CN106177966A - 一种载银的碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法 - Google Patents

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魏延
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Abstract

本发明涉及一种载银碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法，其步骤如下：（1）将碳纳米管用混酸羧基化处理，用去离子水洗涤至中性，得到碳纳米管分散液；（2）将硝酸银溶于碳纳米管分散液中，再将含银碳纳米管分散液加入壳聚糖乙酸溶液中，超声分散处理；（3）将含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液加入到乳化液中搅拌，乳化一定时间后，加入一定量的交联剂反应一定时间，静置，依次用石油醚、异丙醇充分洗涤产物，干燥，得到载银碳纳米管/壳聚糖复合微球。本发明通过加入具有特殊结构和性能的碳纳米管，极大地提高了银的包封率，并且可有效控制银缓慢稳定地释放。本发明在有效控制药物装载和缓释的医药技术领域具有广泛的应用价值。

Description

一种载银的碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种载银碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法，属于生物医药工程领域，在有效控制药物装载和缓释的医药技术领域方面具有广泛的应用价值。
背景技术
载药微球是指将药物分散于高分子材料中所形成的基质型微小球体，从而利用高分子材料去控制药物的释放。这种新型的药物制剂不仅克服了传统药物制剂和现行研发药物制剂存在的溶解性差、刺激性强、稳定性差和不可控等问题，还具有载药率高、释放缓慢且可控等优点。
壳聚糖资源丰富，结构上类似于动物体内的糖胺聚糖，对人体组织无毒无害，具有良好的生物相容性。一方面它是带正电荷的碱性多糖，对带负电荷的粘膜和细胞都具有很强的粘附作用，另一方面壳聚糖可被体内多种酶生物降解，降解产物无毒且能被生物体完全吸收。第三，壳聚糖分子链上含有大量的氨基和羟基等基团，可通过化学交联、静电吸附等方式把药物包裹起来。因此，壳聚糖作为药物载体的研究引起了学者们的广泛关注。
中国专利201410434189.5公开了一种壳聚糖纳米载药微球的制备方法；中国专利201110168817.6公开了可载药壳聚糖微球的制备；中国专利200810111635.0公开了壳聚糖纳微球产品及其制备方法。上述专利制得的壳聚糖载药微球虽然在一定程度上达到了控制药物释放、延长药效、降低毒副作用、增强靶向给药能力的效果，但是效果不显著，并且制备出的微球疏松、粒径不均匀、分散性差，稳定性不好，不能达到理想的控释效果。
碳纳米管具有一维纳米结构，它是半径小至几纳米的圆筒形大分子，这种特殊的结构不仅可以储存药物，还可以在药物和细胞之间形成圆筒形的渠道，有效的输送药物，有效地控制药物的释放。其次它具有高比表面积，能与高分子基体之间有良好的粘接性，从而使制备出具有稳定性的复合微球成为可能，另外它富含较多的基团可以使许多无机药物分子提供特定的结合位点，使得药物通过化学键大量均匀迅速地连接到它表面，从而大大提高药物的装载率和复合微球的稳定性。
发明内容
本发明提供载药率高、稳定性好、毒副作用小、控释效果好、粒径均匀且形貌好的一种载银的碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法。
本发明的构思是：将药物分散于碳纳米管分散液中，将此分散液分散于壳聚糖乙酸溶液中，再通过乳化-交联法制得载药的碳纳米管/壳聚糖复合微球。
本发明的技术方案：一种载银碳纳米管/壳聚糖复合微球的制备方法，包括下述步骤：
（1）将原始碳纳米管置于强混合酸中，在一定温度下超声浴中反应一定时间形成均匀的黑色溶液，用去离子水洗涤溶液至中性，则得到高浓度的碳纳米管分散液。
（2）将一定量的硝酸银溶于一定量的碳纳米管分散液中，超声分散处理数分钟，得到分散性良好的含银碳纳米管分散液。
（3）将含银碳纳米管分散液缓慢加入到壳聚糖乙酸溶液中，超声分散处理数分钟，得到含银碳纳米管/壳聚糖分散液。
（4）将含银碳纳米管/壳聚糖分散液加入到乳化液中，在一定温度下乳化一定时间，形成油包水乳液。逐滴加入一定量交联剂反应一定时间，静置沉淀，依次用石油醚、异丙醇洗涤沉淀，干燥，即得载银碳纳米管/壳聚糖复合微球。
步骤（1）中所述的原始碳纳米管是单壁碳纳米管、双壁碳纳米管、多壁碳纳米管或任意组合的混合；混酸是指体积比为3:1的浓硫酸和浓硝酸，超声浴处理温度为65~95℃，反应时间为6~9 h。
步骤（2）中所述硝酸银与碳纳米管质量比为0.1~1：1。
步骤 （3）中所述的碳纳米管与壳聚糖质量比为0.001~0.1：1。
步骤（4）所用的油相为液体石蜡；所用的表面活性剂是Span、Tween中的一种或两种混合相，用量为0.005~0.15 mol/L；所用的乳化温度为30~70℃；乳化时间1~6 h；所用的交联剂为戊二醛、香草醛等醛类交联剂，用量为0.005~0.2 mol/L；所需的反应时间为2~5h；所需的反应温度为40~70℃；所需的干燥温度为30~60℃，干燥时间为10~12 h；
经过以上工艺步骤，制备出的载银碳纳米管/壳聚糖复合微球载银球形圆整，尺寸均一，具有较高的包封率（可达60%），稳定性好，可达到理想的控释效果。
本发明制备出的载药复合微球对药物有理想的装载率、包封率和控释效果。碳纳米管与壳聚糖结合，可以增加复合微球的稳定性。另外碳纳米管特殊的结构为药物提供了特殊的储存、输送和释放渠道，能够达到更好的控释药物的效果。
附图说明
图1是载银碳纳米管/壳聚糖复合微球SEM图；
图2是载银碳纳米管/壳聚糖复合微球表面局部放大SEM图；
图3是载银碳纳米管/壳聚糖复合微球银离子释放曲线图。
具体实施方式
以下结合由附图所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
将0.008 g硝酸银溶于碳纳米管分散液中（含碳纳米管0.008 g），将此分散液缓慢加入到含0.5 g壳聚糖的乙酸溶液中，超声分散处理10 min，形成含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液。
将110 g的液体石蜡与3 g span80混合，搅拌1 h后缓慢加入含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液，30℃搅拌乳化5 h，形成油包水乳液。逐滴加入0.0428g的50%戊二醛，30℃进行交联2 h，得到混合均匀的乳浊液。静置沉淀，依次用石油醚、异丙醇洗涤沉淀，置电热鼓风干燥箱中50℃干燥10 h，即得载银的碳纳米管/壳聚糖复合微球。
扫描电镜图片显示复合微球直径为5微米（见图1）。通过放大观察，可见碳纳米管均匀分布在复合微球表面（见图2）。药物释放实验表明银能够缓慢持续释放（见图3）。
实施例2
将0.004 g硝酸银溶于含0.005 g碳纳米管的分散液中，将此分散液缓慢加入到含0.4g壳聚糖的乙酸溶液中，超声分散处理15 min，形成含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液。
将130 g的液体石蜡与4 g span80混合，搅拌2 h后缓慢加入含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液，60℃搅拌乳化2 h，形成油包水乳液。逐滴加入0.214 g的50%戊二醛，60℃下进行交联4 h，得到混合均匀的乳浊液。静置沉淀，依次用石油醚、异丙醇洗涤沉淀，置电热鼓风干燥箱中60℃干燥12h，即得载银碳纳米管/壳聚糖复合微球。
实施例3
将0.03 g硝酸银溶于含0.06 g碳纳米管的分散液中，将此分散液缓慢加入到含0.3 g壳聚糖的乙酸溶液中，超声分散处理20 min，得到含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液。
将124 g的液体石蜡与4 g span80混合，搅拌3 h后缓慢加入含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液，37℃搅拌乳化3 h，形成油包水乳液。逐滴加入0.214 g的50%戊二醛反应3 h，得到混合均匀的乳浊液。静置沉淀，依次用石油醚、异丙醇洗涤沉淀，置电热鼓风干燥箱中50℃干燥12 h，即得载银碳纳米管/壳聚糖复合微球。
实施例4
将0.02 g 硝酸银溶于0.01 g碳纳米管分散液中，将此分散液缓慢加入到含0.5 g壳聚糖的乙酸溶液中，超声分散处理15 min。得到含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液。
将120 g的液体石蜡与3.5 g span80混合，搅拌2 h后后缓慢加入含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液，40℃搅拌乳化4 h，形成油包水乳液。逐滴加入0.107g的50%戊二醛，40℃进行交联4 h，得到混合均匀的乳浊液。静置沉淀，依次用石油醚、异丙醇洗涤沉淀，置电热鼓风干燥箱中50℃干燥12 h，即得载银碳纳米管/壳聚糖复合微球。

Claims (4)

1.一种载银碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法，其特征是包括下述步骤：
（1）将原始碳纳米管置于混酸中，在65~95℃温度下超声浴中反应6~9 h形成均匀的黑色溶液，用去离子水洗涤溶液至中性，得到碳纳米管分散液；
所用的原始碳纳米管为下述任意一种
ⅰ单壁碳纳米管；
ⅱ双壁碳纳米管；
ⅲ多壁碳纳米管；
ⅳ单壁碳纳米管、双壁碳纳米管、多壁碳纳米管之间任意组合的组合物；所述混酸是指体积比为3:1的浓硫酸和浓硝酸；
（2）按质量比为硝酸银：碳纳米管=10~0.1：1，将碳纳米管溶于硝酸银分散液中，超声分散处理10~30 min得到分散性良好的含银碳纳米管分散液；所用的硝酸银与碳纳米管质量比为10~0.1:1；
（3）将含银碳纳米管分散液缓慢加入到壳聚糖乙酸溶液中，超声分散处理10~30 min，得到分散性良好的含银碳纳米管/壳聚糖分散液；所用的碳纳米管与壳聚糖质量比范围为0.001~0.1:1；
（4）将油相与表面活性剂按照油相：表面活性剂=100~10:1混合，搅拌1~5 h后缓慢加入含银碳纳米管/壳聚糖乙酸溶液，在30~70℃的温度下搅拌乳化时间1~6 h；，形成油包水乳液；逐滴加入0.005~0.2 mol/L的包括戊二醛、香草醛的醛类交联剂，在30~70℃温度下反应2~5 h，静置沉淀，加入石油醚充分洗涤产物，离心分离后，用异丙醇洗涤沉淀，置电热鼓风干燥箱中在30~60℃温度下，干燥10~12 h；即得载银碳纳米管/壳聚糖复合微球。
2.根据权利要求1所述的一种载银碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法，其特征是所述油相为液体石蜡。
3.根据权利要求1所述的一种载银碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法，其特征是所述的表面活性剂是Span、Tween中的一种或两种混合相。
4.根据权利要求1所述的一种载银碳纳米管/壳聚糖复合微球及其制备方法，其特征是所述的载银碳纳米管/壳聚糖复合微球球形圆整，大小相等，尺寸均一，具有60%的包封率。
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