CN105998025A - 一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用 - Google Patents

一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用，本诱导亚低温的药物组合制剂包括麻醉药、体温调节剂和镇静剂，所述麻醉药给药剂量为10～500mg/kg，所述体温调节剂给药剂量为5～50mg/kg，所述镇静剂给药剂量为5～50mg/kg。本发明药物组合制剂在诱导调节性亚低温时可以减轻应激反应和防止皮肤冻伤，迅速达到目标温度，使给药受体的代谢明显降低，体温波动小且血糖可控制在正常范围内，适用于化学或药物中毒、缺氧、创伤、缺血、内毒素血症、皮肤烧伤、低血糖等危急重症的急救。

Description

一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用
技术领域
本发明涉及一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用,属于医药领域。
背景技术
国际医学界通常将低温分为4级:32～35℃为轻度低温(mildhypothermia)；28～32℃为中度低温(moderate hypothermia)；17～27℃为深度低温(profound hypothermia)；16℃以下为超深度低温(ultra-profoundhypothermia)。亚低温主要指轻、中度低温(28℃～35℃)。在临床上亚低温治疗又称为冬眠疗法或人工冬眠。亚低温冬眠疗法在临床上用于各种各样病理生理性损伤的器官保护已有四五十年，包括缺血损伤，如心脏骤停，失血，低血糖症，超重力，以及减轻许多药物和环境毒物的毒性。
目前，临床上治疗性亚低温一般包括外部和内部的降温方法。外部降温方法，一般是通过接触机体的皮肤或毛发进行降温，如冰水浸浴，降温毯、冰袋等方式，或降低周围环境温度和采取在机体的皮肤上吹冷风等方式。内部降温一般是通过输注冷的自体动脉血或冷的生理盐水。这些常见的治疗性亚低温方法被称为强制性降温(forced hypothermia)，也称非调节性低温，具体是指非调节性地将体温被动地降低到正常体温调定点水平以下(T set)。机体为克服强制性降温期间体温的不断下降，通过调节温度感受器的机制来增加产热和降低热量损失，如颤抖、非颤抖性产热，外周血管收缩或应激激素释放等。这些温度感受器的反应阻碍了目标降温温度的到达，同时引起过度的生理和心理的应激反应，从而影响低温治疗效果，甚至产生更不好的结果。
通过中枢温度调定点下调达到的降温的方法称调节性低温(regulatedhypothermia)。在调节性降温过程中的生理应激反应明显降低，如心动过速、呼吸急促以及肾上腺与甲状腺分泌增加的现象均很少出现。调节性低温是在维持机体稳态下的通过自身调节降温，其副作用小，可以达到低温治疗的最佳效果。因此，寻找有效的调节性亚低温的诱导药物组合以及具有快速诱导亚低温并产生最小的应激反应是有必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用,本药物组合制剂能快速有效诱导亚低温，将药物组合制剂和外部降温配合，按一定顺序给药应用于危急重急救中，使给药受体快速降至亚低温，明显降低代谢。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种诱导亚低温的药物组合制剂，包括麻醉药、体温调节剂和镇静剂，所述麻醉药给药剂量为10～500mg/kg，所述体温调节剂给药剂量为5～50mg/kg，所述镇静剂给药剂量为5～50mg/kg；
所述麻醉药选自氨基甲酸乙酯、水合氯醛、戊巴比妥钠、氯胺酮、α-氯醛糖、苯巴比妥中的一种或任意几种的组合；
所述体温调节剂选自多巴胺受体激动剂、中枢神经系统抑制剂、腺苷A1受体激动剂、精氨酸加压素、神经降压素类似物中的一种或任意几种的组合；
所述镇静剂选自异丙嗪、乙酰丙嗪中的一种或任意几种的组合。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述麻醉药给药剂量为30～300mg/kg；所述体温调节剂给药剂量为5～20mg/kg；所述镇静剂给药剂量为5～20mg/kg。
进一步，所述麻醉药选自水合氯醛、戊巴比妥钠中的一种或任意几种的组合。
进一步，所述多巴胺受体激动剂选自溴隐亭、培高利特、普拉克索中的一种或任意几种的组合。
进一步，所述腺苷A1受体激动剂选自腺苷、腺苷类似物、环己基腺苷或苯异丙腺苷。
进一步，所述中枢神经系统抑制剂选自氯丙嗪。
进一步，本药物组合制剂还包括镇痛剂、肌松药、抗氧化剂、抗高血糖、抗心律失常药、作用于血管的药物中的一种或任意几种的组合。
本发明还提供一种上述药物组合制剂用于制备危急重急救药物中的应用。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述危急重急救指对化学或药物中毒、缺氧、创伤、缺血、内毒素血症、皮肤烧伤、低血糖所致重症的急救。
本诱导亚低温的药物组合制剂的使用方法为：
1)哺乳动物术前不禁食和不禁水，在哺乳动物上先给麻醉药；
2)麻倒后接着给体温调节剂和镇静剂，体温调节剂和镇静剂同时或分开给药；在创伤和烧伤情况下，除了给体温调节剂和镇静剂，还可添加镇痛剂，如哌替啶5～20mg/kg或舒芬太尼0.005～0.2mg/kg；
3)体温调节剂给药后5～30分钟，采用降温毯对哺乳动物进行快速物理降温，也可以用市场上销售的降温仪器对哺乳动物进行降温；
4)待哺乳动物体温降到30±2℃时，将哺乳动物放置在20±2℃的环境中，使体温维持在30±2℃，哺乳动物在维持亚低温期间要持续监测体温、血糖和代谢，降温的过程不会出现肌颤，给药后1～3h随着药效降低，有时会出现肌颤，如果出现肌颤要进一步补充麻醉药和/或肌松药。
上述降温毯的制作方法为：取冰袋，待冰袋融化后，用注射器将其内容物导入测血压的袖带中，将袖带卷在圆形柱体或方形柱体上并进行固定，放入-10℃以下冰箱进行冷冻定型后，从冰箱拿出，抽掉圆形柱体或方形柱体，将给药受体放置降温毯里面或用降温毯包裹给药受体进行快速物理降温。
本文中所述给药受体即是哺乳动物。
本发明的有益效果是：
1、本发明药物组合制剂可应用于医学上的危急重急救，特别是化学或药物中毒、缺氧、创伤、缺血、内毒素血症、皮肤烧伤、低血糖等危急重急救。
2、本发明药物组合制剂在诱导调节性亚低温时可以减轻应激反应和皮肤冻伤，迅速达到目标温度；给药受体的代谢明显降低，且体温波动小，血糖可控制在正常范围内。
3、本发明不需要特殊设备，可避免有创操作、并发症多、价格昂贵等不利于亚低温冬眠疗法开展的因素。
4、与现有技术相比，本发明诱导亚低温的药物组合制剂对化学或药物中毒、缺氧、创伤、缺血、内毒素血症、烧伤、低血糖等危急重急救具有明显缓解症状和延长死亡时间的效果，且治疗功效优于非调节性降温。在缩短诱导时间的同时不会引起强烈的应激反应，降温过程中应激反应不会出现肌颤，能够迅速达到目标温度(30±2℃)，亚低温期间代谢也可明显降低，可降低至40～70％；哺乳动物皮肤冻伤减少，血糖控制在正常范围内波动。
附图说明
图1为本发明实施例1调节性低温药物组合制剂对大鼠体温的影响图；
图2为本发明实施例1调节性低温药物组合制剂对大鼠血糖的影响图；
图3为本发明实施例1调节性低温药物组合制剂对大鼠代谢的影响图。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
一、药物组合制剂的药物成分及剂量
1、麻醉药：戊巴比妥钠(50mg/kg)或水合氯醛(300mg/kg)
2、体温调节剂：氯丙嗪(5mg/kg)、溴隐亭(20mg/kg)或5-磷酸腺苷(10mg/kg)
3、镇静剂：异丙嗪(5mg/kg)或乙酰丙嗪(20mg/kg)
二、诱导调节性亚低温的方法
1.1实验材料与仪器
健康成年雄性SD大鼠，体重为250±50g，大鼠由福建医科大学实验动物中心提供。
快速降温用的降温毯及维持亚低温的低温控制箱。
1.2实验分组
将18只正常大鼠随机分为3组，每组6只。生理盐水对照组：常温组，阳性对照组：纯物理降温组，实验组：亚低温冬眠组。
1.3实验处理
1.3.1亚低温冬眠实施
将待实施亚低温冬眠的大鼠，在测完基础体温、血糖、代谢后，进行亚低温实施。首先打麻醉药，待大鼠完全麻倒后，接着给体温调节剂和镇静剂，待体温调节剂和镇静剂给药后5～15分钟，接着用自制“降温毯”快速降温，待体温降至32℃，此时停止快速物理降温，将大鼠放置20～22℃的环境温度中。通过药物诱导，可以避免直接物理降温导致大鼠强烈的颤抖等应激反应。目标温度30±2℃，持续观测大鼠肛温的变化。所有大鼠均在15～30分钟内达到目标温度。
1.3.2纯物理降温实施
将待实施纯物理降温的大鼠，在测完基础体温、血糖、代谢后，剃掉大鼠身上70～80％的毛发，接着放置通风鼠笼，将鼠笼放置在4℃低温控制箱中，冰袋置于鼠笼外辅助降温。
1.3.3常温组
将待实施常温组的大鼠，在测完基础体温、血糖、代谢后，放置正常室温下23～25℃环境中。
1.4体温监测
采用热电偶温度计(TES1310，0℃～50.0℃)监测大鼠直肠温度，在温度计的探头上涂凡士林，然后将探头插入大鼠肛内，深度3～4cm。持续监测大鼠体温4～5小时。
1.5血糖监测
大鼠的血糖测定点为：基础值(0)、快速物理降温后(30分钟)，亚低温1小时(90分钟)，2小时(180分钟)，3小时(210分钟)，4小时(270分钟)。在大鼠接近尾尖处常规酒精消毒，针刺尾静脉后出血，应用易准GA-3型血糖仪(三诺生物传感股份有限公司)测量血糖，按照操作说明书进行操作。
1.6代谢监测
采用耗氧量简易测定装置，仪器装置和测定方法参照云南师范大学生命科学院的生态学实验。呼吸室体积为6L，用NaOH吸收呼吸室内的CO2和水分。实验前先让动物在呼吸室内适应30分钟，待动物稳定后，开始进行耗氧量测定，每隔2分钟记录一次，经15～20分钟即停止，选取5个连续稳定的最低值来计算代谢率，所有代谢率均校正为标准状态下(0℃和1个大气压)。基础代谢率测定时，因受动物活跃程度影响多，为确保基础耗氧量的测定值稳定性和准确性，一般测2～3次，选取数值最稳定那组。快速降温后、亚低温1小时、2小时、3小时、4小时后各测一次代谢值，因大鼠处于深睡眠中，状态较一致，每个时间点只测一次。
1.7“降温毯”的制作方法
1.7.1材料：
测量人血压的袖带，冰袋，50ml注射器，类似成年大鼠大小的圆形空瓶子。
1.7.2制作方法：
待冰袋融化后，用50ml注射器将其内容物，导入测血压的袖带中，装入降温材料后，将一个圆形空瓶子放入袖带，接着将袖带卷起，进行定型，然后放入-20℃冰箱进行冷冻。
使用时，抽掉空瓶子，将大鼠放置里面进行快速物理降温。
1.7.3优点：
全身均匀接触，不会导致皮肤冻伤，避免因冰袋放置其上导致的压伤；快速降温；方便简洁。
三、诱导调节性亚低温的结果
1、调节性低温药物组合制剂对大鼠体温的影响
给予调节性低温药物组合制剂后体温明显下降，给药20～30分钟后体温可降至32℃以下，从给药后30分钟一直至180分钟，体温在28～32℃。在给药180分钟至270分钟，体温升高一些，32～35℃波动。此外，与阳性对照组(纯物理降温组)比较，调节性组合制剂在诱导低温的时间和程度上明显效果更好。由此可知，调节性低温组合制剂强于目前常用的纯物理降温，在整个试验过程中，诱导大鼠降温快，体温波动小，亚低温控制良好，维持时间长。调节性低温药物组合制剂对大鼠体温的影响见图1。
2、调节性低温药物组合制剂对大鼠血糖的影响
给予调节性低温药物组合制剂后，大鼠各个时间点血糖没有明显差异，由此可知调节性药物组合制剂明显降低大鼠体温时，对血糖的影响不大。调节性低温药物组合制剂对大鼠血糖的影响见图2。
3、调节性低温药物组合制剂对大鼠代谢的影响
给予调节性低温组合制剂后代谢明显下降，给药30分钟后代谢可降至40～70％。在整个试验过程中，代谢降低快，维持时间长(270分钟以上)。降温时没有像纯物理降温出现应激反应导致代谢增加。调节性低温药物组合制剂对大鼠代谢的影响见图3。
实施例2调节性低温药物组合制剂在药物中毒中的运用
1材料说明
健康成年雄性SD大鼠，体重为250±50g，大鼠由福建医科大学实验动物中心提供。
2实验方法
2.1实验分组
将12只正常大鼠随机分为2组，每组6只。对照组：异烟肼中毒组，实验组：异烟肼亚低温冬眠组。
2.2实验处理
异烟肼中毒实施，大鼠腹腔注射异烟肼400mg/kg。对于异烟肼中毒组，给药后观察和记录每次惊厥出现和持续的时间，以及死亡的时间。对于异烟肼亚低温冬眠组，当大鼠首次出现惊厥现象时，立即实施调节性低温组合制剂方案，具体实施方式如实施例1所述，接着观察大鼠是否出现中毒症状和死亡现象。
3实验结果
如表1所示，异烟肼中毒后，大鼠一般在60分钟内出现惊厥症状，在90分钟内出现死亡。若是在大鼠首次出现中毒症状如惊厥或震颤后马上给予调节性低温组合制剂，使大鼠体温和代谢明显降低，可见惊厥症状明显减轻甚至消失，也明显延缓死亡时间。
表1调节性低温药物组合制剂对大鼠异烟肼中毒的影响
实验证明：调节性低温药物组合制剂给予后具有明显的缓解惊厥症状和延长死亡时间。
实施例3调节性低温药物组合制剂在农药中毒中的运用
1实验材料
健康成年雄性SD大鼠，2～3月，体重为250±50g，大鼠由福建医科大学实验动物中心提供。
2实验方法
2.1实验分组
将12只正常大鼠随机分为2组，每组6只。对照组：杀虫双中毒组，实验组：杀虫双亚低温冬眠组。
2.2实验处理
杀虫双中毒实施，大鼠灌胃口服杀虫双1800mg/kg，给药后观察大鼠症状。对于杀虫双中毒组，只给予杀虫双，然后观察和记录出现中毒症状的时间和现象，如活动增强，全身震颤，不自主地急性蹦跳或阵挛性抽搐，迅速出现强直性惊厥，先停止呼吸，后停止心搏，以及死亡的时间。对于杀虫双亚低温冬眠组，当灌胃口服杀虫双1800mg/kg后，立即实施调节性低温组合制剂方案，具体实施方式如实施例1所述，接着观察大鼠是否出现中毒症状和死亡现象。
3实验结果
如表2所示，杀虫双急性中毒后，一般在30分钟内会出现震颤，急性蹦跳、阵挛性抽搐，强制性惊厥等中毒症状，在60分钟内会出现死亡。若是在杀虫双急性中毒后马上实施调节性低温组合制剂方案，可见中毒发作时间显著延长、症状明显减轻，死亡时间也明显延长。由此提示，调节性药物组合制剂在农药中毒中，能为抢救争取更多宝贵的生命时间。
表2杀虫双急性中毒后调节性组合制剂的解救效果
实验证明：调节性低温药物组合制剂给予后具有明显缓解中毒症状和延长死亡时间。
实施例4调节性低温药物组合制剂在缺氧中的运用
1实验材料
健康成年雄性SD大鼠，体重为250±50g，大鼠由福建医科大学实验动物中心提供。
2实验方法
2.1实验分组
将12只正常大鼠随机分为2组，每组6只。对照组：缺氧组，实验组：缺氧亚低温冬眠组。
2.2实验实施
基本原理：将大鼠放入装有一定量的氢氧化钠的真空干燥器(可吸收6L真空干燥器瓶内CO2，密闭瓶盖)。由于实验动物呼出的CO2被氢氧化钠吸收，密闭容器内气体不断减少，氧分压不断下降，形成实验动物低压低氧性缺氧。当实验动物处于兴奋、烦躁状态、鼻唇和四肢发绀、呼吸浅快时，判断动物达到明显缺氧。
具体实施：缺氧组大鼠，在称完体重后，直接放置装有氢氧化钠的密闭真空干燥器，观察出现明显缺氧和死亡时间。缺氧亚低温冬眠组，在称完体重后，就先进行调节性低温组合制剂方案，具体实施方式如实施例1所述，待大鼠体温降至32℃后，将大鼠放置装有氢氧化钠的密闭真空干燥器，观察出现明显缺氧和死亡时间。
3实验结果
如表3所示，大鼠在缺氧状况下，会出现兴奋、烦躁、发绀、呼吸浅快症状，而兴奋和烦躁会加重其缺氧状况，其出现死亡时间约在60分钟。若是对大鼠先进行调节性组合制剂方案，让大鼠处于低温低代谢状态，可见大鼠缺氧症状明显减轻，死亡时间明显延长。由此提示，调节性低温组合制剂在缺氧状况下，能为抢救争取更多宝贵的生命时间。
表3调节性组合制剂对大鼠缺氧的解救效果
实验证明：调节性低温药物组合制剂给予会具有明显延长死亡时间。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，所述技术方案也不会脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (9)

1.一种诱导亚低温的药物组合制剂，其特征在于，包括麻醉药、体温调节剂和镇静剂，所述麻醉药给药剂量为10～500mg/kg，所述体温调节剂给药剂量为5～50mg/kg，所述镇静剂给药剂量为5～50mg/kg；
所述麻醉药选自氨基甲酸乙酯、水合氯醛、戊巴比妥钠、氯胺酮、α-氯醛糖、苯巴比妥中的一种或任意几种的组合；
所述体温调节剂选自多巴胺受体激动剂、中枢神经系统抑制剂、腺苷A1受体激动剂、精氨酸加压素、神经降压素类似物中的一种或任意几种的组合；
所述镇静剂选自异丙嗪、乙酰丙嗪中的一种或任意几种的组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述麻醉药给药剂量为30～300mg/kg；所述体温调节剂给药剂量为5～20mg/kg；所述镇静剂给药剂量为5～20mg/kg。
3.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述麻醉药选自水合氯醛、戊巴比妥钠中的一种或任意几种的组合。
4.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述多巴胺受体激动剂选自溴隐亭、培高利特、普拉克索中的一种或任意几种的组合。
5.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述腺苷A1受体激动剂选自腺苷、腺苷类似物、环己基腺苷或苯异丙腺苷。
6.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述中枢神经系统抑制剂选自氯丙嗪。
7.根据权利要求1-6任一所述的药物组合制剂，其特征在于，还包括镇痛剂、肌松药、抗氧化剂、抗高血糖、抗心律失常药、作用于血管的药物中的一种或任意几种的组合。
8.一种如权利要求1-7任一所述的药物组合制剂用于制备危急重急救药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述危急重急救指对化学或药物中毒、缺氧、创伤、缺血、内毒素血症、皮肤烧伤、低血糖所致重症的急救。
CN201610339676.2A 2016-05-20 2016-05-20 一种诱导亚低温的药物组合制剂及其应用 Pending CN105998025A (zh)

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