN106349279A (zh) | 一种2‑羰基丁酸对叔丁基苯甲酰腙二正丁基锡配合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170111 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |