CN105999289B - 一种二元超两亲性纳米粒子溶液及其制备方法和应用 - Google Patents

一种二元超两亲性纳米粒子溶液及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种二元超两亲性纳米粒子溶液及其制备方法和应用，所述纳米粒子的构筑单元是以全甲基咪唑阳离子取代的β‑环糊精为主体，以金刚烷的某一种衍生物为客体，通过主‑客体疏水键合作用构筑了超两亲纳米组装体；本发明的优点是：该二元超两亲性纳米粒子溶液制备简便，主、客体原料用量很少；制备的超两亲性纳米粒子生物相容性较好且具有很好的稳定性；该二元超两亲性纳米粒子溶液因其离子表面带有正电荷而可用于选择性凝聚DNA和siRNA I，因此该纳米组装体在基因传递和基因控制表达等领域具有潜在应用价值。

Description

一种二元超两亲性纳米粒子溶液及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于超分子纳米材料技术领域，特别是一种超两亲性纳米粒子的制备方法及其应用。
背景技术
基因治疗是利用特定的遗传基因(DNA或RNA)代替传统药物进行疾病治疗的一种方法，基因治疗必须将目标基因通过某种方式导入到患者的细胞内，并实现成功表达。而裸露的基因很难被细胞高效吸收且易被血液中的一些酶所降解，因此，寻找高效安全的基因载体成为科学家研究的重点,参见：1)C.Sheridan,Nat.Biotechnol.2011,29,121-128；2)C.Ortiz Mellet,J.M.García Fernández,J.M.Benito,Chem.Soc.Rev.2011,40,1586-1608；3)T.Takahashi,K.Kono,T.Itoh,N.Emi,T.Takagishi,Bioconjugate Chem.2003,14,764；4)H.K.Bayele,T.Sakthivel,M.O_Donell,K.J.Pasi,A.F.Wilderspin,C.A.Lee,I.Toth,A.T.Florence,J.Pharm.Sci.2005,94,446。相比于传统的病毒、脂质体、聚合物等常见的基因载体，超两亲性分子载体具有两方面的优势：一是超两亲性分子制备方法简单方便，易于通过非共价键作用来调节分子的两亲性来改变纳米粒子的形貌；二是由于超两亲性分子涉及到多种建筑模块和非共价作用，所以对于外界的光照、温度、氧化还原、pH值和酶等刺激具有响应性，利用超两亲性分子构筑具有基因治疗功能的超分子纳米材料，是超分子化学领域的研究热点之一，参见：1)T.Takahashi,C.Kojima,A.Harada,K.Kono,Bioconjugate Chem.2007,18,1349；2)A.Barnard,P.Posocco,S.Pricl,M.Calderon,R.Haag,M.E.Hwang,V.W.Shum,D.W.Pack,D.K.Smith,J.Am.Chem.Soc.2011,133,20288；3)S.P.Jones,N.P.Gabrielson,C.H.Wong,H.F.Chow,D.W.Pack,P.Posocco,M.Fermeglia,S.Pricl,D.K.Smith,Mol.Pharm.2011,8,416。因此，构筑具有特定功能的超分子纳米材料，且构筑环糊精衍生物超两亲性纳米粒子基因载体具有重大意义和广阔应用前景，参见：1)D.Zhao,Y.Chen,Y.Liu.Chem.Asian J.,2014,9,1895-1903；2)P.Hu,Y.Chen,and Y.Liu,Chem.Commun.,2015,51,10839-10842。
虽然大环分子在构筑超两亲分子功能材料领域已经有了很多的研究与文献报道，参见：1)K.Wang,D.S.Guo,X.Wang,Liu,Y.ACSNano.2011,5,2880–2894；2)Y.Cao,Y.X.Wang,D.S.Guo,Y.Liu.Sci.China Chem.2014,57,371-378。但是，目前对于环糊精的研究却多限于未修饰的天然环糊精上，由于天然的环糊精在水等溶剂中的溶解度不高且在组装体中的构筑功能非常有限，极大地限制了天然环糊精在生物和医药领域的应用，所以天然环糊精的衍生物在构筑超两亲分子功能材料领域的研究报道并不多见，参见：1)T.Bojinova,Y.Coppel,N.Lauth-de Viguerie,A.Milius,I.Rico-Lattes,A.Lattes.Langmuir.2003,19,5233–5239；2)Y.Wang,N.Ma,Z.Wang,X.Zhang.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,2823–2826。因此，通过环糊精的衍生化可以极大的改善环糊精的性能，利用非共价作用构成超两亲性纳米粒子，进而实现很多天然环糊精不能或难以实现的组装模式和运输功能，为环糊精及其衍生物在基因治疗领域具有潜在的应用前景。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析和存在问题，提供一种二元超两亲性纳米粒子溶液及其制备方法和应用，该超两亲性纳米粒子基于6位全取代的β-环糊精的环糊精空腔对金刚烷某一衍生物的包结作用而形成一种两亲性的构筑单元，最终构筑成数百纳米尺度的超分子聚集体；该超两亲性纳米粒子具有良好的稳定性，并可对DNA和RNA进行凝聚，因此该纳米组装体在基因传递和基因控制表达等领域具有潜在应用价值。
本发明的技术方案：
一种二元超两亲性纳米粒子溶液，所述二元超两亲性纳米粒子的构筑单元是以全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精为主体，以金刚烷某一衍生物为客体，通过主-客体疏水作用构筑了该超两亲纳米组装体。
进一步的，所述二元超两亲性纳米粒子基于6位全取代的β-环糊精的环糊精空腔对该金刚烷衍生物的包结作用而形成一种两亲性的构筑单元，最终构筑成数百纳米尺度的超分子聚集体。
进一步的，所述全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和金刚烷衍生物的浓度均为0.05mM。
一种二元超两亲性纳米粒子溶液的制备方法，具体方法为：将全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精溶解于水中，将金刚烷衍生物溶解于乙醇溶液中，于40℃超声的条件下将客体溶液缓慢滴加入主体的水溶液中，超声混合30min后便得到二元超两亲性纳米粒子溶液。所述二元超两亲性纳米粒子溶液中全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和金刚烷衍生物的浓度均为0.05mM。
一种二元超两亲性纳米粒子溶液的应用，所述二元超两亲性纳米粒子溶液用于凝聚pBR 322DNA和siRNAI，方法是将pBR 322DNA或siRNAI加入到二元超两亲性纳米粒子溶液中监测其凝聚效果，以pBR 322DNA和siRNAI为凝聚对象，利用组装体纳米粒子表面的正电荷与DNA及siRNAI的电荷作用而对其进行凝聚，所述二元超两亲性纳米粒子溶液中全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和金刚烷衍生物的浓度均为0.05mM。
本发明的优点是：该二元超两亲性纳米粒子溶液制备方法简便，主、客体原料用量很少；制备的超两亲性纳米粒子生物相容性很好且具有较好的稳定性；该二元超两亲性纳米粒子溶液可凝聚DNA和siRNA I，在基因传递和基因控制表达等领域具有潜在的应用价值。
附图说明
图1为主体化合物全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精(上)与包合物(下)的1H NMR图谱对比图。
图2为主体化合物全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精与模型分子的核磁滴定图及所求的主客体键合比图。
图3为全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精、金刚烷衍生物、两者混合物及所形成的包合物的X射线粉末衍射图出峰对照图。
图4为单独的全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精的冷场扫描电子显微镜图(SEM)。
图5为单独的金刚烷衍生物的冷场扫描电子显微镜图(SEM)。
图6为该二元超两亲性纳米粒子组装体的冷场扫描电子显微镜图(SEM)。
图7为该二元超两亲性纳米粒子组装体的高分辨透射电子显微镜图(TEM)。
图8该二元超两亲性纳米粒子溶液的动态光散射图。
图9为该二元超两亲性纳米粒子溶液的zeta电位图。
图10为该二元超两亲性纳米粒子溶液的临界聚集浓度图(CAC)。
图11为该二元超两亲性纳米粒子溶液在450nm波长处透过率随时间变化的曲线图。
图12为该二元超两亲性纳米粒子溶液及单独的全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精对pBR 322DNA凝聚的琼脂糖凝胶电泳实验照片对比图。
图13为该二元超两亲性纳米粒子溶液分别对siRNAI(a)和pBR 322DNA(b)凝聚的琼脂糖凝胶电泳实验照片。
图14为该二元超两亲性纳米粒子溶液对pBR 322DNA及siRNAI凝聚效果的琼脂糖凝胶电泳实验对比照片。
具体实施方式
实施例：
一种二元超两亲性纳米粒子溶液，所述二元超两亲性纳米粒子的构筑单元是以全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精为主体，以金刚烷某一衍生物(如图1)为客体，通过主-客体疏水作用构筑了一种超两亲纳米组装体。
一种所述二元超两亲性纳米粒子溶液的制备方法，将全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精溶解于水中，将该金刚烷衍生物溶解于乙醇溶液中，于40℃超声的条件下将客体溶液缓慢滴加入主体的水溶液中，超声混合30min后便得到二元超两亲性纳米粒子溶液。所述二元超两亲性纳米粒子溶液中全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和金刚烷衍生物的浓度均为0.05mM。
包合物的证明：
图1为主体化合物全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精(上)与包合物(下)的1H NMR图谱对比图。图中表明：包合物的环糊精与单独的全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精的H3和H5位移发生了变化，且包合物的环糊精的质子峰均有一定程度的宽化，说明主客间存在着相互作用，即形成了包合物。
图2为主体化合物全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精与模型分子的核磁滴定图及所求的主客体键合比图。图中表明：金刚烷分子上的氢以及全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精上的H3和H5都有了明显的位移，证明该主体化合物可包接金刚烷分子，且其键和比为1:1，从而也证明本实验所用的金刚烷衍生物也可以通过疏水作用进入环糊精空腔而形成两亲性超分子单体，进而形成一种超两亲纳米组装体。
图3为全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精、金刚烷衍生物、两者混合物及所形成的包合物的X射线粉末衍射图出峰对照图。图中表明：两者混合物的出峰位置与单独的主体和客体能很好重合，而包合物有明显的新峰位置，表明有新的物相产生。
该二元超两亲性纳米粒子的粒径和形貌，分别通过动态光散射、ZETA电位以及高分辨透射电子显微镜进行表征，以进一步证明包合物的形成。
图4为单独的全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精的冷场扫描电子显微镜图(SEM)。图中表明：单独的主体的结构为明显的晶体。
图5为单独的金刚烷衍生物的冷场扫描电子显微镜图(SEM)。图中表明：单独的客体是粒径大约为80nm的无规则的小颗粒。
图6为该二元超两亲性纳米粒子组装体的冷场扫描电子显微镜图(SEM)。图中表明：形成了较为均匀的纳米粒子，且粒径大约为200nm左右，与动态光散射结果能很好符合。
图7为该二元超两亲性纳米粒子组装体的高分辨透射电子显微镜图(TEM)。图中表明：形成了较为均匀的纳米粒子，且粒径大约为200nm左右。
图8该二元超两亲性纳米粒子溶液的动态光散射图。图中表明：该纳米粒子具有较小的分散性，其平均粒径为265.33nm。所用全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精与金刚烷衍生物的浓度均为0.05mM。
图9为该二元超两亲性纳米粒子溶液的zeta电位图。图中表明：纳米粒子表面电位为+24.81mV，表明该超分子两亲纳米粒子表面带有正电荷。所用全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精与金刚烷衍生物的浓度均为0.05mM。
然后利用紫外分光光度法对组装体的进行表征：
图10该二元超两亲性纳米粒子溶液的临界聚集浓度图(CAC)。图中表明：该二元超两亲性纳米粒子溶液的临界聚集浓度为0.02507mM。
图11该二元超两亲性纳米粒子溶液在450nm波长处透过率随时间变化的曲线图。图中显示：该二元超分子纳米粒子组装体在450nm波长处的透过率随时间基本不发生变化，表明该超分子纳米粒子具有很好的稳定性，所用甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精与金刚烷衍生物的浓度均为0.03mM。
一种所制备的二元超两亲性纳米粒子溶液的应用，将pBR 322DNA或siRNA I加入到二元超两亲性纳米粒子溶液中监测其凝聚效果。其中pBR 322DNA、siRNAI的浓度均为10ng/μL，而全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和金刚烷衍生物的浓度在琼脂糖凝胶电泳实验中均有标注。此工作中以pBR 322DNA和siRNA I为凝聚对象，利用组装体纳米粒子表面的正电荷与pBR 322DNA及siRNAI的电荷作用而对其进行凝聚。
琼脂糖凝胶电泳实验：
实验方法是：将pBR 322DNA或者siRNAI溶液加入到含有全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和所述金刚烷衍生物的二元超分子两亲纳米粒子溶液中，其中pBR 322DNA、siRNAI的浓度均为10ng/μL，而全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和金刚烷衍生物的浓度在琼脂糖凝胶电泳实验中均有标注。最后将配好的溶液进行跑胶，染色以及拍照，从而对比该二元超两亲性纳米粒子溶液对pBR322DNA及siRNAI的凝聚效果。
图12琼脂糖凝胶电泳照片，pBR 322DNA(10ng/μL)。(a)泳带从左到右依次为：[1]＝0、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10mM；[2]＝0、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10mM。(b)泳带从左到右依次为：[1]＝0、0.03、0.05、0.08、0.10、0.03、0.05、0.08、0.10mM；[2]＝0、0、0、0、0、0.03、0.05、0.08、0.10mM。图片表明：加入1或1/2后，pBR 322DNA都进行了凝聚，表明该二元超两亲性纳米粒子表面的电荷可用于凝聚pBR 322DNA，因此所制备的二元超两亲性纳米粒子溶液具有很好的凝聚pBR322DNA功能。
图13为该二元超两亲性纳米粒子溶液琼脂糖凝胶电泳实验照片，(a)siRNA I(10ng/μL)。泳带从左到右依次为：[1]＝0、0.005、0.008、0.01、0.015、0.02、0.03、0.05、0.06、0.08、0.10mM；[2]＝0、0.005、0.008、0.01、0.015、0.02、0.03、0.05、0.06、0.08、0.10mM。(b)pBR 322DNA(10ng/μL)。泳带从左到右依次为：[1]＝0、0.005、0.008、0.01、0.015、0.02、0.03、0.05、0.06、0.08、0.10mM；[2]＝0、0.005、0.008、0.01、0.015、0.02、0.03、0.05、0.06、0.08、0.10mM。图片表明：当该二元超两亲性纳米粒子溶液浓度不大于0.03mM时，对siRNAI不能进行很好的凝聚，而当其浓度大于0.03mM时，该二元超两亲性纳米粒子溶液可较好地凝聚siRNAI。
图14为该二元超两亲性纳米粒子溶液琼脂糖凝胶电泳实验照片，琼脂糖凝胶电泳照片，pBR 322DNA(10ng/μL)，siRNAI(10ng/μL)，1/2(0.02mM)。泳带1：[RNA]；泳带2：1/2+[RNA]；泳带3：[DNA]；泳带4：1/2+[DNA]；泳带5：1/2+[RNA]+[DNA]；泳带6：[RNA]+[DNA]。图片表明：通过泳带1～4，当浓度为0.02mM时，该二元超两亲性纳米粒子溶液可以凝聚pBR322DNA，但不能凝聚siRNAI；而通过泳带4～5，在并存的pBR 322DNA和siRNAI溶液中，该二元超两亲性纳米粒子溶液可选择性凝聚pBR 322DNA而不能凝聚siRNAI。
以上实验表明此超两亲性纳米粒子具有一定稳定性，可很好地凝聚pBR 322DNA和siRNAI，而且当该二元超两亲性纳米粒子溶液浓度不大于0.03mM时，该二元超两亲性纳米粒子溶液可选择性凝聚pBR 322DNA，而不能凝聚siRNA I。
需要说明的是，上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明，因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修饰都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种二元超两亲性纳米粒子溶液，其特征在于：所述二元超两亲性纳米粒子的构筑单元是以全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精为主体，以金刚烷的衍生物为客体，通过主-客体疏水作用构筑了该超两亲纳米组装体。
2.根据权利要求1所述的二元超两亲性纳米粒子溶液，其特征在于：所述二元超两亲性纳米粒子基于6位全取代的β-环糊精的环糊精空腔对该金刚烷的衍生物的包结作用而形成一种两亲性的构筑单元，最终构筑成数百纳米尺度的超分子聚集体。
3.根据权利要求1或2所述的二元超两亲性纳米粒子溶液，其特征在于：所述全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和金刚烷的衍生物的浓度均为0.05mM。
4.一种如权利要求1所述二元超两亲性纳米粒子溶液的制备方法，具体方法为：将全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精溶解于水中，将金刚烷的衍生物溶解于乙醇溶液中，于40℃超声的条件下将客体溶液缓慢滴加入主体的水溶液中，超声混合30min后便得到二元超两亲性纳米粒子溶液，所述二元超两亲性纳米粒子溶液中全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和所述金刚烷的衍生物的浓度均为0.05mM。
5.一种如权利要求1所述二元超两亲性纳米粒子溶液的应用，其特征在于：所述二元超两亲性纳米粒子溶液用于凝聚pBR322DNA和siRNAI，方法是将pBR322DNA或siRNAI加入到二元超两亲性纳米粒子溶液中监测其凝聚效果，以pBR322DNA和siRNAI为凝聚对象，利用组装体纳米粒子表面的正电荷与DNA及siRNAI的电荷作用而对其进行凝聚，所述二元超两亲性纳米粒子溶液中全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精和金刚烷的衍生物的浓度均为0.05mM。
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