CN105893783B - 一种新型农药筛选方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于农药开发技术领域，具体涉及一种新型农药筛选方法。包括如下步骤，(1)模型构建：以待选农药分子的结构式为基础，建立三维分子模型；(2)预测评估：对待选农药分子进行效力计算打分、毒性计算打分以及环境风险计算打分；(3)分级筛选：将上述三方面计算打分结果使用数学模型进行分析并分级，根据分级结果，最终获得高效、低毒、环境友好的新型农药分子库。

Description

一种新型农药筛选方法
技术领域
本发明属于农药开发技术领域，具体涉及一种新型农药筛选方法。
背景技术
农药主要用于杀灭昆虫、真菌和其他危害作物生长的生物，从而保障、促进植物和农作物的成长。农药对于人类农业活动、粮食生产以及环境保护具有不可替代的作用。随着人们对农药高效性、安全性、多样性的需求，新农药的开发必不可少。
传统的农药开发采用高通量合成筛选的方法，通过合成大量的不同结构的新型化合物，测试不同化合物的生物活性，筛选出具有特定活性的新农药。此种方法效率极为低下，开发投入巨大，开发周期长(数年或数十年)，具有盲目性及不可预测性。
为了减少新农药的开发成本，提高新农药开发效率，目前大多数新农药的开发采用靶标-先导化合物的筛选开发方法，通过针对特定靶标的分子结构特点，寻找具有一定有活性的先导化合物。之后，根据先导化合物与靶标的作用特点，设计、合成、优化、筛选具有高活性的新农药。此种新农药筛选方法与传统的农药开发方法相比，效率提高明显，具有一定的可控性。但是，此种新农药开发方法只考虑到农药分子与靶标之间的相互关系，而未予关注农药分子与非靶标的人体和环境中的生物体的相互关系，因而易造成人体毒性安全风险和环境安全风险。
发明内容
本发明公开了一种新型农药筛选方法，农药包括具有确定化学结构的杀虫剂、除草剂、杀菌剂和植物生长调节剂。待选农药分子是指具有一定农业作物保护、调控活性的，并具有明确化学结构的分子。
本发明的具体技术方案如下：
一种新型农药筛选方法，包括如下步骤，
(1)模型构建：以待选农药分子的结构式为基础，建立三维分子模型；
(2)预测评估：对待选农药分子进行效力计算打分、毒性计算打分以及环境风险计算打分；
(3)分级筛选：将上述三方面计算打分结果使用数学模型进行分析并分级，根据分级结果，最终获得高效、低毒、环境友好的新型农药分子库。
模型构建的方法为：待选农药分子具有完整的X衍射三维结构数据时，直接建立三维分子模型；待选农药分子没有X衍射三维结构数据时，则采用分子模拟软件根据已知分子结构信息构建并优化，获得该待选农药分子的三维分子模型。
效力计算打分方法为：
(1)使用分子模拟软件中的分子对接模块，对待选农药分子与已知农药活性靶标分子进行分子对接；
(2)获得对接结果，并选取其中的待选农药分子与已知农药活性靶标分子的结合常数；
(3)分级：
A级，结合常数大于等于107L·mol-1；
B级，结合常数介于107L·mol-1和105L·mol-1之间，包括105L·mol-1；
C级，结合常数介于105L·mol-1和103L·mol-1之间；
D级，结合常数小于等于103L·mol-1。
如果有待选农药分子与已知农药活性靶标分子相互作用结合常数的实验数值，可代替分子对接结果直接使用。
毒性计算打分方法为：
(1)使用分子模拟软件中的分子对接模块，对待选农药分子与人血清白蛋白分子进行分子对接；
(2)获得对接结果，并选取其中的待选农药分子与人血清白蛋白分子的结合常数；
(3)分级：
A级，结合常数小于等于103L·mol-1；
B级，结合常数介于103L·mol-1和105L·mol-1之间，包括105L·mol-1；
C级，结合常数介于105L·mol-1和107L·mol-1之间；
D级，结合常数大于等于107L·mol-1。
如果有待选农药分子与人血清白蛋白(HSA)分子相互作用结合常数的实验数值，可代替分子对接结果直接使用。
本发明所述分子模拟软件包括Sybyl，Surflex，AutoDock，DOCK，3D-DOCK，Openeye，FRED，Molecular Operating Environment，HEX，FlexX，Maestro，Glide，GOLD，ICM，ESCHER，MONTY，HADDOCK，Z-DOCK，FTDOCK，Molegro Virtual Docker，DiscoveryStudio，Amber，Gaussian。
环境风险计算打分方法为：
(1)根据待选农药分子的分子结构信息，使用EPI Suite软件对待选农药分子的以下11项参数进行计算：
a)蓄积势4项：Log Kow，Log Koa，Log Koc，Log BCF；
b)毒性势3项：急性毒性，致癌毒性，致突变毒性；
c)降解势4项：空气降解性，水降解性，土壤降解性，沉积物降解性；
(2)进行数据归一化，并采用不等权处理，权重如下，
蓄积势4项：Log Kow权重值为0.15，Log Koa权重值为0.15，Log Koc权重值为0.15，Log BCF权重值为0.15；
毒性势3项：急性毒性权重值为0.09，致癌毒性权重值为0.05，致突变毒性权重值为0.04；
降解势4项：空气降解性权重值为0.06，水降解性权重值为0.05，土壤降解性权重值为0.05，沉积物降解性权重值为0.06；
(3)分级：将加权值采用欧氏距离方法分析，将待选农药分子的环境风险分为四个级别：A，B，C，D，其中A级为环境风险最小级别，A级至D级环境风险依次增大，D级为环境风险最大级别。
如果待选农药分子已有相关参数的实验值，则可用实验值代替计算值。
使用数学模型进行分析并分级的方法如下，
(以下三个字母依次代表同一待选农药分子的效力计算分级、毒性计算分级和环境风险计算分级)
一级(包括AAA，ABA，AAB)：农药效用高并且对环境、人体友好，作为优先开发农药分子，加入优先开发农药分子库；
二级(包括AAC，ACA，BAA，ABB，BAB，BBA，BBB)：农药效用高并且对环境、人体较为友好，作为开发对象，加入开发农药分子库；
三级(包括ABC，ACB，BAC，BCA，BCB，BBC)：具有一定潜在风险分子，但也具有一定开发潜力，作为备选开发对象，加入备选开发农药分子库；
四级(除上述三级以外的其他分子)：在一方面或多方面具有明显潜在风险及危害的分子，建议不作为农药开发对象，不加入农药分子库。
本发明具有以下有益效果：
本发明的新型农药筛选方法可有效地提高新农药创制的效率，降低新农药开发成本和时长，极大地保证了新农药人体安全性，降低了其环境安全风险。本方法获得的分子库分类清晰，目的明确，可有效指导新型农药的开发，优化新农药开发的顺序性。
具体实施方式
本发明通过下述实施例进行详细说明，但本领域人员应了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
实施例1——杀虫剂
待选杀虫剂分子共56个。待选杀虫剂分子模型使用Sybyl软件构建并使用能量最小化模块优化5000步。效力计算打分步骤中的结合常数采用该杀虫剂分子与其靶标蛋白质实验的实验数值，范围在9.6×102至8.1×107L·mol-1。其中A级16个，B级19个，C级10个，D级11个。毒性计算打分采用Sybyl软件中的Surflex-Dock分子对接模块进行，人血清白蛋白模型采用PDB数据库(protein data bank，http://www.rcsb.org/)中的HSA的X晶体衍射数据，编号为1H9Z的分子模型。毒性计算打分结果范围在3.5×102至6.4×108L·mol-1之间，其中A级19个，B级11个，C级14个，D级12个。环境风险计算采用EPI Suite软件进行，计算待选杀虫剂分子的11项数值：Log Kow，Log Koa，Log Koc，Log BCF，急性毒性，致癌毒性，致突变毒性，空气降解性，水降解性，土壤降解性，沉积物降解性。数据归一化并采用不等权处理，并通过欧氏距离方法分析。其中A级14个，B级15个，C级10个，D级17个。最终将效力计算打分、毒性计算打分和环境风险计算打分的结果综合分析，根据分级原则进行此56种待选杀虫剂的分级并建立分子库。最终获得优先开发农药分子库(3个杀虫剂分子)、开发农药分子库(6个杀虫剂分子)和备选开发农药分子库(6个杀虫剂分子)。开发顺序为优先开发农药分子库(3个杀虫剂分子)>开发农药分子库(6个杀虫剂分子)>备选开发农药分子库(6个杀虫剂分子)。通过此方法快速、高效地确定了此56个杀虫剂分子的开发顺序，并且排除了其中41个潜在具有较高人体毒性和环境风险性的杀虫剂分子，降低开发合成成本73％，排除73％无效开发工作。
实施例2——除草剂
待选除草剂分子共40个。待选除草剂分子模型使用Gaussian09软件构建并采用PM3和HF-631G联合方法优化。效力计算打分步骤中的结合常数采用该除草剂分子与其靶标蛋白质实验的实验数值，范围在4.3×103至4.1×108L·mol-1，其中A级10个，B级18个，C级12个，D级0个。毒性计算打分采用Sybyl软件中的Surflex-Dock分子对接模块进行，人血清白蛋白模型采用PDB数据库(protein data bank，http://www.rcsb.org/)中的HSA的X晶体衍射数据，编号为1H9Z的分子模型。毒性计算打分结果范围在7.5×102至3.2×108L·mol-1之间，其中A级10个，B级16个，C级4个，D级10个。环境风险计算采用EPI Suite软件进行，计算待选除草剂分子的11项数值：Log Kow，Log Koa，Log Koc，Log BCF，急性毒性，致癌毒性，致突变毒性，空气降解性，水降解性，土壤降解性，沉积物降解性。数据归一化并采用不等权处理，并通过欧氏距离方法分析，其中A级7个，B级12个，C级9个，D级12个。最终将效力计算打分、毒性计算打分和环境风险计算打分的结果综合分析，根据分级原则进行此40种待选除草剂的分级并建立分子库。最终获得优先开发农药分子库(2个除草剂分子)、开发农药分子库(4个除草剂分子)和备选开发农药分子库(3个除草剂分子)。开发顺序为优先开发农药分子库(2个除草剂分子)>开发农药分子库(4个除草剂分子)>备选开发农药分子库(3个除草剂分子)。通过此方法快速、高效地确定了此40个除草剂分子的开发顺序，并且排除了其中31个潜在具有较高人体毒性和环境风险性的除草剂分子，降低开发合成成本77.5％，排除77.5％无效开发工作。

Claims (7)

1.一种新型农药筛选方法，其特征在于，包括如下步骤，
(1)模型构建：以待选农药分子的结构式为基础，建立三维分子模型；
(2)预测评估：对待选农药分子进行效力计算打分、毒性计算打分以及环境风险计算打分；
(3)分级筛选：将上述三方面计算打分结果使用数学模型进行分析并分级，根据分级结果，最终获得高效、低毒、环境友好的新型农药分子库。
2.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，模型构建的方法为：待选农药分子具有完整的X衍射三维结构数据时，直接建立三维分子模型；待选农药分子没有X衍射三维结构数据时，则采用分子模拟软件根据已知分子结构信息构建并优化，获得该待选农药分子的三维分子模型。
3.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，效力计算打分方法为：
(1)使用分子模拟软件中的分子对接模块，对待选农药分子与已知农药活性靶标分子进行分子对接；
(2)获得对接结果，并选取其中的待选农药分子与已知农药活性靶标分子的结合常数；
(3)分级：
A级，结合常数大于等于107L·mol-1；
B级，结合常数介于107L·mol-1和105L·mol-1之间，包括105L·mol-1；
C级，结合常数介于105L·mol-1和103L·mol-1之间；
D级，结合常数小于等于103L·mol-1。
4.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，毒性计算打分方法为：
(1)使用分子模拟软件中的分子对接模块，对待选农药分子与人血清白蛋白分子进行分子对接；
(2)获得对接结果，并选取其中的待选农药分子与人血清白蛋白分子的结合常数；
(3)分级：
A级，结合常数小于等于103L·mol-1；
B级，结合常数介于103L·mol-1和105L·mol-1之间，包括105L·mol-1；
C级，结合常数介于105L·mol-1和107L·mol-1之间；
D级，结合常数大于等于107L·mol-1。
5.根据权利要求2-4任一项所述的筛选方法，其特征在于，所述分子模拟软件包括Sybyl，Surflex，AutoDock，DOCK，3D-DOCK，Openeye，FRED，Molecular OperatingEnvironment，HEX，FlexX，Maestro，Glide，GOLD，ICM，ESCHER，MONTY，HADDOCK，Z-DOCK，FTDOCK，Molegro Virtual Docker，DiscoveryStudio，Amber，Gaussian。
6.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，环境风险计算打分方法为：
(1)根据待选农药分子的分子结构信息，使用EPI Suite软件对待选农药分子的以下11项参数进行计算：
a)蓄积势4项：Log Kow，Log Koa，Log Koc，Log BCF；
b)毒性势3项：急性毒性，致癌毒性，致突变毒性；
c)降解势4项：空气降解性，水降解性，土壤降解性，沉积物降解性；
(2)进行数据归一化，并采用不等权处理，权重如下，
蓄积势4项：Log Kow权重值为0.15，Log Koa权重值为0.15，Log Koc权重值为0.15，LogBCF权重值为0.15；
毒性势3项：急性毒性权重值为0.09，致癌毒性权重值为0.05，致突变毒性权重值为0.04；
降解势4项：空气降解性权重值为0.06，水降解性权重值为0.05，土壤降解性权重值为0.05，沉积物降解性权重值为0.06；
(3)分级：将加权值采用欧氏距离方法分析，将待选农药分子的环境风险分为四个级别：A，B，C，D，其中A级为环境风险最小级别，A级至D级环境风险依次增大，D级为环境风险最大级别。
7.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，使用数学模型进行分析并分级的方法如下，
一级：农药效用高并且对环境、人体友好，作为优先开发农药分子，加入优先开发农药分子库；
二级：农药效用高并且对环境、人体较为友好，作为开发对象，加入开发农药分子库；
三级：具有一定潜在风险分子，但也具有一定开发潜力，作为备选开发对象，加入备选开发农药分子库；
四级：在一方面或多方面具有明显潜在风险及危害的分子，建议不作为农药开发对象，不加入农药分子库。
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