CN106106481A - 一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂及其虚拟筛选方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于农业生物技术领域，涉及一类甾醇载体蛋白2（SCP‑2）小分子抑制剂虚拟筛选方法的建立。本方法根据棉铃虫甾醇载体蛋白2（SCP‑2）的结构数据，分析关键氨基酸残基，确定结合口袋；再利用分子对接软件筛选打分并计算结合自由能；对所得的化合物结构聚类及视觉分析，得到一类针对SCP‑2蛋白的小分子抑制剂，可用于针对鳞翅目为主的多种农业害虫的新型绿色农药的筛选和研发。
Description
技术领域
本发明涉及新农药筛选方法，具体涉及棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂的虚拟筛选方法建立。
背景技术
农业害虫对杀虫剂抗性的持续增加，严重威胁着农业可持续发展和人类生存，寻找新靶标，研制开发高效低毒环境友好型的新型农药是害虫防治重要急迫的研究任务。
胆固醇是昆虫细胞膜的结构组分和蜕皮激素合成前体。然而昆虫至少缺乏胆固醇合成的三种关键性酶，自身并不能合成胆固醇，为满足生长、发育和繁殖需要，昆虫必须从食物中获取或通过共生微生物提供胆固醇。因此胆固醇的吸收转运对于昆虫的生存至关重要。
甾醇载体蛋白2（sterol carrier protein-2，SCP-2）属于含有甾醇结合域的蛋白家族，是一种非特异性脂质转运蛋白。SCP-2蛋白在棉铃虫、埃及伊蚊、烟草天蛾、斜纹夜蛾、科罗拉多幼虫等害虫体内均有发现，集中表达于昆虫中肠细胞，参与胆固醇的吸收与转运。实验表明，用蚊子SCP-2抑制剂处理双翅目、鳞翅目、鞘翅目农业害虫幼虫可明显影响其生长发育，同时引起高成虫死亡率和低卵孵化率。目前尚未见鳞翅目昆虫SCP-2抑制剂开发报道。
发明内容
本发明通过计算机高通量虚拟筛选，提供一系列针对鳞翅目昆虫棉铃虫SCP-2（HaSCP-2）蛋白的小分子抑制剂，以期达到防治鳞翅目农业害虫的目的。
一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂，其分子结构通式为：
其中R1、R2相同，R1、R2的结构为I至VIII中的任一种，R1、R2的具体结构如下：
I II III IV
V VI VII VIII
其中R1、R2结构中的X代表H、F、Br、Cl、I、CH3、CF3、OC H3、CO-CH3、NH-CO-CH3、CO-OH中的任一种。
一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂，该抑制剂在抑制棉铃虫甾醇载体蛋白2上的应用。
一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂，该抑制剂在抑制与棉铃虫甾醇载体蛋白2高度同源蛋白上的应用。
一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂，该抑制剂作为杀虫剂在鳞翅目类、鞘翅目类、双翅目类等农业害虫防治中的应用。
一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂的虚拟筛选方法，具体步骤包括：
（1）获取棉铃虫SCP-2蛋白的PDB数据文件和Maybridge小分子化合物库；
（2）确定HaSCP-2蛋白活性中心，分析关键氨基酸残基，设定Grid参数，所述的关键氨基酸残基为Y51、F53、F89、L99、F110和T128；
（3）根据设定的Grid参数，使用分子对接软件将胆固醇与SCP-2对接并进行动力学模拟，验证对接方法的可靠性；
（4）对小分子化合物库中小分子进行对接打分，所述的对接打分方法为：利用AutoDockVina对接软件对MayBridge数据库中小分子精确对接，通过构象搜索和均方根方差，选取结合自由能低于-11.0 kcal/mol的小分子抑制剂；
（5）根据打分排名、结构相似性和对接构象，确定作为先导物的小分子抑制剂，所述先导物的小分子抑制剂为N2,N7-二(1-萘基)-9氢-2,7-二磺酰胺芴和N2,N7-二(1-萘基)-9-氧-9氢-2,7-二磺酰胺芴；
（6）以步骤（5）中化合物基本结构进行基于结构的相似性搜索，对得到化合物再次按步骤（4）、（5）进行对接及后期分析，所述的相似性搜索方法为：利用EDULISS中UFSRAT搜索功能以及ZINC结构相似搜索。
优选地，如上所述的一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂的筛选方法，其特征在于：在步骤（5）中利用PyMol视图软件对所得化合物进行可视化分析。
与现有技术相比，本发明的显著优点为：本发明建立的甾醇载体蛋白抑制剂虚拟筛选方法能大幅缩短筛选时间并提高筛选效率，通过虚拟筛选得到的SCP-2蛋白抑制剂，经后续蛋白结合活性实验、生物测定实验、毒理学实验，可开发为鳞翅目农业害虫防治农药。
附图说明
图1：棉铃虫SCP-2小分子抑制剂的筛选流程图。
图2：棉铃虫SCP-2蛋白配体结合位点图。
图3：抑制剂与HaSCP-2结合模式图。
具体实施方式
为更好的说明发明的目的、技术方案，以下通过实例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但本发明保护范围并非受限于下列实例。
1、获取棉铃虫SCP-2蛋白的PDB数据文件和小分子化合物库
从PDB数据库（http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do）中获得HaSCP-2的NMR结构（PDBID：4UEI），选取能量最低的结构并利用AutoDock tools-1.5.6软件对其加氢、计算电荷等预处理。选取Maybridge数据库（http://www.maybridge.com/），利用Raccoon v1.0软件对小分子化合物加氢和分配电荷，并利用PyRx 0.8对小分子能量最小化处理和进一步转化为pdbqt格式文件。
2、确定活性中心，分析关键氨基酸残基，设定Grid参数
使用 CASTp和Schrodinger中SiteMap程序对配体结合口袋预测，以此设定Grid参数，得到20×20×26Å3的格子；使用AutoDock Vina对天然配体及已知具有抑制活性的小分子对接，结合定点突变分析结果判断关键氨基酸残基Y51、F53、F89、L99、F110和T128。
3、使用动力学模拟对方法验证
使用Amber14软件对胆固醇和HaSCP-2对接复合物进行动力学模拟，系统应用ff14SB和gaff力场，在10埃的电中性TIP3P水盒子模型中进行。模拟过程采用最陡下降法及共轭梯度法对水盒子和整个体系优化，再升温升压，于恒温恒压环境中进行分子动力学模拟，并分析过程轨迹。比较模拟前后胆固醇分子构象变化。
4、对小分子化合物库中小分子对接打分
借助PyRx 0.8程序使用AutoDock Vina进行半柔性对接，得到排名前300化合物（结合自由能≤-11.0 kcal/mol）。
5、蛋白配体结合模式分析
使用PyMol 1.7软件对得到的化合物进行可视化分析，根据打分排名、结构相似性和对接构象，减少假阳性率，初步确定化合物N2,N7-二(1-萘基)-9氢-2,7-二磺酰胺芴和N2,N7-二(1-萘基)-9-氧-9氢-2,7-二磺酰胺芴可作为先导物的小分子抑制剂。
6、结构相似性搜索
以步骤5中得到的化合物利用EDULISS中UFSRAT搜索功能以及ZINC结构相似性搜索对ChemBridge、ChemDiv、Enamine、LifeChemicials、Sigma-Aldrich_Family及ZINC数据库进行搜索，得到643种化合物，并按步骤4、5进行对接及后期分析。
Claims (6)
1.一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂，其特征在于，该抑制剂的结构通式为：
其中R1、R2相同，R1、R2的结构为I至VIII中的任一种，R1、R2具体结构如下:
其中R1、R2结构中的X代表H、F、Br、Cl、I、CH3、CF3、OC H3、CO-CH3、NH-CO-CH3、CO-OH中的任一种。
2.一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂的虚拟筛选方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)获取棉铃虫SCP-2蛋白的PDB数据文件和小分子化合物；
(2)确定活性中心，分析关键氨基酸残基，设定Grid参数，所述的关键氨基酸残基为Y51、F53、F89、L99、F110、T128；
(3)根据步骤(2)设定的Grid参数，使用分子对接软件将胆固醇与SCP-2对接并进行动力学模拟，验证对接方法的可靠性；
(4)对小分子化合物库中小分子进行对接打分，所述的对接打分方法为：利用AutoDockVina对接软件对MayBridge数据库中小分子精确对接，通过构象搜索和均方根方差，选取结合自由能低于-11.0kcal/mol的小分子抑制剂；
(5)根据打分排名、结构相似性和对接构象，确定作为先导物的小分子抑制剂，所述先导物的小分子抑制剂为N2,N7-二(1-萘基)-9氢-2,7-二磺酰胺芴和N2,N7-二(1-萘基)-9-氧-9氢-2,7-二磺酰胺芴；
(6)以步骤(5)中化合物基本结构进行基于结构的相似性搜索，对得到化合物再次按步骤(4)、(5)进行对接及后期分析，所述的相似性搜索方法为：利用EDULISS中UFSRAT搜索功能以及ZINC结构相似搜索。
3.如权利要求2所述的一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂的虚拟筛选方法，其特征在于：步骤(5)利用PyMol视图软件对所得化合物进行手工筛选，以降低假阳性率。
4.如权利要求1所述的一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂，其特征在于：该抑制剂在抑制棉铃虫甾醇载体蛋白2上的应用。
5.如权利要求1所述的一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂，其特征在于：该抑制剂在抑制与棉铃虫甾醇载体蛋白2高度同源蛋白上的应用。
6.如权利要求1所述的一种棉铃虫甾醇载体蛋白2抑制剂，其特征在于：该抑制剂作为杀虫剂在鳞翅目类、鞘翅目类、双翅目类等农业害虫防治中的应用。
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