CN106176677B - 一种用于口服给药的n-乙酰基-l-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于口服给药的N‑乙酰基‑L‑半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体。其特征在于：原料药为姜黄素，辅料包括：表面活性剂、脂质材料和N‑乙酰基‑L‑半胱氨酸或者N‑乙酰基‑L‑半胱氨酸修饰的促进剂。本发明制备得到的姜黄素纳米脂质载体可以有效提高姜黄素在水中的溶解度，大大促进姜黄素的吸收和提高其口服生物利用度。

Description

一种用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳 米脂质载体
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体及其制备方法。
背景技术
姜黄素(Curcumin, Cur)为中药姜黄的主要成分，现代药理实验表明姜黄素除了具有抗氧化、抗炎、抗癌、清除自由基、抗微生物以及对心血管系统、消化系统等多方面作用外，近年来的研究发现，姜黄素还可能通过多种机制逆转肿瘤的多药耐药性。美国国立肿瘤研究所已将其列为第三代癌化学预防药，并于2000年列入美国药典。姜黄素虽然具有广泛的药理活性，但它在水中溶解度差，药动学实验表明，其口服给药生物利用度低。
目前，为提高姜黄素的口服生物利用度，国内外已有姜黄素固体分散体、姜黄素脂质体、姜黄素乳剂、姜黄素自乳化给药系统和纳米粒等的研究报道。这些新技术的应用，均在一定程度上提高了姜黄素的生物利用度。公告号为CN 104042569A，名称为《聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法》的中国专利文献公开了聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法。该专利将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯和氯化壳聚糖作为吸收促进剂，按照50mg/kg剂量进行大鼠灌胃给药后，聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的AUC为游离药物的1.87倍，Cmax为游离药物的1.78倍。公告号为CN 101627969B，名称为《一种姜黄素自乳化给药系统及其制备》的中国专利文献授权了一种姜黄素自乳化给药系统及其制备。其利用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为混合乳化剂进行药物促吸收。按照600mg/kg剂量进行小鼠灌胃给药后，姜黄素自乳化给药系统的Cmax约为800 ng/ml，约为姜黄素混悬液的10倍。公告号为CN 102008439B，名称为《一种姜黄素包覆脂质体制剂及其制备方法》的中国专利文献授权了一种姜黄素包覆脂质体及其制备方法。该专利用三甲基壳聚糖对传统脂质体的表面进行修饰，制备了一种新型的姜黄素包覆脂质体。按照50mg/kg剂量进行大鼠口服给药结果表明，这种姜黄素包覆脂质体的AUC是游离药物的23.12倍，Cmax是游离药物的5.31倍。公告号为CN 102266287B，名称为《叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂》的中国专利文献授权了一种叶酸受体介导的姜黄素自微乳结肠定位释药制剂。该专利进行了大鼠在体结肠循环实验，结果表明加叶酸脂质材料的姜黄素自微乳吸收率平均值为73.38%，而未修饰叶酸脂质材料的姜黄素自微乳吸收率平均值为60.39%，提高约1.2倍。公告号为CN 101869692B，名称为《一种姜黄素类物自微乳及其制备方法》的中国专利文献授权了一种姜黄素类物自微乳及其制备方法。但此专利未研究口服后的生物利用度。公告号为CN 103446057B，名称为《一种姜黄素口服纳米粒及其制备方法》的中国专利授权了一种姜黄素口服纳米粒及其制备方法。该专利所述纳米粒是由一种牛磺胆酸和肝素、姜黄素以酰胺键相连接的三元共轭物，在水中自组装而成的一种纳米粒，姜黄素在纳米粒的核心，而亲水的牛磺胆酸在纳米粒的表面。但此专利未研究口服后的生物利用度。发表于《中国医院药学杂志》上，名称为《姜黄素固体脂质纳米粒在大鼠体内的药动学》文章中，制备了一种姜黄素固体脂质纳米粒，其通过大鼠灌胃给药结果表明，这种姜黄素固体脂质纳米粒的AUC是游离药物的7.40倍，Cmax是游离药物的1.30倍。在这些专利和文献中，虽然制备的姜黄素制剂的AUC和Cmax与游离姜黄素相比有了一定的提高，但是这种提高同我们期望达到的姜黄素制剂的口服吸收还是有一些差距。
发明内容
针对上述问题，基于上述现有技术，本发明提供了一种用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体及其制备方法，以改善姜黄素水溶性，提高其口服生物利用度。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体，原料药为姜黄素，辅料包括：表面活性剂、脂质材料和N-乙酰基-L-半胱氨酸或者N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂，所述脂质材料为液态脂质材料，或者液态脂质材料和固态脂质材料。
本发明所述N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂为N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯, N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明所述的用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体，优选各组分的重量份数如下所示：姜黄素 1份；表面活性剂10-40份；固态脂质材料 0-10份；液态脂质材料 4-20份；N-乙酰基-L-半胱氨酸或者N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂 0.3-8份。进一步优选N-乙酰基-L-半胱氨酸或者N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂为0.625-6.25份。
本发明所述的固态脂质材料包括但不限于：胆固醇油酸酯、三月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、甘油棕榈酸硬脂酸酯和山嵛酸甘油酯，优选三月桂酸甘油酯和胆固醇油酸酯中的一种或几种。
本发明所述的液态脂质材料包括但不限于：三油酸甘油酯、中链脂肪酸酯（LipoidMCT）、中链甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯和辛癸酸甘油酯，优选三油酸甘油酯和中链甘油三酯中的一种或几种。
本发明所述的表面活性剂包括但不限于磷脂、吐温80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、乳化剂OP，优选磷脂和吐温80中的一种或几种。
本发明所述N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂为N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明所述的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体可以为姜黄素纳米制剂混悬液或者姜黄素纳米制剂冻干粉。
本发明还提供了一种用于提高脂质载体生物利用度的吸收促进剂，所述吸收促进剂为N-乙酰基-L-半胱氨酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯, N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，优选聚乙二醇长链个数n=10，25，40或100，或聚乙二醇分子量为1000。优选N-乙酰基-L-半胱氨酸与聚乙二醇-单硬脂酸酯、聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的摩尔比为1：1。
本发明还提供了上述吸收促进剂的制备方法，将N-乙酰基-L-半胱氨酸溶于非质子极性溶剂中，加入缩合剂，后加入聚乙二醇-单硬脂酸酯、聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯反应，蒸出溶剂后水合，再进一步透析，干燥即得N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-15 羟基硬脂酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
所述非质子极性溶剂选自N，N一二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种；所述缩合剂选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）、二环己基碳二亚胺（DCC）、1-羟基苯并三唑(HOBT) 中的一种或几种。
上述方法中，一个优选的方案，称取乙酰半胱氨酸溶于无水DMF中，加入EDCI，冰水浴反应。将聚乙二醇-单硬脂酸酯、聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶于CH2Cl2中，缓慢滴加至反应液中，冰水浴反应后，常温反应。旋蒸除去CH2Cl2，透析除去未反应完的乙酰半胱氨酸和残余溶剂DMF等小分子杂质，冷冻干燥得白色粉末N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-15 羟基硬脂酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明所述的一种用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体可以由以下方法制备：
称取处方量的姜黄素、固态脂质材料、液态脂质材料、表面活性剂和N-乙酰基-L-半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂， 向茄形瓶中加入适量10%甘油水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，即得N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体。
本发明还提供了N-乙酰基-L-半胱氨酸，N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯，N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-15 羟基硬脂酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯在提高口服脂质载体生物利用度中的应用。
本发明所述的N-乙酰基-L-半胱氨酸和N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂不限于应用在脂质纳米载体中，也可应用于固体脂质纳米粒、脂质体，纳米乳，胶束及白蛋白纳米粒中。可以在制备固体脂质纳米粒、脂质体，纳米乳，胶束的过程中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂，也可以将N-乙酰基-L-半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂与白蛋白纳米粒温孵制得。
本发明优点：
目前，N-乙酰基-L-半胱氨酸已作为上市的粘液溶解药，主要用于术后咯痰困难，急、慢性支气管炎，支气管扩张，肺炎，肺结核，肺气肿等引起痰液粘稠和咯痰困难者。本发明将N-乙酰基-L-半胱氨酸引入纳米载体中，其有益效果在于：本发明首次将N-乙酰基-L-半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与姜黄素联合使用，结果发现可大幅度的促进姜黄素口服生物利用度。目前，将N-乙酰基-L-半胱氨酸与药物同时联合使用，并且促进药物口服吸收的研究尚未见国内外文献报道。本发明制备的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体与现有的姜黄素制剂相比，更为显著的提高了姜黄素的口服吸收，提高了姜黄素的临床疗效。同时也为其他难吸收药物的促吸收研究提供了一种新的思路。
附图说明
图1为大鼠灌胃不同纳米制剂后姜黄素的血浓经时曲线，其中◆为本发明所述未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的姜黄素纳米脂质载体，△为姜黄素溶液，※为N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯的修饰量为20mg）▲为N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯的修饰量为50mg），□为N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯的修饰量为100mg），■为N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的修饰量为100mg），×为N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸的修饰量为10mg），●为姜黄素微乳。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明加以进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的制备
称取乙酰半胱氨酸溶于无水DMF中，加入EDCI，冰水浴反应。将聚乙二醇-单硬脂酸酯（聚乙二醇长链个数n=10，25，40或100）（购自于南京威尔化工有限公司）或维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯（聚乙二醇分子量为1000）（购自于西格玛奥德里奇贸易有限公司）溶于CH2Cl2中，缓慢滴加至反应液中，冰水浴反应后，常温反应。旋蒸除去CH2Cl2，透析除去未反应完的乙酰半胱氨酸和残余溶剂DMF等小分子杂质，冷冻干燥得白色粉末N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
实施例1
精密称取16mg姜黄素、0.35g磷脂、0.07g三油酸甘油酯、0.02g胆固醇油酸酯和20mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入10ml水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯的修饰量为20mg）。
实施例2
精密称取16mg姜黄素、0.35g磷脂、0.07g三油酸甘油酯、0.02g胆固醇油酸酯和50mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入10ml水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯的修饰量为50mg）。
实施例3
精密称取16mg姜黄素、0.35g磷脂、0.07g三油酸甘油酯、0.02g胆固醇油酸酯和100mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入10ml水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯的修饰量为100mg）。
实施例4
精密称取32mg姜黄素、1.28g磷脂、0.64g三油酸甘油酯和0.32g三月桂酸甘油酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中溶解了10mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（40）-单硬脂酸酯的10ml10%甘油水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，加入1g甘露醇溶解后，-80℃放置过夜，冷冻干燥后即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（40）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体冻干粉。
实施例5
精密称取16mg姜黄素、0.35g磷脂、0.07g三油酸甘油酯、0.02g胆固醇油酸酯和100mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入10ml水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯的修饰量为100mg）。
实施例6
精密称取16mg姜黄素、0.35g磷脂、0.07g三油酸甘油酯和0.02g胆固醇油酸酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入10ml含有10mgN-乙酰基-L-半胱氨酸的水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸的修饰量为10mg）。
实施例7
精密称取18mg姜黄素、0.18g吐温80、0.072g中链甘油三酯、和20mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯于表面皿中，50℃使其完全熔融，在机械搅拌下加入同温度的10ml10%甘油水溶液，搅拌30min，迅速放入冰浴中冷却10min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，加入1.5g乳糖溶解后，-80℃放置过夜，冷冻干燥后即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体冻干粉。
实施例8
精密称取20mg姜黄素、0.75g磷脂、0.16g中链脂肪酸酯和0.04g胆固醇油酸酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中溶解了160mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（10）-单硬脂酸酯的10ml10%甘油水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，加入1g甘露醇溶解后，-80℃放置过夜，冷冻干燥后即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（10）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体冻干粉。
实施例9
精密称取30mg姜黄素、1.2g磷脂、0.15g油酸聚乙二醇甘油酯、0.05g胆固醇油酸酯和30mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入10ml10%甘油水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体冻干粉。
实施例10
精密称取15mg姜黄素、0.2g磷脂、0.12g辛癸酸甘油酯、0.03g三月桂酸甘油酯和4.5mgN-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，加入10ml乙醇-氯仿(1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入10ml10%甘油水溶液，37℃水合30min，探头超声后过0.45μm的微孔滤膜，即得本发明的N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体。
实施例11
N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体，N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体，N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体与未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的载姜黄素纳米脂质载体，姜黄素微乳及姜黄素溶液的药动学比较：
将大鼠（雄性，体重180-220g）随机分成5组，每组5只。给药前禁食过夜，自由饮水。分别灌胃给予相同姜黄素药物剂量（50mg/kg）的N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（每16mg姜黄素，N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯的修饰量分别为20mg、50mg和100mg，分别为实施例1，2，3），N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（每16mg姜黄素，N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯的修饰量为100mg，为实施例5），N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体（每16mg姜黄素，N-乙酰基-L-半胱氨酸的修饰量为10mg，为实施例6）,与未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的载姜黄素纳米脂质载体及姜黄素溶液（将姜黄素溶解于30%聚乙二醇溶液），分别于给药后5、10、15、30、45、60、90、120、240、480、600和1440min经眼眶静脉丛取血置于加有肝素钠的离心管中，4000rpm离心分离得血浆。取血浆100μl，加冰乙腈300μl，涡旋震荡30s，12000rpm离心10min，吸取上清液20μl进样。利用HPLC-荧光检测器测定姜黄素，色谱条件如下：色谱柱：ODS-SP C18色谱柱(4.6mm×150 mm，5μm)，预柱：DIKMA（C18，10mm×4.6mm），流动相：5% 醋酸水溶液-乙腈（50:50），流速：1ml/min，柱温：40℃，检测波长：激发波长Em=436nm；发射波长Ex=518nm，进样量：20μl。结果各制剂的血药浓度时间曲线见图1。从图1可见，N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯的修饰量分别为20mg、50mg和100mg）Cmax分别为未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的姜黄素纳米脂质载体的3.78倍、9.33倍和11.38倍；分别是姜黄素溶液的125.43倍、309倍和377倍。而N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇（100）-单硬脂酸酯的修饰量分别为20mg、50mg和100mg）AUC分别为未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的姜黄素纳米脂质载体的12.98倍、24.38倍和32.6倍；分别是姜黄素溶液的48.68倍、91.43倍和122.38倍。
N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯的修饰量为100mg）Cmax为未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的姜黄素纳米脂质载体的14.62倍；是姜黄素溶液的391倍。而N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯的修饰量为100mg）AUC分别为未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的姜黄素纳米脂质载体的33.9倍；是姜黄素溶液的131.07倍。
N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸的修饰量为10mg）Cmax为未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的姜黄素纳米脂质载体的10.23倍；是姜黄素溶液的340倍。而N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体（N-乙酰基-L-半胱氨酸的修饰量为10mg）AUC分别为未修饰N-乙酰基-L-半胱氨酸的姜黄素纳米脂质载体的30.1倍；是姜黄素溶液的114.23倍。
而姜黄素微乳的Cmax和AUC分别是姜黄素溶液的10.04倍和9.78倍。可以看出，本发明提供的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体的Cmax，比姜黄素原料药提高了至少110倍以上，最高能到约370倍，和现有技术相比，如公告号为CN 102008439B，名称为《一种姜黄素包覆脂质体制剂及其制备方法》的中国专利授权的一种姜黄素包覆脂质体制剂Cmax为原料药的5.31倍，AUC是原料药的23.12倍；如公告号为CN 104042569A，名称为《聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法》的中国专利文献公开了聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体Cmax为原料药的1.78倍，AUC为原料药的1.87倍，而本发明的Cmax提高了110倍以上，AUC提高了至少30倍以上，最高能到约130倍，具有更高的生物利用度，取得了很好的技术效果。

Claims (5)

1.一种用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于：原料药为姜黄素，辅料包括：表面活性剂、脂质材料和N-乙酰基-L-半胱氨酸或者N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂，所述脂质材料为液态脂质材料，或者液态脂质材料和固态脂质材料，所述N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂为N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯, N-乙酰基-L-半胱氨酸-聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯或N-乙酰基-L-半胱氨酸-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体，各组分的重量份数如下所示：姜黄素 1份；表面活性剂10-40份；固态脂质材料 0-10份；液态脂质材料 4-20份；N-乙酰基-L-半胱氨酸或者N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的促进剂 0.3-8份。
3.根据权利要求 1 所述的用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于：所述固态脂质材料包括胆固醇油酸酯、三月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、甘油棕榈酸硬脂酸酯和山嵛酸甘油酯中的一种或几种。
4.根据权利要求 1 所述的用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于：所述液态脂质材料包括三油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯和辛癸酸甘油酯中的一种或几种。
5.根据权利要求 1 所述的用于口服给药的N-乙酰基-L-半胱氨酸修饰的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于：所述表面活性剂包括磷脂、吐温 80、泊洛沙姆 188、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、乳化剂OP中的一种或几种。
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Potential advantages of a novel chitosan-N-acetylcysteine surface modified nanostructured lipid carrier on the performance of ophthalmic delivery of curcumin;Dandan Liu等;《Scientific Reports》;20160628;第1-14页
新型生物粘附性材料——巯基聚合物粘附性和促吸收性研究进展;吴爽;《高分子通报》;20090131(第1期);第23-30页

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