CN105916441B - 爆发分析 - Google Patents

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Abstract

提供了可用于测定显示爆发抑制的受试者的预后和/或诊断的方法和装置，其中所述受试者具有脑损伤或处于发生脑损伤的风险中。尤其，该方法和装置通过检测受试者大脑的电和/或电磁活动如脑电图(EEG)的读数的爆发和后续分析由此得到的一个或多个爆发度量来确定预后和/或诊断。

Description

爆发分析
技术领域
本发明涉及神经生理学领域。更具体地说，本发明涉及用于确定具有发生脑损伤的风险的受试者的预后的方法和设备。此外，本发明涉及用于诊断具有发生脑损伤的风险的受试者中这种损伤的方法和设备。
背景技术
爆发抑制(BS)是通常特征在于被不规则高振幅爆发节段不时打断的低振幅或抑制的EEG活动的脑电图(EEG)模式。在EEG记录中BS的存在早已被确定为指示脑的正常机能的急性损伤(Niedermeyer等，Clin EEG，1999)。此外，BS也在全身麻醉的深度阶段期间且与镇静剂过量结合观察到，即所谓的良性神经药理学诱导的BS。
窒息可能导致严重的脑损伤和/或缺陷，且如果是这样的活，则与较差预后有关。头皮脑电图常规地用于监测窒息患者中的脑电活动，且临床医生常常评估脑电波以试图可靠地和迅速地区分将受益于治疗干预的患者和/或不能恢复或伴随严重的神经系统损伤和/或缺陷恢复的具有较差预后的那些患者。
在初始的静止期之后，来自窒息患者的脑电图通常表现出在脑的大部分皮层区域上的BS(Niedermeyer等，Clin EEG，1999)。个别的爆发在振幅和形状上有很大不同，其范围从仅仅超过放大器和生理噪声的非常短暂的波动至可以持续数秒钟的高振幅波形。完全的神经恢复通常只在BS迅速消退和正常的、连续的脑电波活动恢复的情况下发生。
因此，成功的临床结果关键取决于在窒息患者中快速地停止爆发和恢复连续皮层活动。尽管其在恢复过程中的重要性，BS的机制仍然知之甚少，并需要客观的诊断来指导进行的临床决策，包括治疗。
以举例的方式，在窒息的新生儿中BS的识别及其恢复时间通常用作临床结果的预后指标，其可以用于指导临床医生找出谁可能受益于最大的护理。但是，在窒息新生儿中BS的解释通常只认识它的存在与否。尽管“爆发稀疏”-爆发的低整体频率-的定性评估可被视为严重性的额外征兆(Walsh，Clin Neurophysiol，2011)，爆发本身的特性没有被证明是有用的预后指标。此外，虽然在出生窒息后开始治疗性降温的临床决策往往是基于早期脑电图中观察到的BS，低温治疗本身可以显著延缓BS的恢复，因此影响了早期脑电图在结果预测中的效用(Hallberg等，Acta Paediatrica，2010)。
爆发的活动模式如BS代表新生儿中的病理性异常脑电图模式。这些类型的异常模式扩展到早产儿，其中爆发模式也反映了不成熟的皮质发育。从BS到不连续EEG模式的过渡通常也被观察到。与BS相比具有增加的爆发水平的不连续活动模式仍被分类为异常的背景模式。本质上，新生儿中的EEG爆发模式源于BS的三联性(triumvirate)，不连续的(周期性交替的爆发和爆发间期(interburst))和连续的活动模式。
此外，早期脑发育取决于支持神经元存活和维持大脑网络的初级增长的自发地发生的、间歇性的电活动。这些爆发期在整个皮质范围内在时间演化和空间同步上发生变化，且通常在24-30周的早产期中被观察到。在怀孕的后半期中，这种电活动对各种内源性和外源性的干扰非常敏感，从而在早产新生婴儿的急性护理中产生了临床挑战。尽管在世界范围内新生儿重症监护病房(NICU)存在的进步，早期早产仍然与神经疾病的高风险相关联(Back和Miller，2014)。全球新生儿重症监护室的主要努力是用密集的脑监控补充早期心肺支持，以便识别皮质干扰的早期指标和指导适当的临床干预措施。
目前，早产儿脑监测主要涉及脑电图(EEG)振幅(也称作振幅整合EEG，aEEG；Hellstrom-Westas和Rosen，2004；Olischar等，2004；Wikstram等，2012)和EEG波形的变化的视觉评估。但是，对早产婴儿的脑电图评估的这些方法存在的问题是定性的，依赖于主观评价，并容易受到技术假象所产生的混杂因素的影响。因此，对于获得稳健的、客观的和基于稳固的统计学证据的早产婴儿早期脑功能的皮质活动印记存在着未满足的需求。
发明内容
在第一方面，本发明在于一种检测来自受试者的脑的电和/或电磁活动的读数中的多个爆发的方法，其包括以下步骤：
(i)随时间计算电和/或电磁活动的读数的即时振幅，和
(ii)应用检测在所述读数中的多个爆发的即时振幅的阈值水平，其中多个检测的爆发的最大即时振幅大于或等于所述阈值水平。
优选地，所述阈值水平检测来自所述受试者的读数中大约最大数量的爆发。
在一个实施方式中，即时振幅的阈值水平是其中检测所述来自受试者的读数中至少95％的爆发的阈值水平。
适当地，用于所述读数的即时振幅是通过Hilbert变换计算的。
在一个特定的实施方式中，本方面的方法还包括在步骤(ii)中应用阈值水平之前，对(i)中计算出的即时振幅进行平方(squaring)的步骤。
在第二个方面，本发明在于一种确定具有脑损伤和/或处于发生脑损伤的风险中的受试者的诊断和/或预后的方法，其包括以下步骤：
(i)随时间从受试者的脑获取电和/或电磁活动的读数；
(ii)在所述的读数中检测多个爆发；
(iii)从所述爆发计算一个或多个爆发度量，其中所述一个或多个爆发度量选自于爆发面积度量、爆发持续时间和爆发面积度量之间的关系及爆发形状度量；
(iv)向根据所述度量确定所述受试者的预后和/或诊断的分类器提交一个或多个爆发度量。
适当地，所述受试者具有窒息或处于发生窒息的风险中。
受试者优选地是人。在某些实施方式中，受试者是足月出生、晚产或早产的新生婴儿。在一个具体的实施方式中，新生婴儿患有缺氧缺血性脑病。在一个实施方式中，受试者正在接受或经历低温治疗。
适当地，检测爆发的步骤使用阈值法。优选地，该方法是对于每个单独的患者计算的自适应阈值法。该阈值法还可以利用一个或多个初始预处理函数，如Hilbert变换和/或电和/或电磁信号的振幅的平方。在优选的实施方式中，爆发根据第一方面的方法检测。
计算一个或多个爆发度量的步骤适当地利用爆发形状、爆发持续时间、爆发面积(或爆发大小)的测量，及多个检测的爆发的爆发持续时间和爆发面积之间的关系。爆发面积度量适当地是计算的所有爆发面积的累积分布函数的标度指数(α)。爆发持续时间和爆发面积度量之间的关系适当地是以双对数方式(对数-对数标度)绘制的单个爆发的爆发面积与爆发持续时间之间的线性关系的斜率。爆发形状度量适当地选自于爆发偏斜度和爆发峰度。
适当地，上述的一个或多个爆发度量被提交给分类器。在具体的实施方式中，该分类器对一个或多个爆发度量和一个或多个阈度量水平进行比较，以使得相对于该一个或多个阈度量水平改变的或调节的爆发度量指示受试者具有脑损伤和/或具有不良预后的增加的或降低的概率或与其相关联。在一个优选的实施方式中，该分类器包含被配置为比较一个或多个爆发度量和一个或多个阈度量水平的数据库。适当地，该一个或多个阈度量水平是或包括对照或参比群体水平。优选地，在确定预后和/或诊断之前提交一个以上的爆发度量。在一个实施方式中，一个或多个阈度量水平被配置为确定受试者具有脑室内出血或处于发生脑室内出血的风险中。
在第三方面，本发明在于用于在受试者中确定发生脑损伤的风险和/或检测脑损伤的设备，其包含：
(i)用于从来自受试者的脑的电和/或电磁活动的读数检测多个爆发的检测器；
(ii)用于从多个爆发计算一个或多个爆发度量的处理器，其中所述爆发度量选自于：爆发面积度量、爆发持续时间和爆发面积度量之间的关系及爆发形状度量；和
(iii)通过分析一个或多个爆发度量，在受试者中确定发生脑损伤的风险和/或检测脑损伤的分类器。
在一个实施方式中，该设备还包含用于记录来自受试者的脑的电和/或电磁活动的读数的装置。
适当地，该设备是用于在第一和/或第二方面的方法中。
关于上述方面，来自受试者的脑的电活动的读数合适地是脑电图。
本发明的进一步特征和优点将通过下面的详细描述而变得明显。
附图说明
为了帮助理解本发明和使得本领域的技术人员能够将本发明投入实施，将通过参考附图仅以举例的方式来描述本发明的优选实施方式：
图1是显示在受试者中确定预后和/或诊断的方法的主要步骤的流程图；
图2提供了示例性的EEG，其表明如何使用Hilbert变换计算即时EEG振幅(红色；在每个时间点的振幅)；
图3显示了用于从EEG读数检测爆发和移除背景噪声或伪象的适应性阈值法；
图4显示了婴儿EEG记录的自动适应性阈值法的另外四个实例；
图5显示了具有爆发抑制的EEG读数及其转化以获得爆发度量；
图6显示了爆发度量作为窒息婴儿中的预后指标的适宜性；
图7显示了用于早产EEG记录的皮层爆发分析过程的示意图；
图8显示了来自早产EEG分析的结果；
图9显示了出生后12小时爆发度量与胎龄的关系；
图10显示了在12小时时的相关性的路径分析图，其显示胎龄如何缓和(A)智力发育指数的坡度和(B)智力发育指数的峰度；
图11显示了在72小时时期内EEG爆发度量至临床结果的转换；
图12显示了对于每个EEG记录时期的分析图；
图13显示了检查EEG时期的爆发内容的常规分析；
图14显示了对于无IVH的婴儿与预-IVH和证实的IVH相比，在增加的爆发持续时间内平均爆发形状的差异；和
图15显示了对于非-IVH和IVH群体的爆发特征的统计学差异的可视化(*P<0.05；**P<0.01)。
具体实施方式
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，词语如“包括”或“包含”将被理解为表明包括所述的整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。
如在本说明书中使用的，不定冠词“一”和“一个”可以指一个实体或多个实体(例如，蛋白质)，而并不被当作或理解为限于单个实体。
如本领域的技术人员所容易地理解的，“爆发抑制”或BS描述EEG上典型特征是“爆发”的交替延伸并相对地抑制或降低EEG活动的电活动模式。爆发抑制的实例可以在图5A中观察到。如本文所用，“爆发”指的是EEG上相对静止的中间期之间具有提高的电活动的那些时期。
通常有两种宽类型的BS。首先，这明显存在于患有，例如，在下文中描述的那些病症或障碍的窒息受试者的脑中。第二种类型是良性的、神经药理学诱导的BS，如在全身麻醉的深度阶段中或与镇静剂过量结合观察到的。大部分描述提及窒息受试者中的BS，但本发明不应当被理解为限于此特定的受试者组。实际上，类似于爆发抑制的交替的爆发模式在本文中被描述为存在于大约22至28周胎龄的早产婴儿中。
参照图1，其提供的流程图概述了确定显示爆发抑制的受试者的预后和/或诊断的方法。概括地，本发明的方法通常从通过使用EEG记录受试者的脑的电和/或电磁活动开始。随时间获取此数据使得多个爆发可以被检测和随后被分析。为此目的，对于记录中的每个爆发，从爆发持续时间、爆发面积(或爆发大小)和爆发形状的爆发测量计算一个或多个预后/诊断的爆发度量。一旦计算，一个或多个爆发度量随后分类以对于相应的受试者提供关于临床结果的预后，和特别地随后发生脑损伤的风险，和/或提供脑损伤的诊断。
“确定预后”是指预测患者中病症的病程或结果。这种预测不需要是100％准确的，也不是说给定的过程或结果更可能或更不可能发生。相反，本领域的技术人员将理解，术语“预后”是指当相比于没有显示出给定特征(例如预后的指标或度量的存在或水平)的受试者，某一过程或结果会发生在显示出给定特征的那些受试者中的提高或降低的概率。
以举例的方式和如下文中所描述的，显示出升高的或降低的预后爆发度量的受试者可以比相应地表现出降低的或升高的预后爆发度量的受试者更可能经历不良的神经发育和/或生理发育结果。此外，确定预后也可以帮助预测受试者存活的总体概率。例如，受试者中升高的预后爆发度量可以比那些具有低的预后爆发度量的受试者提示降低的生存预期。
“脑损伤”表示脑细胞和/或组织的破坏、变性、退化和/或受损的发育和/或生长。这种损伤可以是局灶性的或局部的，如可能发生在中风中。或者，脑损伤可能是弥散性的或总体的，从而涉及大脑的几个或所有区域。熟练的技术人员将容易地理解，由窒息导致的脑损伤的严重程度可能变化很大。此外，脑损伤不必是永久性的，特别是如果损伤是轻度的。
“窒息”或“窒息的”表示其中体内氧浓度有显著下降的状况，其也可以伴随提高的二氧化碳浓度，这可能导致昏迷和最终死亡。在该术语的范围内包括缺氧症(其特征是缺少或完全缺乏对身体或其部分的氧供应)、低氧(其指对身体或其部分的低于生理正常的氧供应)和缺血(其特征是对身体或其部分的血供应不充分或完全缺乏)。
因此，在窒息中，大脑通常被剥夺了新充氧的血液。没有新充氧血液的稳定供应，大脑可能会停止发挥功能和在复苏后(如果成功)，部分患者可能会经历大脑和/或相关神经组织的一些损伤。不局限于此，这种情况有可能由于，例如，心跳骤停、呼吸停止、中风和其它脑血管创伤、窒息、淹溺、绞窄、电击、毒物中毒、代谢损害或其他类似创伤而出现。
适当地，本发明的方法在新生婴儿中进行。本文使用的术语“新生儿”或“新生婴儿”旨在描述通常小于一个月大的婴儿(即，人类婴儿)，优选小于一周龄，和甚至更优选小于一日龄。该术语意在包括早产(少于37周妊娠)、足月(37至42周妊娠)和晚产(超过42周妊娠)的婴儿。
在一个实施方式中，向患有缺氧缺血性脑病(HIE)的新生婴儿实施该方法，应当理解，HIE由于向中枢神经系统(即，脑和脊髓)的组织供氧不足导致对中枢神经系统细胞的损伤。HIE可能造成新生儿期死亡或导致神经发育迟缓、智力低下和/或脑瘫。虽然HIE通常由于出生窒息而与新生儿中的氧剥夺相关，但它可以发生于所有的年龄群中，如心跳骤停的并发症。
在进一步的实施方式中，对显示出爆发抑制的早产新生婴儿实施该诊断和/或预后方法。合适地，该早产婴儿是约2～28周的胎龄。
可以理解，可以在一段时间内仅向受试者实施一次该方法或可选地，可以在多个时间点向受试者实施。在某些实施方式中，对在所述受试者中缺氧事件或窒息开始在12、24、48和/或72小时之内从受试者获取的电和/或电磁脑活动的读数实施本发明的方法。在进一步的实施方式中，在所述婴儿出生12、24、48和/或72小时内，对从新生婴儿获取的电和/或电磁脑活动的读数实施本发明的方法，其中，所述婴儿可能具有或不具有窒息。
从广义上讲，诊断/预后方法使用，例如，EEG、脑皮层电图(ECoG；也称为颅内EEG)和/或脑磁图(MEG)从记录脑的电和/或电磁活动开始。该数据通常在一段时间内连续地获取，以使得可分析足够数量的爆发。为了描述的目的，提及30至600分钟的范围，但记录可以更短(如10分钟)或更长(如1000分钟)。
此外，该数据从其中获得的记录可能不是连续的。事实上，本文描述的方法的特定技术优点是，它们是基于分析所提取的事件(爆发)。因此，它们不要求EEG信号的完全连续的流。这允许排除具有明确的伪象等的信号时期而不丧失分析的可靠性，这通常对依赖于连续的时间行为的范式如警醒状态循环(vigilance state cyclicity)(Stevenson等人，2014)或广谱功率谱(Fransson等，2013)形成挑战。因此，可以由于例如，存在过度的伪象或噪声从分析中排除待分析的EEG记录等的节段。
从非常大量的爆发的统计性质中提取临床上有用的信息使得该测量在很大程度上对于可能存在于电噪声重症监护病房(ICU)或新生儿重症监护病房环境中的和对EEG监测的传统分析形成挑战的常见噪声相关混杂因素不敏感。此外，本发明的方法是数据驱动的，这使得它对于由技术变化(例如，电极间距离、恒定伪象或皮下肿胀)引起的EEG振幅的总体水平中的个体间变异性是稳健的。
可以在爆发的鉴别之前预处理脑活动的电和/或电磁记录。在这方面，EEG的即时振幅可以计算每个时间点的EEG振幅，无论是正或负值。以举例的方式，可以通过Hilbert变换计算即时振幅(图2)。可以通过EEG振幅的平方进一步处理Hilbert或类似变换的EEG信号的即时振幅(图5B)(即，即时功率或能量)。
如所属领域的技术人员将容易地确认的，可以通过不同的方法预处理电和/或电磁记录，诸如NLEO或基于NLEO的算法、基于谱图的过滤、伪象排除、平均均方根和其他经验衍生方法，或甚至与另外的方法如数学过滤和/或平滑相结合。在所提供的实例中，EEG数据经历Savitey-Golay低通滤波的平滑，随后通过MATLAB软件的Hilbert变换计算。
在从爆发提取一个或多个预后和/或诊断度量之前，首先采用一种方法将EEG记录中的爆发与任何背景伪象或噪声分离。在这方面，从背景伪象或噪声产生的振幅的变异是许多现有方法中的常见和严重的混杂因素，如振幅整合的EEG(aEEG，又名GFM)(Hellstrom-Westas等，An Atlas of Amplitude-Integrated EEGs in the Newborn，2003)。
为了使分析的客观性最大化，优选采用其中使用自动地和单独地定义的阈值的爆发检测方法。从本文的实例中，此过程可以涉及扫描宽范围的阈值(在X轴中示出)并对于每个阈值定量爆发检测的次数，由图3和4所示。非常低的阈值-诸如低于噪声水平-产生很少的爆发。随着阈值上升至高于噪声本底，出现超阈值的爆发，虽然对于小的阈值，其中的许多被人为地合并。非常高的阈值不能检测到小的爆发，且在极端情况下，根本检测不到任何的爆发。
合适地，如果它的最大即时振幅大于或等于所施加的阈值水平，则爆发被检测到。因为即时振幅不仅可以是正的，而且也可以为负的，这可能意味着，如果它的最大即时振幅与所施加的阈值水平相比更负，则爆发被检测到。
优选地，爆发振幅的阈值水平和特别地即时振幅(如对于每个受试者独特的)是产生最多爆发检测的一个阈值水平(即检测最大或近似最大量的爆发)，如由图3和4中的红色圆圈所示。这种适应性阈值法克服了已知的与视觉爆发检测相关的模糊性(Palmu等，ClinNeurophysiol，2010)。但本发明并不限于本文中所描述的具体阈值法或任何其它此类方法。实际上，当在宽范围的阈值水平上计算时，本文所描述的爆发度量是可靠的预后指标。
熟练的技术人员将容易理解，用于检测爆发的爆发振幅的阈值水平在个体之间很可能是不同的(例如参见图4)，这至少部分地由于在EEG记录测量等中的技术差异，如EEG仪变异性及电极间距离和布置。然而，如在图4中可以看出的，阈值和爆发数之间的关系遵循每个个体具有产生最高爆发检测数的一个阈值(即，适应性阈值)的相同单峰分布。然而在这方面，从来自受试者的EEG记录等检测最大数量的爆发可以不必从其中检测100％的单个爆发。
在本发明的特定实施方式中，爆发振幅的阈值水平，且特别是即时振幅，从受试者的EEG读数等检测或鉴别少于100％的单个爆发。在一些实施方式中，爆发振幅的阈值水平和特别地即时振幅从受试者的EEG读数等检测或鉴别至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的单个爆发。优选地，爆发振幅的阈值水平和特别地即时振幅从受试者的EEG读数等检测或鉴别至少95％的单个爆发。
一旦从EEG读数等检测到多个爆发，则可对于每个爆发计算BD(相继阈值跨度之间的时间)和/或BA(即，爆发大小、超阈值的曲线下面积)，如在图5D中所显示的。然后从BD和/或BA的这些测量，可以计算(i)爆发面积度量和/或(ii)爆发面积和爆发持续时间度量之间关系的预后爆发度量。
在一个实施方式中，爆发面积度量是计算的所有爆发面积的累积分布函数(即，P(X>x))的标度指数(α)。该标度指数(在双对数坐标中线性关系的斜率)可以使用线性的、最小二乘拟合方法计算。如本领域技术人员所能理解的，所述标度指数也可以通过使用最大似然估计将分布拟合到数据来计算。
在一个实施方式中，爆发面积和爆发持续时间度量之间的关系是在以双对数的方式(即对数-对数标度)绘制的单个爆发的爆发面积和爆发持续时间之间线性关系的斜率，由图5F所证明的。
另外地或可选地，多个检测到的爆发的爆发形状度量可以被定量。在一个实施方式中，该爆发形状度量选自于爆发偏斜度和爆发峰度。
如本文所提到的“爆发偏斜度”描述了爆发偏离正常形状或分布的不对称性。“爆发偏斜度”的提高可以以负偏斜或正偏斜的形式给出，这取决于数据点是否偏向该数据平均的左侧(正偏斜)或者右侧(负偏斜)。例如，可以在图14中在预-IVH和IVH新生儿中观察到左向或正偏斜。
在一个实施方式中，爆发偏斜度的提高表示受试者的爆发的正偏斜或左向不对称性。在可替代的实施方式中，爆发偏斜度的提高表示受试者的爆发的负偏斜或右向不对称性。
对于本发明所使用的术语“爆发峰度”是受试者的爆发相对于正常形状或分布的“峰态”或“锐度”的量度。因此，“爆发峰度”的提高是指受试者的爆发的“峰态”或“锐度”的增加，如在图14中在预-IVH和IVH新生儿中所观察到的。
将被理解的是，在例如EEG记录中不是所有的爆发显示出改变的或调节的锐度(即，爆发峰度)和/或不对称(即，爆发偏斜度)。实际上，爆发偏斜度和/或峰度的改变可以仅在特定的持续时间或时间标度的爆发中是明显的，例如在图15A和B中所观察到的。适当地，该爆发状度量在一个或多个范围或时间标度的爆发持续时间上定量，例如从0.1毫秒至8秒的长度。以举例的方式，爆发持续时间的这些范围或时间标度可包括0.1-200毫秒、200-600毫秒、800-1000毫秒、1-2秒、2-2.75秒、2.75-3.5秒、3.5-4.25秒和大于4.25秒。如本领域技术人员所理解的，本发明考虑用于定量爆发形状度量的另外的爆发持续时间的范围。在具体的实施方式中，对于检测的具有1秒或更长持续时间的爆发计算爆发形状度量。在进一步的实施方式中，对于检测具有2秒或更长的持续时间的爆发计算爆发形状度量。
计算之后，爆发度量/秒然后可被分类为多个类别和/或水平，如高或低的水平。在一个实施方式中，该分类器包括被配置为将一个或多个预后/诊断爆发度量与一个或多个阈度量水平相比较的数据库。在这一方面，该数据库可以包含可以是基于文本的数据或可以包括音频、视频或其他类型的数据(其可以被分类、标记、搜索或以其他方式由分类器操纵或利用)，以至少部分地确定受试者的预后和/或诊断。实际上，该数据库可被更新以反映例如特定的患者群体或特定类型的记录装置特有的数据，这可以相应地提高确定的预后和/或诊断的准确性。这可以理解，分类器可以利用从外部来源接收的信息，例如远程数据库。类似地，可使用接收的数据或来自分类器的信息更新该数据库以提高用于受试者的预后和/或诊断的准确性。在具体的实施方式中，数据库的阈度量水平被配置为确定受试者具有发生特定类型的脑损伤如脑室内出血或处于其风险中。
一旦被分类，爆发度量然后可以被用于诊断受试者的脑损伤和/或确定关于受试者中未来发生神经损伤和/或缺陷的该受试者的预后，和/或对于新生儿或青年受试者，确定他们的神经发育结果或早亡的预后。或者，爆发度量可与阈度量水平相比较，其在诊断/预后度量被改变或调节(即，超过或低于该阈值)时，该受试者可以被认为(i)具有脑损伤；和/或(ii)具有发生随后的神经损伤和/或缺陷的更高可能性，并且另外地，如果是新生儿/年轻受试者，较差的神经发育结果或早亡的更高可能性。然而，本发明并不限于这一或任何特定的表征或分类受试者的爆发度量的方法。
在具体的实施方式中，受试者正在接受或经历低温治疗。在这一方面，研究表明，使用低温治疗将体温降低通常3℃至5℃不仅减少死亡的风险，还降低例如从出生窒息存活的婴儿中长期残疾的可能性。据推测这是通过减慢自由基的形成和防止神经元的凋亡和坏死。低温治疗的方法通常包括用放置在新生儿的头部具有循环冷水的特殊帽子只冷却头部，和用置于受试者下方或周围恒温调节的冷却毯或热/冷凝胶包的系统性全身冷却。
如本领域技术人员理解的，分类器的阈度量水平可指对照或参考群体水平。在一个实施方式中，如果爆发度量水平大于参考群体的平均和/或中位爆发度量水平，该爆发度量水平可被归类为高的或高于正常的，且如果爆发度量水平小于参考群体的平均和/或中位爆发度量水平，该爆发度量水平可被归类为低的或低于正常的。在这一点上，参考群体可以是例如与对其确定爆发度量水平的所述受试者相同的年龄、性别、种族、疾病状态和/或早产的一组受试者。
在具体的实施方式中，计算的所有爆发面积的累积分布函数的较高水平的标度指数(α)指示受试者的较不利的预后或与其相关；和/或计算的所有爆发面积的累积分布函数的较低水平的标度指数(α)指示受试者的更有利的预后或与其相关。
在具体的实施方式中，以双对数方式绘制的单个爆发的爆发面积和爆发持续时间之间线性关系的较低水平的斜率指示受试者如早产婴儿的较不利的预后或与其相关；和/或以双对数方式绘制的单个爆发的爆发面积和爆发持续时间之间线性关系的较高水平的斜率指示受试者的更有利的预后或与其相关。
在其他实施方式中，以双对数方式绘制的单个爆发的爆发面积和爆发持续时间之间线性关系的较高水平的斜率指示受试者如具有HIE的新生婴儿的较不利的预后或与其相关；和/或以双对数方式绘制的单个爆发的爆发面积和爆发持续时间之间线性关系的较低水平的斜率指示受试者如具有HIE的新生婴儿的更有利的预后或与其相关。
在某些实施方式中，较高水平的爆发峰度指示受试者的较不利的预后或与其相关；和/或较低水平的爆发峰度指示受试者更有利的预后或与其相关。
在具体的实施方式中，较高水平的爆发峰度指示或诊断受试者中的脑损伤。
在某些实施方式中，较高水平的爆发偏斜度指示受试者的较不利的预后或与其相关；和/或较低水平的爆发偏斜度指示受试者更有利的预后或与其相关。
在具体的实施方式中，较高水平的爆发偏斜度指示或诊断受试者中的脑损伤。
本领域的技术人员将进一步理解，这些预测的和诊断的爆发度量不仅可以独立地用于确定受试者的预后和/或诊断，并且对于每个受试者可以计算一个以上的爆发度量并组合地用于计算该受试者的诊断和/或预后。此外，一个或多个诊断/预后的爆发度量可以与一个或多个可选的诊断/预后度量或标志物组合使用，包括在本领域中已知的其它爆发度量，以确定受试者的预后和/或诊断。
在这一方面，最近的研究表明，爆发发生率的更常规定量(Benders等，2014)和警醒状态循环(又称睡眠唤醒循环；SWC)的存在(Stevenson等，2014)可通告大脑健康。这些方法最近变得可用于爆发检测器的验证(Palmu等，2010)和早产EEG监测的周期性测量的开发(Stevenson等，2014)。因此，这类方法可以与本文所述的那些组合使用以确定受试者的预后和/或诊断。
为了详细说明优选的实施方式并付诸实践，参照下面的非限制性实施例。
实施例1
实施例1展示了使用EEG获取受试者的脑的电活动，且测量的爆发度量包括平均爆发持续时间及其变异系数、爆发持续时间和爆发大小/面积之间的关系及累积分布函数的标度指数(α)。在此实施例中，本发明被用来将前述爆发度量与经历低温治疗的患缺氧缺血性脑病的新生儿的预后相关联。
受试者和方法
对由于出生窒息在赫尔辛基大学中心医院的三级新生儿重症监护病房被监测的二十个连续收治新生儿(胎龄39±2周；见表1)的EEG记录进行了分析。使用NicOne或Olympic EEG装置(Cardinal Healthcare and Natus，USA)以250赫兹从双顶电极获取EEG。在1-20赫兹下过滤相对无伪象的BS的长的时期(10±90分钟，范围30-600分钟)，并进一步用定制软件在Matlab(Mathworks，Natick，MA，USA)进行分析。从患者报告整理的临床数据包括：来自在生命的第一周期间获得的MRI扫描的临床报告；出生详细信息；NICU药物治疗；和最后一次就诊至常规新生儿门诊(年龄12-39个月)的患者报告中的结果描述。基于它们的MRI发现(存在/不存在丘脑毁损灶)，患者被分为两类，并基于其临床结果(正常对轻度、中度和严重异常；见表1)被进一步分为四类。患者组的受孕龄之间无统计学差异：MRI证明的丘脑毁损灶(38±2.4周)、正常MRI(39.3±2.2周)、不良预后(38±2.6周)和正常结果(39.6±2.2周)。赫尔辛基大学中心医院儿童和青少年医院伦理委员会批准了该研究的病人数据的使用。
爆发鉴别之前，使用良好建立的Hilbert变换方法测定每个时间点的振幅，这对于图2中的两个单独的爆发进行证明。随后通过在每个时间点获得振幅的平方来计算EEG振幅的即时功率或能量。如图3和4所示，然后使用适应性阈值法来检测EEG中爆发的出现率。图5D提供了来自图5B的样本爆发的放大图象以说明自动阈值及由此获得的爆发测量，爆发面积/大小(BA)和爆发持续时间(BD)。图5E-G显示随后从每个婴儿的爆发发生率计算的三个不同度量：i)平均爆发持续时间(BD)及其变异系数(CV)(图5G)，ii)BD与大小(即，爆发面积，BA)之间的关系(图5F)，以及iii)在每个记录中所有爆发的面积的累积分布函数(CDF)的标度指数(α)(图5E)。此外，这些新的测量以在先前研究中建立的那些测量为基准进行比较，即爆发间隔(IBI)持续时间的平均值和CV(Grigg-Damberger等，Pediatric Neurol，1989)。值得注意的是，新的度量着眼于爆发的特性，特别地BA的异相性，以及BA和BD之间的关系。如本文所述获得每个婴儿的BA CDF图和BA vs BD图的斜率，如分别在图4E和图4F中所提供的那些。
二十个可用新生儿的数据集中，由于存在过度癫痫发作(n＝1)、早期施用可能影响BS的镇静药物(n＝1)或缺少可靠的临床或MRI信息(n＝2)从进一步的分析中排除了四个。用一元方差分析(ANOVA)进行组比较，随后用非参数Mann-Whitney U检验进行后验分析。临床结果与爆发度量的相关性用Spearman相关性检验计算。
结果
图6A-B提供了来自生命第一个小时内的EEG读数的两个预后爆发度量(分别地BA的CDF的标度指数(α)及BA和BD之间线性关系的斜率)与数天后获得的MRI结果的比较。这些图显示了平均值±SEM，以及单个数据点。
图6C-E显示了来自生命第一个小时内的EEG读数的三种预后爆发度量(分别地BDCV、BA的CDF的标度指数(α)及BA和BD之间的线性关系的斜率)与之后婴儿期的临床结果类别(1-正常；2-轻度异常；3-中度异常；4-严重异常)的关系。如在各图中所示，使用单因素ANOVA进行比较的分析。
如从图4A-C明显所示的，后窒息BS期间爆发发生的目视检查显示出在振幅和功率迹线中其形状和形式的很大不同。特别是，图5C的80分钟EEG记录的即时功率随时间显示出形状的自身相似性和大小的变异性。
因此，通过绘制BA的累积分布函数(CDF)及BA和BD之间关系的图检验BA的变异性。如由图5E证明的，BA的CDF在以双对数图检查时在几个数量级上显示出强的线性标度。这种分布被称为无标度；即，它显示出幂律标度，其主要行为是通过估计标度指数α捕获(与CDF斜率相关)(Clauset等，SLAM Rev，2009)。如图5F中所示，还在四个数量级上观察到BA和BD之间的强幂率关系，这些爆发度量与随后的MRI结果的比较(图6A-B)显示，在具有丘脑毁损灶的婴儿中，标度指数显著较高(F1，16＝5.39，p＝0.035)，如图6A所见，且BA相对于BD之间的斜率(在log-log标度上)显著较陡(F1，16＝7.89，p＝0.013)，如在图6B中所示。此外，图6D-E表明，这两个度量也与神经发育结果显示出显著相关性(分别地r＝0.81，p<0.0001，和r＝0.58，p＝0.022)。
然后，这些发现与爆发间期的更常规统计学测量(BD、BD CV和IBI)为基准进行比较。统计分析表明，与具有正常的MRI结果的那些婴儿相比，BD CV在具有丘脑毁损灶的婴儿中显著较高(F1，16＝4.92，p＝0.042)。然而，在爆发的平均持续时间(F1，16＝0.17，p＝0.68)或者平均IBI(F1，16＝0.05，p＝0.81)中没有发现差异。此外，BD CV显示与发育结果的趋向水平相关性(r＝0.37，p＝0.17)，如图6C中示出的。在平均爆发持续时间和IBI的任何测量之间没有观察到相关性。
讨论
结果表明，客观地从围产期窒息后不久的EEG获得的新的爆发度量与后来的MRI结果和神经发育结果显著相关。这些爆发度量-利用数据驱动的用户独立算法得自EEG的-与经历低温治疗的窒息新生儿的预期临床过程相关，其中IBI的传统测量或BS的分辨率具有很少或没有预后可靠性(Thoresen等，Pediatrics，2010；Hallberg等，Acta Paediatrica，2010)。
表1
Figure BDA0001048491600000181
Figure BDA0001048491600000191
实施例2
这里描述了构成大多数早期的早产EEG的内源性脑事件(以下称为“爆发”)的基本统计学特性。此外，本实施例中证明了早产儿脑受无标度过程的控制，其统计学信息先于临床结果。事实上，在整个孕龄上的特征性无标度行为显示为对预测长期结果的价值，强调了紧接出生后的关键时期。
材料和方法
数据采集
我们分析了在瑞典隆德大学医院新生儿重症监护病房(NICU)监测的43个早产新生儿(胎龄(GA)22-28周)的EGG记录。先前已经公布了这一群组的其他详细信息(
Figure BDA0001048491600000201
等，2012，Stevenson等，2014)。婴儿在家长知情同意后被列入研究中。该研究经隆德大学地区伦理委员会批准。
使用NicOne放大器(Cardinal Healthcare，Madison，WI，USA)以256赫兹的采样率在双顶P3-P4导联获得EEG。我们在四个出生后年龄：12、24、48和72小时时选择相对无伪象EEG时期(90-120分钟)。将每个记录输出至MATLAB(Mathworks，Natick，MA，USA)，带通滤波(0.2-20赫兹)并进一步用定制软件进行分析。
所有婴儿使用婴儿发育Bayley量表，第二版(BSID-II)在2岁矫正年龄时进行标准化的神经发育测试。该BSID-II对认知(智力发育指数，MDI)和运动技能(精神运动发育指数，PDF)提供了发育评分。此外，采用两个二分式结果组群：第一，基于截止MDI评分85将婴儿分为最优的vs次最优的。此截止评分是从平均MDI值100减去1个标准差。第二，复合分类(良好vs不良)从观察到一个或多个不良后果(MDI<70、PDI<70、脑瘫、失明、耳聋或死亡)而产生。
提取早产婴儿的皮层爆发特征
图7示出了应用于选自长期EEG监测数据的90-120分钟EEG时期的分析过程。提取爆发并从每个可用的记录表征他们的统计学特性。为了理解皮层爆发生成的机制，我们使用了用于检验物理系统中爆发形状的方法(Sethna等，2001，Spasojevic等，1996；Baldassarrj等，2003；Colaiori等，2004)、近日适应于新生儿的神经生理学数据进一步阐明早产儿EEG中的无标度爆发模式(Roberts等，2014)。具体而言，这些方法量化爆发形态的两个方面：第一，爆发持续时间和爆发面积的分布在宽标度谱上量化，从而提供对于其假定的标度特性的深入认识(参见图8C)。为了研究爆发持续时间和爆发面积之间存在的标度关系，我们也在log-log坐标中估计他们的线性回归(见图8D)，从而产生回归斜率(S)。第二，估计在不同时间-标度上爆发的平均形状，其证明它们的基础动力学机制(Papanikolaou等，2011，Roberts等，2014a)。平均爆发形状通过长度200ms到6s的爆发持续时间上对称性(Σ)和锐度(K)的变化定量。
爆发持续时间、面积和形状的这些特征允许快速、自动化地分析来自在整个胎龄上每个产后日龄时获得的EEG时期的爆发统计学，我们然后将其与临床结果指标相关联。通过广义线性模型拟合(GLM)和单因素方差分析(ANOVA)进行统计学比较。该GLM产生爆发统计学与连续变量(即，按日计的GA；50-120之间的MDI和PDI评分)以及二分结果变量(0＝良好结果，1＝不良结果)的Pearson相关系数(R)。
结果
早产儿出生后的无标度爆发小时
这些极早早产儿的EEG中爆发出现的目视检查特征性地显示出在出生后12小时(图8A；有明确的爆发和爆发间期的不连续EEG活动)和72小时(图8B；有较小爆发间期的背景EEG活动增加)的不连续的爆发EEG活动。我们首先研究如在爆发面积的累积分布(CDF)(图8C)和爆发面积与爆发持续时间之间的关系(图8D)中获得的爆发标度。爆发面积和爆发持续时间清楚地揭示近三个数量级上存在的无标度关系。在12小时时，CDF通过指数截断幂律(以绿色显示)密切地描述(图8C)，而爆发面积与持续时间的相应标度关系(图8D)表现出双对数坐标中的线性状态(显示为红色)。
为了正式测试我们的数据中无标度行为的有效性，我们针对四个理论分布检验了爆发面积CDF的经验形状：幂律(pareto)、具有指数截止的幂律(pexp)、对数正态(Inorm)和指数(exp)(Clauset等，2009)。我们使用对数模型证据和贝叶斯模型选择(Stephan等，2009)对数据的候选拟合进行评估。这一测试表明，指数截断幂率显然是存在于我们的数据中的标度过程的最佳说明(图8E；后验期望给出模型(r)解释观察到的数据事件(y)的概率)。我们还检验了在序列时间尺度的平均爆发形状(图8F；200ms(红)，600ms(黄色)，1s(浅绿色)，2s(绿色)，2.75s(青色)，3.5s(蓝)和4.25(紫色))，观察到爆发对称性(爆发偏斜度的量度，图8G)和锐度(爆发峰度的量度，图8H)的变化。这两种测度显示作为爆发持续时间的函数的下凹关系(图8G-H；实线显示最佳拟合二次方程)。
总之，这些分析表明一到出生后12小时就在早产儿的爆发性皮层活动中存在幂率标度。在爆发朝向简单的形状收敛的同时，存在爆发的对称性和锐度随时间标度变化的细微但系统性的变化。对于后续的分析，我们提取三个稳健的爆发度量：(1)在对数-对数坐标中爆发面积和爆发持续时间之间线性关系的斜率(S)；(2)整个时间尺度上爆发的对称性(Σ)的变化和(3)整个时间尺度上爆发的锐度(K)的相应变化。这些度量一起捕获早产儿生命的头几天内爆发的异相性，其形状、大小和总体时间演化。
爆发特征与胎龄的关系
尽管已经确定无标度统计的存在，接下来我们研究在极早产婴儿中早期皮层活动的三个标志物(标度斜率S；爆发对称性Σ；爆发锐度K)如何随胎龄(GA)变化。在12小时时，S值显著地与GA共变化(R＝0.22，p<0.02，图9A)，较低斜率在大部分早产婴儿(22-24周)中发生而较高斜率在较高GA(25-28周)的婴儿中发生。S值在出生后24、48和72小时没有与GA共变化。爆发(>2秒持续时间)的平均锐度(K)在12小时时也与GA显著相关(R＝0.29，p＝0.0071，图9B)，但在24、48和72小时时无相关性。爆发(>2秒的持续时间)的平均对称性(Σ)在12至72小时之间的任何产后时期与GA不相关。爆发度量S和K在12小时也高度相关，使得较低的S通常与较高的K相对应(R＝0.41，p<0.0007，图9C)。这种关系存在于各个产后期(24小时R＝0.34，p<0.0003；48小时R＝0.18，p<0.007；72小时R＝0.32，p<0.003)。
在12小时的产后时龄，平均爆发形状在大多数不成熟的婴儿(GA 22-24周)中显示出对爆发持续时间的特定依赖性(图9D)，这不存在于较晚的GA(25-28周，图9E)。具体地，较长持续时间(>1秒的持续时间)的爆发锐度(K)在这些胎龄之间是不同的。而且，我们发现在中间范围的爆发持续时间的K与胎龄显著相关(图9F)，特别是从1秒-2秒(p<0.017)，2秒-2.75秒(p<0.0015)和2.75秒到3.5秒(p<0.049)的持续时间。小于1秒和超过3.5秒的爆发没有显示对GA的任何显著的依赖性。因此爆发的测量特征特别地与婴儿的GA相关。
预测长期结果的爆发度量
接下来，我们进行这些爆发度量针对神经发育结果的回归。在人类婴儿中，这可以通过检验他们与长期神经发育结果的相关性进行评估。因此，我们检验S、K和Σ预测在2岁龄时的三种后期结果的潜能：(1)智力发育指数(MDI)，(2)精神运动指数(PDI)和(3)复合结果测量。
这些分析在表2中给出。值得注意的是，一至出生后12小时，斜率(S)值预测MDI(R＝0.24，p<0.035)，并且也在72小时预测复合结果测量(R＝0.19，p<0.035)。在12小时时爆发(>2秒的持续时间)的平均锐度(K)值预测复合结果(R＝0.29，p<0.007)。在72小时，K(>2秒持续时间的爆发)预测所有三个结果测量：MDI(R＝0.18，p<0.04)、PDI(R＝0.25，p<0.0l)和复合结果(R＝0.18，p<0.034)。相反，爆发(>2秒的持续时间)的平均对称性(Σ)只在72小时时预测MDI(R＝0.28，p<0.01)和PDI(R＝0.19，p<0.04)。
重要的是，我们发现，S和GA都与MDI相关(表2)。而且我们的爆发度量S和K也与GA相关(图9)。此外，我们确定了在12小时K与MDI的较弱相关性(表2)。这提出了S和K与MDI的相关性只通过与GA的两个变量的共线性产生的可能性。因此，我们想看看我们的爆发测量是否具有关于GA的独立预测价值，这早已在每个给定的婴儿中知道。这是通过评估GA如何影响来自爆发度量的结果预测而完成的。我们采用统计调整(Baron和Kenny，1986)来经过广义线性模型(GLM)研究GA是否加强了爆发变量S和K与MDI之间的因果关系。
MDI＝b0+b1.S+b2.GA+b3.S.GA+ε1 1)
MDI＝b10+b11.K+b12.GA+b13.K.GA+ε12 2)
因此，对于GLM(1)(具有回归系数bn)：b1(2514)和b2(6.7)分别量化S和GA的贡献，和b3(-13.33)量化S和GA二者之间的相互作用，其中ε1(9.86)是拟合中的误差项。该GLM(1)在S预测出生后12小时的MDI的情况下高度显著(总体GLM(1)：R'＝0.75，p'＝8.03×10-5)。此外b3的值是显著的从而满足用于调整的关系的条件(p<7.32×10-4)。类似地，对于GLM(2)，b11(-1133.2)和b12(5.99)分别量化K和GA的贡献，和b13(5.94)高度显著(p<0.02)：因而K也高度预测MDI(总体GLM(2)：R'＝0.69，p'＝4.26×10-4，ε12＝11)。因此，我们的度量预测结果在即使考虑到GA的影响后也预测结果，且组合的模型比单独的任一模型得到更好的预测子。因此，形式上，S和MDI之间的这一关系通过GA调整。我们用简单的路径分析图表明这些关系(图10)。
在图11中总结了在每个产后时期的爆发度量和临床结果测量之间的关系(平均值±SEM条，对于(A)斜率(S)、(B)峰度(K)和(C)偏斜度(Σ)表示良好(黑色)与不良(红色)结果；对于(D)S值、(E)K值和(F)Σ值在12小时(透明点)和72小时(实心黑点)的产后时龄的次最优(MDI<85)与最优(MDI>85)的箱形图；单星号表示p<0.05和双星号表示p<0.01)。在72小时期间，在一些但不是所有的产后时龄，爆发度量与总体结果显著共变化(图11A-C)。此外，MDI分为次最优(MDI<85)和最优结果(MDI>85)的二分在12小时时产生对于S(P<9x10-3)和K(p<0.03)值的强相关性(图11D-F)。
讨论
我们在此确认，在早产儿大脑中的间歇性的自发皮层爆发表现出经典的无标度特性，其通过对数-对数坐标中爆发面积的宽标度形态证明。此外，这些爆发动力学表现为反映重要的早期神经发育过程，因为它们的特征性统计学与长期神经发育结果相关。这些爆发度量和结果之间的关系通过胎龄调整。因此我们的分析确定早产儿中无标度爆发的特定预测性质和其与长期神经发育的关系。我们还强调在出生后12小时和72小时之间已经发生的这些标度统计中的关键时间过渡。从早产儿的皮层活动所产生的无标度过程可以提供在基础的丘脑-皮层和皮质-皮层通路仍然在增长时的发育期对早期大脑活动的进一步了解。
最近的神经解剖学工作表明，主要的丘脑-皮层和皮质-皮层通路早期早产儿生命的前几周中正处于发育的早期阶段(
Figure BDA0001048491600000251
和
Figure BDA0001048491600000252
2010)。因此，观察到的皮层活动的无标度行为产生于未成熟布线的大脑网络中(早期GA新生儿)，或者其中布线仍正经历密集组织化的情况中(晚期GA新生儿)。事实上，我们的发现表明，皮层爆发动力学在与其中第一丘脑-皮层途径的增长保持一致之前(GA<24周)的婴儿和之后(GA>24周)的那些婴儿中是不同的(参见
Figure BDA0001048491600000253
和
Figure BDA0001048491600000254
2010)。使用动物模型的研究表明，在皮质通路发育的早期阶段，这些稀疏的连接引起间歇的自发性活动瞬变(spontaneous activitytransient)(SAT)-未成熟脑活动的特征性特征(Ben-Ari，2001，Khazipov和Luhmann，2006，Vanhatalo和Kaila，2006，Blankenship和Feller，2009，Hanganu-Opatz，2010，Kilb等，2011，Colonnese和Khazipov，2012)。这些事件被认为是神经元发育的关键功能驱动子，其中失去神经元导致在实验模型中凋亡细胞的死亡(Kilb等，2011，Nimmervoll等，2013)，而爆发活动的总体水平与人类早产婴儿中的预期结构生长相关(Benders等，2014)。此外，这些事件的破坏导致紊乱的丘脑-皮层连接性和神经元死亡(Catalano和Shatz，1998，Tolner等，2012)。在这项研究中，我们证明，在早期早产儿中皮层爆发的特征确实反映了不成熟的皮层通路，其很容易与神经发育后果相关联，如由我们的发现所示的。
无标度活动的存在提供了对于系统扰动的深入认识，其可能由于皮层通路中兴奋和抑制之间的互相作用和更广泛地神经元网络中的复杂动力学产生，尤其是在面对稀少的代谢资源时(Roberts等，2014a)。已经在细胞水平上详细研究了早期发育神经元环路(Blankenship和Feller，2009，Hanganu-Opatz，2010，Kilb等，2011)，但关于在新生儿大脑中系统水平的脑动力学很少的定量的认识。在体内组织切片中已经确认，内源性平衡的偏移导致表现出“神经元雪崩”的自发皮层爆发，其在系统处于在稳定性和不稳定性之间的尖端上的边界时出现(Beggs和Plenz，2003)。已在各种神经元记录中研究了这种雪崩型行为(Friedman等，2012，Meisel等，2012)，其强调皮层活动可以通过人皮层内的自组织网络中产生。在身体系统中，自组织进一步阐明了临界状态的系统的不可预测特性，导致跨越宽的大小范围的波动(Sethna等，2001)。
最近对具有爆发抑制的缺氧足月婴儿中的无标度过程的观察(Roberts等，2014a)公开了代谢耗竭制约下对皮层活动的临界状态的新见解。利用同样的方法和更严格的统计学检验(即，贝叶斯模型选择)，本研究确定标度不变分布存在于早产EEG数据中-最近鉴别为关键的特征性特征，但具有挑战性的目标(Fransson等，2013)。因此我们的结果提供了对早期早产儿中神经发育窗口的深入认识，其中经典的无标度过程表征出生后数小时皮层通路中的潜在系统干扰。
在早期胎龄下爆发动力学的过渡
早产EEG的先前分析已建立了爆发特性的发育轨迹，其随着GA具有持续时间的增加和幅度的降低(Vanhatalo等，2005，Tolonen等，2007，André等，2010)。爆发内活动也已知随发育(Tolonen等，2007，André等，2010)以及服药(Malk等，2014)或脑损伤(Okumura等，2002)后改变。这些之前的发现表明，在本报告中提出的爆发形状分析可以在早产婴儿中发现诊断用途，类似于来自足月婴儿的最新证据(Iyer等，2014，Roberts等，2014a)。在我们的早产新生儿的研究中，爆发统计学在出生后72小时的时间内实质地改变，其响应于新生儿重症监护室中的治疗、自发代谢恢复或者相反地由于基础神经扰动的发展。进一步澄清这些爆发度量如何揭示预测结果的关键时期是今后工作的重点。
长期神经系统发育的早期预测
长期神经发育结果的早期预测仍然是重大的临床挑战，因为存活到幼儿期的极早产婴儿在2岁时有很大可能性发生智力残疾或不良精神运动表现(Wood等，2000)。在生命的最初几天内，结果预测的可用性将允许早期识别和提供用于改进的重症监护干预指导的基础。
我们观察到单通道EEG的统计学度量和晚期神经发育结果之间的显著关系。我们的结果表明，通过孕龄的影响调整的低斜率值与智力发育指数(MDI，在Bayley标度上<85)的差评分或过早死亡相关。我们还表明，通过孕龄调整的较高爆发锐度(峰度)表明较差的MDI。重要的是，我们的研究量化了胎龄对结果的调整作用。因此，调整被正式用于确定GA对我们的爆发度量S和K的影响。在早产出生后数小时预测可能神经认为知的结果的情况下，早产儿EEG爆发的这种表征是非常显著的。而且我们设想，这些测量提供了对系统水平扰动(即，代谢失衡和不良突触连接)是不成熟皮层中基础神经回路的急性反映的概念的深入了解。这也与，出生前扰动如胎盘感染或脑出血使得孩子易产生不良结果(Brown等，2013，Shapiro-Mendoza，2014)，和我们目前的EEG度量捕获与婴儿的胎龄偶联的这些系统水平扰动的直接结果的解释相容。在没有急性并发症的情况下，早产儿至生命的第三天被认为是代谢稳定的(Klein，2002年)。我们发现，在72小时时，偏斜和峰度值预测心理及精神活动结果。这可能表明爆发行为的时间变化反映代谢紊乱对神经元完整性和恢复的影响。
大多数之前的研究集中于测量在有限带宽上的总体振幅(aEEG)。如上所述的，这种方法需要训练有素的审阅者和易受伪象的影响。尽管有这些限制，已经建立了与后期结果的关系(Olischar等，2004，
Figure BDA0001048491600000282
-Westas和Rosén，2005，Sisman等，2005，
Figure BDA0001048491600000283
等，2012)。这些发现与大脑活动的总量对早期脑健康重要的观点相容(也见Benders等，2014)。
综上所述，使用无标度系统的技术对新生儿EEG中电活动的爆发的分析显示出在早产婴儿中预测长期结果的潜力。此外，将来自爆发形状的信息与胎龄相结合强有力地预测晚期结果。最后，我们强调早产儿发育的早期的前几周中以及在出生后的前一些天中皮层爆发动力学的动态时间变化。
表2.爆发度量斜率(S)、偏斜(Σ)和峰度(K)以及胎龄与智力发育指数(MDI)、身体发育指数(PDI)和两分临床结果的双变量相关性(ANOVA)。
Figure BDA0001048491600000281
Figure BDA0001048491600000291
实施例3
极早产儿中的早期EEG活动的标志是存在间歇发生的爆发或自发活动瞬变(SAT)，如在EEG迹线中作为活动的不规则高振幅爆发证明的(Vanhatalo 2006，Andre等，2010)。上文所述是快速分析EEG爆发的定量方法，以证明在足月婴儿中窒息后，爆发大小和形状的时间变化揭示了妨碍正常脑恢复的异常电皮层印记(Roberts等，2014)和对长期结果的预测(lyer等，2014)。这些方法是全自动的，且无主观定性评估，从而使得能够稳健地表征爆发，从而补充常规的视觉分析的EEG测量，如爆发间期(IBI)和爆发计数(Wikstrom 2008，Hellstrom-Westas 2001)。在此，我们证明，在早产儿EEG中早期皮层爆发的定量测量可以敏锐地反映，或甚至先于，在生命的前几天期间IVH的发作。
材料和方法
数据的收集和分析
我们分析了在瑞典隆德大学医院的新生儿重症监护室(NICU)出生后的头三天期间进行监测的25个早产婴儿(胎龄23-28周；表3)的EEG记录。婴儿是来自其中先前已公布了定性和定量(IBI和抑制的测量)的EEG分析的极早产儿的较大前瞻性招募群体的部分(Wikstrom等，2012)。此分析的纳入标准包括小于28周孕龄、在出生后12至72小时充分无伪象EEG的可用性以及在生命的第1天或第3天通过超声临床证实IVH的存在或不存在。使用NicOne放大器(Cardinal Healthcare，Nicolet Biomedical，Madison，WI，USA)以256赫兹的采样率在双顶P3-P4导联获得EEG。在12、24、48和72小时的固定产后时间点，从相对无伪象时期与警醒状态无关地选择EEG的时期(90-120分钟)。我们的定量EEG分析集中于在出生后的前三天内通过超声确认出血前(预-IVH)或后(IVH)的EEG时期。本研究患者数据的利用是经隆德大学的研究伦理委员会批准的。
在第1天(产后0-24小时)和第3天(产后48-72小时)常规进行颅超声检查(AcusonXP 512，7.5MHz换能器，或Acuson Sequoia 8.5MHz，Mountain View，CA，USA)。在根据IVH的严重程度的三个类中对数据进行了分析：无IVH(等级0)；轻-中度IVH(等级1-2，即分别地生发基质出血或IVH而地脑室扩张)；和重度IVH(3-4级，即分别地具有脑室扩张或牵涉脑实质的IVH)(Papile，1978)。然后进行EEG分析的对比，从而比较：i)没有IVH的婴儿，ii)具有IVH等级1-2的婴儿以及iii)IVH等级3-4。我们也通过超声分析了来自发现IVH之前的EEG时期的爆发，以调查爆发形状是否能够预示即将发生的IVH或IVH的早期发作阶段。因此，我们对比具有证实的IVH的产后时期与时间在大出血证实之前的时期，以下称预-IVH。
将EEG数据输出到MATLAB(Mathworks，Natick，MA，USA)，带通过滤(0.2-20赫兹)，并使用常规和定制的算法进行分析(Roberts等，2014)。我们首先对于如表3中分类的三个早产人群应用常规的分析，即爆发间期(IBI)和爆发数量。然后，我们使用定制软件在宽爆发持续时间范围(200毫秒-6秒)上计算爆发对称性(偏斜度，Σ)和锐度(峰度，K)的变化(参见Roberts，2014)。用单因素方差分析(ANOVA)进行爆发形状度量的统计组比较。
图12示出了用于分析识别的每个记录的示意图。在这一方面，在提取爆发之前，双顶P3-P4信号使用适应阈技术在信号包络(EEG迹线中的蓝色覆盖)上过滤。通过持续时间(T)分组于七组中的爆发面积和一组中的所有爆发进行平均，然后缩放到单位时间来分析持续时间T上形状对称性(偏斜度)和锐度(峰度)的变化。平均爆发形状的持续时间被颜色编码为偏斜度和峰度图中的对应点：200毫秒(红色)、600毫秒(黄色)、1秒(浅绿色)、2秒(青色)、2.75秒(绿色)、3.5秒(紫色)和大于4.25秒(蓝色)。对于每一个偏斜度和峰度曲线图，我们在整个爆发持续时间上拟合抛物线。
为了评估爆发形状鉴别IVH的诊断准确性，我们在Σ和K值范围上估计真阳性率和假阳性率，得出相应的接受者工作特征(ROC)曲线。ROC曲线通过计算曲线下面积(AUC)(诊断准确性的量度)进一步定量。然后，我们总结了爆发对称性和锐度值的临床灵敏度和特异性以在IVH和无IVH人群之间进行区分。
结果
常规分析
常规的EEG测量在组间并没有显著差异。在有与无IVH的婴儿中长度>1秒的IBI的计数是相当的(F＝0.08，p＝0.92)。此外，比较短爆发(对于<2秒的爆发F＝0.43，p＝0.65)或长爆发(对于>2秒的爆发F＝0.12，p＝0.88)的爆发计数没有表现出统计学显著的差异(图13A和B)。早产EEG的目视检查显示两组中的特征性爆发(SAT)，且在组间的总体活动上没有视觉上明显的差异(在图13C和E中所示的实施例)。在与IVH的严重程度、胎龄、出生体重或5分钟Apgar评分相关的IBI或爆发计数中也没有统计学显著的差异。
对具有IVH的婴儿的EEG迹线的仔细目视检查表明，他们可以比没有IVH的婴儿具有更高的振幅和更大的爆发面积。当我们计算信号的即时振幅(参照图13C和E中的蓝色叠加迹线)和重叠的数百个爆发(图13D和F)时，这些差异似乎更明显。然而，对于爆发(>2秒的持续时间)的常规平均振幅(F＝0.54，p＝0.59)和平均面积(F＝2.21，p＝0.14)的仔细检查，组之间没有显著不同。总之，我们的发现表明，常规测量(爆发计数，IBI和振幅的变化)不能够区分具有IVH的婴儿中相比于没有IVH的那些婴儿中的EEG事件。
爆发形状分析
我们接下来使用爆发对称性(Σ)和锐度(K)的测量研究作为爆发持续时间的函数的平均爆发形状的变化。在爆发持续时间上大的平均爆发形状的视觉对比显示了三个IVH组之间的明显差异(图14)。对于每个IVH分组，我们计算分别与IVH等级1-2和3-4相比的预IVH等级1-2和3-4的平均爆发形状(图14)。最值得注意的是，随IVH严重程度的增加，在较长爆发(>2秒的持续时间)的锐度中具有强的增加。具有严重的IVH(等级3-4)的婴儿中的较长爆发与没有或具有轻度-中度IVH(等级1-2)的婴儿中的爆发相比，也是向左侧非对称的，具有更急剧的开始和更缓慢的衰减。
三个组-无IVH、IVH1-2和IVH3-4-之间爆发形状的统计学比较表明，在IVH婴儿中的爆发在大多数的爆发持续时间下显著更尖锐(较高K)(图14：(A)所有没有IVH的婴儿的大的平均爆发形状，其中短和长的爆发似乎具有类似的偏斜度和峰度。(B)被分类为轻度-中度的婴儿在(C)呈现1或2级IVH的婴儿之前的相同爆发持续时间的小时内变化为平均突发形状预-IVH。更严重出血的开始在(D)预-IVH婴儿中和(E)IVH期间的大的平均形状特征中是显著可注意到的，指示具有特征性时间锐度的IVH婴儿的爆发。例如，长于2秒的爆发的平均K值在IVH等级之间差异显著(F＝13.78，p＝8.3×10-5)。我们还观察到中度-持续时间的爆发(1秒-3.5秒)的不对称性(Σ)在有与无IVH的婴儿之间差异显著。较长的爆发(>2秒的持续时间)中的差异统计学显著(F＝6.91，p＝0.014)，表明具有IVH的婴儿倾向于具有更非对称的爆发。IVH严重性等级(F＝0.41，p＝0.53)之间的Σ值中无可见的显著差异。
爆发形状度量的诊断准确性
通过曲线下面积(AUC)估计的总体准确度在两组中是高的(0.83-0.94)。重要的是，灵敏度在所有截止水平下相当高(对于K和Σ分别为>0.8和>0.6)。灵敏度的轻微提高伴随特异性的实质性损失的高代价。然后我们系统地测试长爆发(>2秒持续时间)的一系列K和Σ值，且对于预-IVH和任何IVH组在选定的截止水平发现高灵敏度和特异性。下面的表4总结了在该群组中对于一系列K和Σ截止值的灵敏度和特异性值。
通过使用接受者工作特征(ROC)对于来自较长爆发(>2秒的持续时间)的平均锐度(K)(图15B)和对称性(Σ)(图15D)评价允许准确鉴定PVH的爆发形状度量的潜能。我们结合IVH 1-2和IVH 3-4(损伤阳性)，并对于每个爆发测量将这些婴儿与那些没有发生IVH的婴儿进行比较。此外，我们通过将预-IVH婴儿与无IVH婴儿进行比较对其进行了相同的分析。
讨论
这项研究表明，极早产儿中早期皮层活动的两个新的特征-爆发形状和不对称性-是脑室内出血的敏感指标。可以从连续记录的EEG数据快速和自动地分析皮层爆发形状，和因此将前所使用的度量可容易地转译成临床设置。我们的研究还表明，这些相同的度量为鉴别早期IVH提供了高的诊断准确性。总之，这些发现很有希望用于在极早产儿中实时检测即将发生的IVH的日常临床挑战。
在血管病变存在的情况中EEG异常的先前研究集中于最近的EEG特征，特别是正向rolandic尖波(PRS)的存在(Clancy等，1984；Okumura等，1999年)。这些PRS波被鉴别为短持续时间(≤400毫秒)的尖的、离散的瞬变，这提供了以前发生的IVH和白质损伤的相对可靠的征兆。早期aEEG/EEG活动的总体水平最近证明为与早期脑损伤相关(Okumura等，2002；Olischar等，2007；Chalak等，2011；Hellstrom-Westas等，2001；Bowen等，2010)。我们的完全客观的和逐病人的适应性分析法发现，在急性IVH期间IBI和爆发计数(在aEEG标志物的研究中使用的常规测量)中研究组之间无显著的定量差异。然而，相比于无IVH的婴儿，总整爆发形状在IVH的开始和发生期间显著更尖锐和更不对称。这表明，EEG中爆发形态的研究可以反映急性脑损伤前和期间皮层活动的失调。
皮层爆发形状中观测到的变化为发育神经生物学打开了新的窗口。在实验性动物模型中的最新进展确认，早期的早产EEG爆发是皮层事件，自发活动瞬变(SAT)，其在神经元的存活和新兴网络增长的指导中发挥至关重要的作用(Hanganu-Opatz等，2010；Colonnese等，2012)。在动物(Colonnese等，2012)和人(Omidvamia等，2013)两者中的研究已经表明，这些事件将脑区域结合在一起，这是对于发育的脑连接组必要的活动依赖性发育机制。还已经证实，在发育的皮层中的底板层(subplate layer)负责编排早期皮层活动瞬变(Dupont等，2005)。这些机制为我们的发现提供了潜在的开发环境-爆发形状发现是在延伸至底板或其附近的最严重的实质脑病变(即，IVH等级3-4)中提供最多的信息。在头皮EEG爆发的形状中更尖锐和左向不对称形式的变化可能由受损的底板功能产生，或由白质中皮质-皮层束的病变产生，这两者可能使皮层爆发为更局部的。但是我们最近的理论工作表明，爆发形状的变化也可能产生自代谢资源的损害(Roberts等，2014)，这也有可能是IVH相关的脑病变周围的情况。
我们目前的方法在新生儿重症监护环境中对于这种临床应用的共同挑战提供了支持。特别的技术优势是我们的方法分析提取的EEG事件(爆发)而不需要连续的、不间断的EEG信号流。这允许自动地选择仅良好质量的，无伪象的EEG时期，而不影响分析的可靠性。因此，我们的爆发形状度量允许从EEG监测得出的可靠诊断，即使在NICU治疗期间其中EEG记录通常容易被临床护理伪象所破坏，这对EEG监测中所有目前可用的分析范式是最常见的损害。
总之，这项研究表明，在早期EEG(一旦出生后12小时)中爆发形状和爆发不对称性是极早产儿中IVH的指标。早期和准确的异常爆发形状和不对称性的鉴别可以使得能够及时鉴别具有发生IVH的高风险的婴儿，并且因此可以有助于增进对于与IVH和未来靶向神经保护策略相关的病理生理学机制的了解。
表3-用于该研究所分析的早产群体的临床总结究。
Figure BDA0001048491600000351
表注：GA＝胎龄，Apgar5＝5分钟时的Apgar评分，Gr＝等级。超声标签：cUS＝确认的超声，0＝无IVH，1＝轻度IVH，2＝中度IVH，3＝严重IVH，4＝非常严重的IVH，“-”＝没有检验，空白表项＝没有进行超声。
表4-在预测和鉴定IVH发生中K和Σ的灵敏度和特异性的诊断。通过一系列阈值的检索产生最佳K(-0.99)和Σ(0.13)值。
Figure BDA0001048491600000361
现在已经为了向本领域的有关技术人员说明的目的参照具体实施方式描述了本发明。特别是，本文已经描述了用于确定受试者的预后的多种新方法。然而，应当理解，前述内容不旨在为穷举的或将本发明限制于所公开的单个实施方式。相反，基于以上教导的许多替代、修改和变型对于上述教导所属领域的技术人员将是显而易见的。因此，本发明旨在涵盖这样的替代实施方式(无论本文是否讨论或者由熟练的技术人员明白或相对容易地开发)以及落入上述发明的精神和范围内的其它实施方式。

Claims (16)

1.一种用于在受试者中测定发生脑损伤的风险和/或检测脑损伤的设备，其包含：
(i)用于从来自所述受试者的脑的电和/或电磁活动的读数检测多个爆发的检测器；
(ii)用于从所述多个爆发计算爆发波形的一个或多个爆发度量的处理器，其中所述爆发度量选自于：爆发面积度量、爆发持续时间和爆发面积度量之间的关系及爆发形状度量；和
(iii)通过分析所述一个或多个爆发度量确定在受试者中发生脑损伤的风险和/或检测脑损伤的分类器。
2.如权利要求1的设备，还包含用于记录来自所述受试者的脑的电和/或电磁活动的读数的装置。
3.如权利要求1的设备，其中所述受试者具有窒息或具有发生窒息的风险。
4.如权利要求1的设备，其中所述受试者是新生婴儿。
5.如权利要求4的设备，其中该新生婴儿患有缺氧缺血性脑病。
6.如权利要求1的设备，其中所述爆发面积度量是所检测的爆发的爆发面积的累积分布函数的标度指数。
7.如权利要求1的设备，其中所述爆发持续时间和爆发面积度量之间的关系是以双对数方式绘制的单个检测爆发的爆发面积和爆发持续时间之间的线性关系的斜率。
8.如权利要求1的设备，其中所述爆发形状度量选自于爆发偏斜度和爆发峰度。
9.如权利要求1的设备，其中该分类器将所述一个或多个爆发度量与一个或多个阈度量水平进行比较，以使得相对于该一个或多个阈度量水平改变的或调节的爆发度量指示受试者具有脑损伤和/或具有不良预后的增加的或降低的概率或与其相关联。
10.如权利要求9的设备，其中所述分类器包含被配置将所述一个或多个爆发度量与所述一个或多个阈度量水平进行比较的数据库。
11.如权利要求9的设备，其中所述一个或多个阈度量水平被配置为确定受试者具有脑室内出血或处于发生脑室内出血的风险中。
12.如权利要求9的设备，其中所述一个或多个阈度量水平是或包含对照或参比群体水平。
13.如权利要求1的设备，其中所述电和/或电磁活动的读数是脑电图(EEG)。
14.如权利要求1的设备，其中所述检测器配置为通过以下步骤检测所述多个爆发：
(i)计算电和/或电磁活动的读数的即时振幅，其中所述读数的即时振幅通过Hilbert变换计算，和
(ii)应用在所述读数中检测多个爆发的即时振幅的阈值水平，其中所述多个检测的爆发的最大即时振幅大于或等于所述阈值水平。
15.如权利要求14的设备，其中所述即时振幅的阈值水平是所述来自受试者的读数中检测至少95％的爆发的阈值水平。
16.如权利要求14的设备，其中所述检测器还配置为在(ii)中应用所述阈值水平之前，对(i)中计算的即时振幅进行平方。
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