CN106137218A - 一种非侵入红外复合吸收精测血糖变化的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种非侵入红外复合吸收精测血糖变化的方法，所述方法首先根据葡萄糖分子振动和COMSOL模拟仿真结果确定复合探测源的选择波长；然后利用生物组织的选择性透过和血糖的特征吸收建立透射光强与糖浓度之间的数学关系，并利用人体测试部位的热辐射定标温度，为模型提供实时有效的动态参数，减小因待测个体和部位的差异而造成的误差；最后利用葡萄糖的手性旋光现象以垂直偏振的方式消除光强直流项，提高灵敏度，实现了动态修正的低浓度血糖的非侵入红外探测。

Description

一种非侵入红外复合吸收精测血糖变化的方法

技术领域

本发明涉及一种非侵入测血糖的方法，具体涉及一种用近红外吸收峰与中红外特征波长复合探测源，对人体耳垂组织的红外光谱吸收探测得出血糖浓度的方法。

背景技术

根据国际糖尿病联合会2015年最新发布的《糖尿病地图》显示，中国糖尿病成年患者高达1.096亿，糖尿病相关医疗花费总计510亿美元。因此，对于高血糖及糖尿病患者，甚至是有意管理监测自身健康状况的未患病者，精确、高效、便捷的血糖测量监控设备具有巨大的需求量。而传统的血糖仪需要频繁扎针采血，并且要保证采血量不能过少，血液不能被污染，准备采血试纸，这都给待测者带来了痛苦与不便甚至是感染的风险，为此无侵入式测血糖的产品应运而生。虽然在这一交叉学科领域已有一些测量方法被提出，也有一些国外公司推出相应的产品，但是仍有测量条件严格、测量范围有限、测量精度不够、产品不便携、前期需要植入且价格昂贵等原因未能得到广泛推广。面对国内庞大数量的糖尿病患者，亟需研发出一款非侵入式高精度的便携使用的血糖仪以满足广大糖尿病患者对健康的迫切需求。而且这样一款方便测量的血糖仪不仅可以给糖尿病和高血糖患者用，健康人也可以用来监测自己的健康状况。

现有的非侵入测血糖方法存在以下问题。组织液法吸附组织液常需要破坏待测部位的表皮层，组织液在皮肤表面也容易受到汗液和油脂的污染，并且该方法目前的精确度不高。热代谢法由于生物代谢热途径复杂多样，需要大量的传感器同时测量，所以并不便捷而且受环境和待测者生理状况的影响大。超声法需要在在毫米量级上进行超声测速，这需要兆赫兹级的扫描频率，要将这一点达到并使设备小型化还有待进一步研究。旋光法的测量部位必须是眼球，而在眼球上安装测量装置会给患者带来强烈的不适感，佩戴并不方便同时存在感染风险。

目前关于红外非侵入测血糖的研究均是将探测波段割裂为近红外和中红外两个波段研究，其中血糖的近红外谱谱峰复杂，尚处于谱学分析阶段；中红外波段测血糖则停留在利用傅里叶红外光谱仪对装在样本池中的模拟血液样本进行红外谱检测阶段，对红外光测血糖未有详细的理论分析。由于红外测血糖的精度受环境和个体的温度影响较大，而现有的红外测血糖方法未有提出详细的数学模型并温度因素动态结合，因此存在客观误差。同时，现有的测量手段只能对非常高的血糖浓度变化(以100mg/dL为间隔)有较精确的测量。而人类在空腹时全血的正常血糖范围在70～110mg/dL，餐后一小时不超过200mg/dL,为能够有效的监测血糖，测量精度至少要达到10mg/dL，并考虑到上述分析中提到的感染风险等因素，提高人类的健康生活质量，对于广大糖尿病患者，一种非侵入且更为便捷有效的人体血糖精确测量的手段越来越成为迫切需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种非侵入红外复合吸收精测血糖变化的方法，利用近红外吸收峰与中红外特征波长复合的探测源对人体组织的吸收探测计算得出血糖浓度，并以温度动态调整测量计算的数学模型，以葡萄糖的旋光性提高探测灵敏度，达到低浓度血糖的精确测量。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种非侵入红外复合吸收精测血糖变化的方法，首先根据葡萄糖分子振动和COMSOL模拟仿真结果确定复合探测源的选择波长；然后利用生物组织的选择性透过和血糖的特征吸收建立透射光强与糖浓度之间的数学关系，并利用人体测试部位的热辐射定标温度，为模型提供实时有效的动态参数，减小因待测个体和部位的差异而造成的误差；最后利用葡萄糖的手性旋光现象以垂直偏振的方式消除光强直流项。具体实施步骤如下：

一、确定复合探测源的选择波长：

选择8.3～10um作为复合探测源的中红外探测波长，选择1550nm和1310nm作为复合探测源的近红外探测波长。

二、利用生物组织的选择性透过和血糖的特征吸收建立透射光强与糖浓度之间的数学模型：

T＝10^-μ(ν,c,T)b。

式中，μ(ν,c,T)＝α(ν,c,T)+β(ν)+γ，α(ν,c,T)是吸收系数，β(ν)是Rayleigh散射系数，γ是Mie散射系数。

三、利用人体测试部位的热辐射定标温度，为模型提供动态参数α(ν,c,T)：

为了测量探测部位的具体温度，探测其在红外的最大辐射波长，根据黑体辐射公式对波长求导：

$\frac{dM(\mathrm{\λ},T)}{d\mathrm{\λ}}=(1-\frac{hC}{5\mathrm{\λ}kT})\exp \left(\frac{hC}{\mathrm{\λ}kT}\right)-1=0.$

其中，C为真空中光速。以此可以求出不同的绝对温度下的辐射中心波长。

测量人体耳垂为37°时，耳垂的生物热辐射峰波长为9.43um，可以得出待测生物组织的温度浮动对应的人辐射波长处于中红外。通过探测待测耳垂的中红外谱不仅可以得到血糖糖环的吸收信息，还可反馈耳垂的实时温度，动态调节模型中的理论吸收系数α(ν,c,T)以达到对所设定的广义系数的调节，其中：

$\mathrm{\α}(v,c,T)=N_1{B}_{12}\·\frac{hnv}{C}\·\[1-\exp (-\frac{hv}{k_{B}T})\]=c\·N_A\·g\·\exp (-\frac{E}{k_{B}T})\·B_{12}\·\frac{hnv}{C}\[1-\exp (-\frac{hv}{k_{B}T})\]$

其中，能级处于低能级E的原子数密度c为血糖浓度，C为真空中光速，n为折射率，ν为入射光频率，T为绝对温度，N_A为阿伏伽德罗常熟，g为能级简并度，k_B为玻尔兹曼常数，B₁₂受激吸收系数，h为普朗克常数，E是低能级的能量(单位为eV)，c为血糖浓度。

在探测出透过率以知道此时的吸收度时，在确定的温度下能得到更准确的血糖值。

四、利用葡萄糖的手性旋光现象以垂直偏振的方式消除光强直流项：

1mmol/L的葡萄糖房水溶液的旋光角度为：

${\[\mathrm{\θ}\]}_{633nm}=\frac{\mathrm{\θ}}{cL}\≈{10}^{-6}{(mmol/L)}^{-1}{\left(mm\right)}^{-1};$

θ＝[θ]_633nmcL＝(1.2×10^-7)°。

由此可知低浓度葡萄糖溶液的小角度旋光偏转角度。

设置起偏器与检偏器(如图3)，在待测耳垂的两端并在方向上完全相互垂直，探测光作用于手型结构的葡萄糖分子上发生偏振方向的偏转，当透过耳垂的信号光通过检偏器时，按照马吕斯定律：

I＝I₀cos²θ，

基底背景光则被与起偏完全垂直的检偏器全部滤去。因此出射光中信号光所占的百分比被大大提高，低浓度对红外光的吸收调制作用被放大，解决了低浓度变化对信号调制度小相对较小而使信号被淹没的问题。利用碲镉汞APD对透射信号进行探测就可根据透过率推算出此时的血糖浓度。

本发明利用近红外与中红外复合的多效探测光源建立人体耳垂生物组织的血糖的特征吸收模型，以透射光强与糖浓度之间的数学关系非侵入地测量人体血糖，通过利用人体测试部位的热辐射定标温度，为模型提供实时有效的动态参数，减小了因待测个体和部位的差异而造成的误差，并利用葡萄糖的手性旋光现象以垂直偏振的方式消除信号光直流项，提高灵敏度，实现了动态修正的低浓度血糖的非侵入红外探测。

附图说明

图1为葡萄糖的异构分子结构及所占比例，a：37％α-吡喃葡萄糖，b：63％β-吡喃葡萄糖；

图2为1550nm和1310nm作为光源的血糖浓度与吸光度的关系，a：1550nm，b：1310nm；

图3为消除基底光的系统示意图；

图4为葡萄糖的一倍频及合频吸收曲线，a：葡萄糖一倍频吸收曲线，b：葡萄糖合频吸收曲线；

图5为COMSOL模拟耳垂对1550nm和1310nm的近红外吸收。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。

本发明提出了一种利用近红外吸收峰与中红外特征波长复合的探测源对人体组织的吸收探测计算得出血糖浓度的方法，具体实施步骤如下：

步骤一：复合探测源选择波长的确定

1、中红外探测波长的确定

中红外探测波长的确定需要求出葡萄糖的特征基团在中红外的简正模式和红外活性，血糖中葡萄糖的常见分子形式及其比例如图1所示，将C的质量设为m₁，H的质量设为m₂，O质量设为m₃，相邻两原子间相对位移设为Δx_i(i＝[1,1,24])。

葡萄糖分子的动能：

$T=\frac{1}{2}{m}_1(\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_1}^2+\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_2}^2+\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_3}^2+\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_4}^2+\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_5}^2)+\frac{1}{2}{m}_3\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_6}^2+\frac{1}{2}{m}_2(\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_7}^2+\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_8}^2+\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_9}^2+\mathrm{\Δ}{{\stackrel{\·}{x}}_{\mathrm{10}}}^2)+....$

葡萄糖分子势能：

$V=\frac{1}{2}k\[{({\mathrm{\Δx}}_1-{\mathrm{\Δx}}_2)}^2+{({\mathrm{\Δx}}_2-{\mathrm{\Δx}}_3)}^2+{({\mathrm{\Δx}}_3-{\mathrm{\Δx}}_4)}^2+\mathrm{...}\].$

其中k为弹性系数。

定义广义坐标：

$q_i=\sqrt{m_i}{\mathrm{\Δx}}_i,i=1,2...24.$

将动能和势能带入拉格朗日方程：

$\frac{d}{dt}\left(\frac{\∂T}{\∂{\stackrel{\·}{q}}_i}\right)+\frac{\∂V}{\∂q_i}=0.$

以分子偶极矩的变化作为红外活性的判据，则有：

$\left\{\begin{array}{c}{P}_x=P_x^0+\underset{j}{\Σ}{\left(\frac{\∂P_x}{\∂{\mathrm{\ξ}}_i}\right)}_0{\mathrm{\ξ}}_i+...\\ P_y=P_y^0+\underset{j}{\Σ}{\left(\frac{\∂P_y}{\∂{\mathrm{\ξ}}_i}\right)}_0{\mathrm{\ξ}}_i+...\\ P_z=P_z^0+\underset{j}{\Σ}{\left(\frac{\∂P_z}{\∂{\mathrm{\ξ}}_i}\right)}_0{\mathrm{\ξ}}_i+...\end{array}\right.$

${\left(\frac{\∂P_x}{\∂{\mathrm{\ξ}}_i}\right)}_0\·{\left(\frac{\∂P_y}{\∂{\mathrm{\ξ}}_i}\right)}_0\·{\left(\frac{\∂P_z}{\∂{\mathrm{\ξ}}_i}\right)}_0=0.$

其中，P_x,P_y,P_z为分子在x,y,z方向上的偶极矩，ξ_i为简正坐标：

${\mathrm{\ξ}}_i={\mathrm{\ξ}}_i^0\cos \mathrm{\ωt}.$

根据葡萄糖分子振动能级的计算，葡萄糖各基团的振动特征吸收峰在中红外波段，其中含氢官能团(C-H、O-H)的伸缩振动吸收频率在2000cm^-1以上，而C-O-C糖环的振动吸收在1200～1000cm^-1。相比于血液中的其他红外吸收分子，葡萄糖的糖环结构可作为葡萄糖的表征结构，因此中红外的吸收特征谱的探测光源选定为8.3～10um。

2、近红外探测波长的确定

近红外吸收主要是基频在2000cm^-1以上的中红外特征峰的倍频，对于葡萄糖来说2000cm^-1以上的基频振动主要是含氢官能团(C-H、O-H)的伸缩振动的倍频、合频及一系列峰的交叠。由图4可以看出，在合频区吸收峰信号更窄，但是考虑到第一倍频区没有蛋白质、脂肪和血色素的吸收峰以及水在1688nm、1536nm、1408nm处有吸收峰，所以选定1550nm和1310nm为复合光源中近红外波段的探测波长。

步骤二：建立红外吸收的数学模型。

考虑到非侵入测量生物组织中血糖的浓度时近红外吸收的复杂性，以Beer-Lambert law为基础，则有：

$A=\underset{i=1}{\overset{m}{\Σ}}0.4343a_i{N}_A\frac{{\mathrm{bn}}_i}{V\·N_A},$

$\left\{\begin{array}{c}{\mathrm{\ϵ}}_i=0.4343N_A{a}_i\\ c_i=\frac{n_i}{V\·N_A}\end{array}\right..$

其中，a_i为第i种吸收原子的单个原子的吸收截面，n_i为第i种吸收原子的原子总数，b为辐射厚度，V为样本体积，ε_i为第i种吸收原子的摩尔吸收系数，c_i第i种吸收原子的浓度，A为吸收度，N_A为阿伏伽德罗常数，m为吸收分子的种类总数，i＝1,2…m。从理论上推导出吸收度与浓度为正比例函数关系。但结合图2曲线所示的实验结果有：

$A_{1550nm}=\frac{100}{29}c+\frac{9340}{29};$

$A_{1310nm}=\frac{5}{3}c+50.$

其中：A为吸收度，c为血糖浓度。

考虑实际实验中测量样本的散射不可忽略，光的单色性和探测也会使结果出现偏差，所以将Beer-Lambert law加入Rayleigh散射系数β(ν)和Mie散射系数γ及探测器的响应函数f(ν)，修正为：

I(ν,T)＝I₀(ν)exp[-ε(ν,T)cb-β(ν)b-γb]·f(ν)；

$A=\lg \frac{I_0}{I_t}=b\[\mathrm{\ϵ}(v,T)c+\mathrm{\β}\left(v\right)+\mathrm{\γ}\]-\lg f\left(v\right).$

在设定探测器理想的情况下，定义广义的系数：

μ(ν,c,T)＝α(ν,c,T)+β(ν)+γ。

其中，吸收系数α(ν,c)与摩尔吸收系数ε(ν)及血糖浓度c存在关系：

α(ν,c,T)＝ε(ν,T)c。

由于对电场强度矢量和波矢有：

结合Maxwell Equations，将会有：

进一步得到消光系数与设定的广义系数存在如下关系：

$\mathrm{\κ}=\frac{\mathrm{\μ}(v,c,T)\mathrm{\λ}}{4\mathrm{\π}}.$

在COMSOL模拟仿真下得到1550nm和1310nm近红外光透过率与低浓度时血糖浓度的关系如下：

T₁₃₁₀＝-0.0028c+0.8102；

T₁₅₅₀＝-0.0003c+0.7799。

上述近红外透射率与浓度的关系作为近红外低浓度测血糖的参考线，在复合光全浓度范围内依照公式(考虑探测器理想即f(ν)＝1)：

$A=\lg \frac{I_0}{I_t}=\lg \frac{1}{T}=b\[\mathrm{\ϵ}(v,T)c+\mathrm{\β}\left(v\right)+\mathrm{\γ}\];$

μ(ν,c,T)＝α(ν,c,T)+β(ν)+γ；

T＝10^-μ(ν,c,T)b。

步骤三：利用自体辐射波长反应样品实时温度，为模型提供动态参数。

对于红外非侵入测血糖而言，测试个体的差异常导致测量结果的误差，其中测试部位的温度的差异对数学模型中吸收系数的得出有着重要影响。为解决这一问题，考虑人体在保持一定的温度下持续进行着热辐射，通过Wien's Displacement Law可知辐射体的辐射中心波长与辐射体的温度存在一一对应关系，通过计算可知耳垂作为辐射体在9.26～9.43um范围内将出现波峰。因此可以通过对自体辐射中心波长的测量通过T·λ＝2.898×10^-3m·k(T为绝对温度，λ为中心波长)得到测试部位的具体温度，已达到吸收系数的实时更新，在接收透射信号以得出吸收度时，利用更新的吸收系数值可得出更精确的血糖浓度。

步骤四：利用旋光效应提高低浓度探测灵敏度。

从模拟结果可以看出血糖浓度变化1mmol/L，透射光强的变化量占透射光强的百分比非常小，为提高信号光所占百分比以达到高灵敏度的探测，根据葡萄糖分子对线偏振的红外探测光源的旋光效应，利用完全垂直的起偏检偏系统(如图3)将基底光滤去，作为分母的透射光强减小，所以透射光强随浓度的变化量所占的百分比变大，利用碲镉汞APD对透射信号进行探测就可根据透过率推算出此时的血糖浓度。

Claims (2)

1.一种非侵入红外复合吸收精测血糖变化的方法，其特征在于所述方法步骤如下：

一、确定复合探测源的选择波长：

选择8.3～10um作为复合探测源的中红外探测波长，选择1550nm和1310nm作为复合探测源的近红外探测波长；

二、利用生物组织的选择性透过和血糖的特征吸收建立透射光强与糖浓度之间的数学模型：

T＝10^-μ(ν,c,T)b；

式中，μ(ν,c,T)＝α(ν,c,T)+β(ν)+γ，α(ν,c,T)是吸收系数，β(ν)是Rayleigh散射系数，γ是Mie散射系数；

三、利用人体测试部位的热辐射定标温度，为模型提供动态参数α(ν,c,T)：

$\mathrm{\α}(\mathrm{\ν},c,T)=N_1{B}_{12}\·\frac{hn\mathrm{\ν}}{C}\·\[1-\exp (-\frac{h\mathrm{\ν}}{k_{B}T})\]=c\·N_A\·g\·\exp (-\frac{E}{k_{B}T})\·B_{12}\·\frac{hn\mathrm{\ν}}{C}\·\[1-\exp (-\frac{h\mathrm{\ν}}{k_{B}T})\]$

其中，能级处于低能级E的原子数密度c为血糖浓度，C为真空中光速，n为折射率，ν为入射光频率，T为绝对温度，N_A为阿伏伽德罗常熟，g为能级简并度，k_B为玻尔兹曼常数，B₁₂受激吸收系数，h为普朗克常数，E是低能级的能量，c为血糖浓度；

四、利用葡萄糖的手性旋光现象以垂直偏振的方式消除光强直流项：

设置起偏器与检偏器，在待测耳垂的两端并在方向上完全相互垂直，探测光作用于手性结构的葡萄糖分子上发生偏振方向的偏转，当透过耳垂的信号光通过检偏器时，基底背景光被与起偏完全垂直的检偏器全部滤去，利用碲镉汞APD对透射信号进行探测就可根据透过率推算出此时的血糖浓度。

2.根据权利要求1所述的非侵入红外复合吸收精测血糖变化的方法，其特征在于所述步骤三中，通过T·λ＝2.898×10^-3m·k得到测试部位的具体温度。