CN105784982A - 精浆不饱和脂肪酸代谢产物的应用 - Google Patents

精浆不饱和脂肪酸代谢产物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明通过检测已生育和不育的男性精浆中存在的不饱和脂肪酸代谢产物的含量，研究这些精浆不饱和脂肪酸代谢产物的含量水平与生育状态、精液质量、活性氧水平、精子前向运动能力、环境内分泌干扰物水平以及精浆钙镁比例的相关性。进一步证实已生育和不育的男性精浆中存在的不饱和脂肪酸代谢产物的差异。鉴于已生育和不育的男性精浆中存在的不饱和脂肪酸代谢产物的差异，因此不饱和脂肪酸代谢产物可以用作检测生育状态、精液质量、活性氧水平、精子前向运动能力、环境内分泌干扰物水平以及精浆钙镁比例等的标记物以及可以用于衡量男性不育药物的有效性。

Description

精浆不饱和脂肪酸代谢产物的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体地说，是关于一种精浆不饱和脂肪酸代谢产物的应用。
背景技术
近年来，男性不育症状发病率逐步上升，世界范围内约有15％-20％的育龄夫妇不能生育，其中男方的因素约占50％。精子数量、存活力、活动率和形态等常规精液分析是目前判断生育力的常用手段，但是临床上大约有近30％的男性不育患者的常规精液分析结果均正常和接近正常。因此长期以来临床对男性不育的诊断存在很大的困难，主要是精子数量、存活力、活动率和形态等常规精液分析指标只能反映最基本的精液质量，而不能反映所有的精子功能。因此需要发现新的生物标志物，实现男性不育症的准确诊断。
ω-6不饱和脂肪酸(花生四烯酸)、ω-3不饱和脂肪酸(二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的主要氧化产物和其他出现在不饱和脂肪酸代谢信号通路中的代谢产物，共28种。具体为：前列腺素D2、前列腺素E2、前列腺素J2、前列腺素F2a、15-Deoxy-delta12,14-PGJ2(15dPGJ2、5,6二羟基-8,11,14-二十碳三烯酸(5，6-DHET)、8,9-二羟基-5Z,11Z,14Z二十碳三烯酸(8，9-DHET)、11,12-二羟基-5,8,14二十碳三烯酸(11，12-DHET)、14,15-二羟基-5Z,8Z,11Z二十碳三烯酸(14，15-DHET)、5,6-环氧8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸(5，6-EET)、11,12-环氧-5Z,8Z,14Z-十二碳四烯酸(11，12-EET)、14,15-环氧-5Z,8Z,14Z-十二碳四烯酸(14，15-EET)、17(S)-羟基十二碳六烯酸(17(S)HDOHE)、5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)、12-羟基二十碳四烯酸(12-HETE)、15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)、20-羟基二十碳四烯酸(20-HETE)、9-羟基-10,12-十八碳二烯酸(9-HODE)、13-(S)-羟基十八碳二烯酸(13-HODE)、白三烯B4、脂氧素A5，7R、14S-二羟基-4Z,8E,10E,12Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸、前列环素、ResolvinE1、血栓烷素B2、5(S),6(R)-LXA4、8-IsoPGF2α、7-Maresin。
环氧二十碳三烯酸(EET)是一种内源性心血管活性物质，它可作用于心血管疾病的多种发病机制，如抗心肌缺血、抗炎症反应、改善内皮功能、抗血小板粘附与聚集等作用，在治疗心血管疾病中发挥了重要作用。
十八碳二烯酸(HODE)具有较强的血脂调节作用，能促进胆固醇肝中分解为胆酸排出体外，有较强的降胆固醇作用；还能抑制脂肪组织释放的脂肪酸进入肝脏，降低了肝游离脂肪酸含量，减少肝脏产生甘油三酯，从而降低血中甘油三酯水平。还有增进蛋白质的合成代谢、抑制分解代谢、增进食欲，增强体质，促进生长发育及促进组织再生的作用。13-HODE和9-HODE同时处于脂肪酸代谢通路的最上游,而且都是最终产物，在精浆中有很好的稳定性。
20-HETE是ω-6不饱和脂肪酸(花生四烯酸)的代谢产物，具有非常广泛的生理作用。已知其对血管系统具有广泛的作用，包括血管紧张度的调节，血液定向流动，钠和体液在肾中的输送，以及血管通路的重塑。在啮齿类动物中，20-HETE已被证明负责调节血压和特定器官的血流量。临床前研究表明，20-HETE可以调节血压并且在中风和心脏发作过程中起作用。20-HETE含量降低是人类神经系统疾病的原因之一，例如遗传性痉挛性截瘫。而20-HETE含量过高则容易诱发某些癌症，特别是乳腺癌。
前列腺素(PGs)是动物体内普遍存在、具有广泛生物学活性的一种自体活性物质，当受到某种因素影响而激活或释放时，微量就能产生非常广泛、强烈的生物效应，分子基本结构为含一个环戊烷及两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸。目前已知的天然前列腺素根据环上取代基和双键位置的不同而分为A、B、D、E、F、G、H、I、J等9型。PGF2α对动物(包括灵长类)的黄体有明显的溶解作用，对子宫平滑肌具有强烈刺激作用，可使子宫宫颈松弛，可以增加催产素的自然分泌量等。
目前，大量临床样本和实验室研究发现，活性氧的半衰期短，而且精浆中有丰富的抗氧化酶系不断清除活性氧，另外，活性氧还参与精子质膜富含的多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化连锁反应，这些因素均导致直接检测精液的活性氧所获得的结果稳定性和重复性差，因而活性氧直接检测不是一个好的氧化应激定量评价指标。
白三烯B4(LTB4)是一种与炎症反应有关的白三烯类物质。它由响应炎症介质的白细胞产生，让白细胞活化并依附在内皮上，允许其穿过组织。在中性粒细胞中，它也是一种强效化学诱导物，并且能够诱导形成活性氧类和溶酶体中酶的释放。它由白三烯A4水解酶水解白三烯A4而来。
血栓素(Thromboxane，TXA2)是前列腺素中的一种，由血小板产生，具有血小板凝聚及血管收缩作用，与前列腺素作用相反，两者动态平衡以维持血管收缩功能及血小板聚集作用。TXA2生物半衰期仅30s，迅速转化为无活性的血栓烷素B2(TXB2)。
由ω-3脂肪酸EPA和DHA产生的代谢产物如Resolvin,7-Maresin等在近年来的研究表明具有很强的炎症消退功能，在许多与炎症有关的疾病中发挥重要作用。而这些产物是首次在人的精浆中检测到并与精子质量有关。
发明内容
本发明通过检测已生育和不育的男性精浆中存在的不饱和脂肪酸代谢产物的含量，研究这些精浆不饱和脂肪酸代谢产物的含量水平与生育状态、精液质量、活性氧水平、精子前向运动能力、环境内分泌干扰物水平以及精浆钙镁比例等的相关性。
基于精浆不饱和脂肪酸代谢产物与男性生育状态、活性氧、精子前向运动能力、存活率、精液质量、精液氧化应激水平ROS、环境内分泌干扰物水平以及精浆钙镁比例等的相关性，以精浆不饱和脂肪酸代谢产物作为标记物可以用于检测男性不育症。
因此，本发明的首要目的在于提供一种精浆不饱和脂肪酸代谢产物用作检测男性不育症的生物标记物的应用。
根据本发明，所述精浆不饱和脂肪酸代谢产物为17(S)HDOHE或11,12-DHET、5,6-DHET、7-MARESIN、9-HODE、13-HODE、5,6-EET、15-HETE、20-HETE、15dPGJ2、PGJ2、LTB4、TXB2中的一种或两种。
本发明的第二个目的在于提供一种精浆不饱和脂肪酸代谢产物在制备治疗男性不育症的药物中的应用。
根据本发明，所述精浆不饱和脂肪酸代谢产物为所述精浆不饱和脂肪酸代谢产物为PGJ2、15dPGJ2、5,6-DHET、11,12-DHET、17(S)HDOHE、9-HODE、LTB4、TXB2中的一种。
本发明的第三个目的在于提供一种精浆不饱和脂肪酸代谢产物用于诊断男性不育症的应用。
根据本发明，所述精浆不饱和脂肪酸代谢产物为17(S)HDOHE或11,12-DHET、5,6-DHET、7-MARESIN、9-HODE、13-HODE、5,6-EET、15-HETE、20-HETE、15dPGJ2、PGJ2、LTB4、TXB2中的一种或两种。
本发明的有益效果是基于精浆不饱和脂肪酸代谢产物9-HODE和13-HODE与精子前向运动能力、存活率、精液质量有显著的负相关，可以通过制备抑制9-HODE或13-HODE生成的药物来降低精浆中9-HODE和13-HODE的含量。同理，通过制备抑制17(S)HDOHE或PGJ2、11,12-DHET、7-MARESIN生成的药物来降低精浆中17(S)HDOHE或PGJ2、11,12-DHET、7-MARESIN的含量，或者通过制备促进11,12-DHET或7-MARESIN生成的药物来提高精浆中11,12-DHET或7-MARESIN的含量，或者通过制备可以调节精浆钙镁比例的药物，改变精浆不饱和脂肪酸代谢产物的含量等，从而为治疗男性不育症提供了新的候选药物，具有较好的经济意义。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行，如《液相色谱-质谱联用技术临床应用》第40章，主编：李水军SiheWang,上海科技出版社，2014年，所述的条件进行。
本申请的发明人用LC-MS/MS方法，按照常规条件，在761例男性精浆样本中，同时检测上述28种不饱和脂肪酸代谢产物的含量。结果显示，上述28中不饱和脂肪酸代谢产物均能在精浆中检测到。因此研究这些精浆不饱和脂肪酸代谢产物的含量水平与精液质量、活性氧水平、睾酮水平、环境内分泌干扰物水平以及精浆钙镁比例的相关性，将有助于我们将其转化为未来男性不育临床诊断新方法，并为个性化治疗打下扎实基础。
实施例1精浆不饱和脂肪酸代谢产物与生育状态的相关性研究
从贵州男性生育力健康调查队列的761例参加者的精浆(包括517例已生育和244例不育的男性精浆)中研究精浆不饱和脂肪酸代谢产物的含量与生育状态的相关性，得到如下结果：
精浆中有8种不饱和脂肪酸代谢产物的含量在生育男性和不育的男性中存在显著差异。这些代谢物包括：15dPGJ2，5,6-DHET，11,12-DHET，17(S)HDOHE，15-HETE，20-HETE，7-MARESIN和PGJ2。
对于这8种在已生育的男性和不育男性中含量有显著差异的精浆不饱和脂肪酸代谢产物，研究人员用Logistic回归模型在调整了年龄的混杂因素后开展了进一步的分析。详见表1。
表1OddRatios(ORs)(95％可信限)
最低三分位1 三分位2 三分位3 趋势检验p值
15dPGJ2 1.00 0.95(0.65-1.39) 1.46(1.06-2.01) 0.0192
5,6-DHET 1.00 0.96(0.70-1.32) 0.88(0.63-1.22) 0.4365
11,12-DHET 1.00 0.56(0.40-0.77) 0.50(0.35-0.71) 0.0001
17(S)HDOHE 1.00 1.19(0.81-1.76) 1.86(1.32-2.62) 0.0004
15-HETE 1.00 0.85(0.63-1.17) 0.78(0.55-1.10) 0.1629
20-HETE 1.00 1.34(0.98-1.83) 0.86(0.59-1.24) 0.4177
7-MARESIN 1.00 1.12(0.84-1.49) 0.47(0.31-0.73) 0.0007
PGJ2 1.00 0.68(0.43-1.07) 1.81(1.31-2.49) 0.0003
结论：和已生育的男性相比，不育男性带有较高水平的15dPGJ2，17(S)HDOHE和PGJ2及较低水平的11,12-DHET和7-MARESIN。在统计学的多重比较调整后，除了15dPGJ2，另外4种代谢物仍旧保持统计学上的显著意义。
实施例2精子体外氧化损伤培养模型以及精子代谢产物与氧化损伤以及精子运动的相关性研究
1、精子体外氧化损伤培养模型，如表2所示。
表2精子体外氧化损伤培养模型
2、将表2不同时段的变化合并到三组，分别为对照组，低浓度活性氧组和高浓度活性氧组，见表3。
表3为精子体外氧化损伤培养模型的对照组、低浓度活性氧组和高浓度活性氧组
结论：随着活性氧浓度上升，13-HODE和9-HODE也上升，趋势检验的显著性<0.0001。
3、借助Pearson相关系数分析13-HODE和9-HODE与精子前向运动能力和存活率的相关性，见表4。
表4Pearson相关系数表(N＝24)
结论：随着9-HODE和13-HODE的上升，精子前向运动能力和存活率显著下降，负相关性非常强，相关系数在0.53到0.61之间。
综上所述，13-HODE和9-HODE的含量不仅与活性氧有很强的正相关，而且与精子活动能力和精子质量有很强的负相关，可以作为活性氧的替代指标。
实施例3精浆不饱和脂肪酸代谢产物与精液质量的相关性研究
从贵州男性生育力健康调查队列的761例参加者的精浆(包括517例已生育和244例不育的男性精浆)中研究精浆不饱和脂肪酸代谢产物的含量与精液质量的相关性，得到如下结果：
我们发现有14种代谢产物的含量与不同的精液参数存在显著相关性(液化时间、精液量、精子密度、快速前向运动、慢速前向运动、正常形态率和非精子细胞率)，见表5。其中：
液化时间：精液液化是指精液从刚射出时的凝胶状态变成液体状态的变化过程。正常情况下，精液射出后放入37℃恒温水浴箱内30分钟，大多数精液即液化，成为完全流体状。精液液化主要是依靠前列腺分泌的液化因子完成的，因此前列腺感染或炎症时，可出现精液液化不良或精液不液化现象。
非精子细胞率(圆细胞率)：在精液涂片中观察到的非精子细胞，一般为脱落的上皮细胞、白细胞、精母细胞及精子细胞等。非精子细胞在所有细胞中所占的比例称非精子细胞率。白细胞增多是生殖道感染的表现，而高温、辐射及一些化学物品或药物因素均可以引起生精细胞的脱落，精母细胞或者精子细胞增多则是睾丸生精功能减退的表示。
精液量(体积)：正常成年男性一次射精量为2-6毫升不等。一次排出精液量<1.5毫升，视为精液量偏少，精液量过少可造成精子密度过高，影响精子的营养分配和运动。如果一次排精量>6毫升，则认为是过多，精液量过多可造成精子密度下降，而且容易从阴道溢出，反而使进入宫腔的精子数减少，影响受精。
快速前向运动(a级精子比例)：快速前向运动精子在所有观察精子中所占的比率。在37℃恒温条件下，精子前向运动的速度≥25um/s，视为快速前向运动。比例≥25％视为正常。
慢速前向运动(b级精子比例)：慢速前向运动精子在所有观察精子中所占的比率。在37℃恒温条件下，精子前向运动的速度≤25um/s，视为慢速前向运动。A+b≥50％视为正常，否则属于弱精子症。
精子密度：单位体积精子的数量。精子密度≥2.0X106/ml视为正常，否则属于少精子症。
正常形态率：正常形态精子数量占所有精子数量的比例。正常形态率≥4％视为正常，越高越好。<4％视为畸形精子症。
结论：9-HODE和13-HODE的含量与精子活动能力以及精子密度有显著的负相关。另外，与生育状态相关的8种精浆不饱和脂肪酸代谢产物15dPGJ2、5,6-DHET、11,12-DHET、17(S)HDOHE、15-HETE、20-HETE、7-MARESIN和PGJ2的含量与精子质量的参数也有显著的相关性。
实施例4精浆不饱和脂肪酸代谢产物与精液氧化应激水平ROS的相关性研究
通过209例贵州男性精液的比较分析，我们发现精液中的活性氧水平(目前精液氧化应激检测的标准方法)与精液的F2-Isoprostanes水平关联性不显著，但与5,6-EET和20-HETE有显著的关联性。精液活性氧水平与5,6-EET的关联性是0.27(p＝0.006)和20-HETE的关联性是0.32(p＝0.001)。5,6-EET和20-HETE的组合与活性氧水平的关联性达到0.36(p＝0.0002)。详见表6。
表6精液活性氧水平与5,6-EET和20-HETE水平的关联性分析
不饱和脂肪酸代谢产物 相关性 P值
5,6-EET 0.27 0.006
20-HETE 0.32 0.001
5,6-EET+20-HETE(组合) 0.36 0.0002
结论：5,6-EET和20-HETE的半衰期长、稳定性好，并且是反映精子质膜过氧化损伤的指标。
实施例5不饱和脂肪酸代谢产物与环境激素干扰物的相关性分析
环境激素干扰物主要有双酚A(BPA)、邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)和邻苯二甲酸单乙基己基酯(MEHP)，本实施例主要是分析不饱和脂肪酸代谢产物与环境激素干扰物的相关性，详见表7。
表7不饱和脂肪酸代谢产物与环境激素干扰物的相关性(p值)
结论：
(1)不饱和脂肪酸代谢产物11,12-DHET和LTB4与体内BPA暴露水平相关；
(2)不饱和脂肪酸代谢产物F2-isoprostanes与体内DEHP暴露水平显著相关；
(3)不饱和脂肪酸代谢产物15dPGJ2、11,12-DHET、17(S)HDOHE、9-HODE、PGJ2与体内DBP暴露水平相关；
(4)不饱和脂肪酸代谢产物15dPGJ2、11,12-DHET、17(S)HDOHE、9-HODE、PGJ2、TXB2与体内MEHP暴露水平相关。
可见，不饱和脂肪酸代谢产物与环境激素干扰物有密切的关系。
实施例6不饱和脂肪酸代谢产物与精浆钙镁比例的相关性分析
同样的，通过将不饱和脂肪酸代谢产物15dPGJ2和PGJ2与精浆钙镁比例进行相关性分析，所获得的结果是精浆钙镁比例与15dPGJ2显著正相关(r＝0.17,p<0.0001)并与PGJ2显著正相关(r＝0.10,p＝0.008)。
结论：调节精浆钙镁比例，能改变精浆不饱和脂肪酸代谢产物的含量。即调节精浆钙镁比例可以改变精浆不饱和脂肪酸代谢产物，或者不饱和脂肪酸代谢产物的改变能引起精浆钙镁比例改变。
综上所述，不育男性和已生育男性的精浆中不饱和脂肪酸代谢产物的含量存在明显的差异，而这些不饱和脂肪酸代谢产物的含量与精浆中的活性氧、精子前向运动能力、存活率、精液质量、精液氧化应激水平ROS、环境激素干扰物、精浆钙镁比例密切相关，因此，精浆中不饱和脂肪酸代谢产物的含量与男性不育的发生发展有着密切的关系，以精浆不饱和脂肪酸代谢产物的含量水平作为检测精浆中的活性氧、精子前向运动能力、存活率、精液质量、精液氧化应激水平ROS、环境激素干扰物、精浆钙镁比例等的生物标记物可以用于检测男性不育症。相应的，通过制备抑制9-HODE和13-HODE的药物来降低9-HODE和13-HODE的含量；或者通过制备药物来调节精浆中的钙镁比例等，从而调节精浆中不饱和脂肪酸代谢产物的含量等，可以用于预防和治疗男性不育症，这些对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (6)

1.精浆不饱和脂肪酸代谢产物用作检测男性不育症的生物标记物的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述精浆不饱和脂肪酸代谢产物为17(S)HDOHE或11,12-DHET、5,6-DHET、7-MARESIN、9-HODE、13-HODE、5,6-EET、15-HETE、20-HETE、15dPGJ2、PGJ2、LTB4、TXB2中的一种或两种。
3.精浆不饱和脂肪酸代谢产物在制备治疗男性不育症的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述精浆不饱和脂肪酸代谢产物为PGJ2、15dPGJ2、5,6-DHET、11,12-DHET、17(S)HDOHE、9-HODE、LTB4、TXB2中的一种。
5.精浆不饱和脂肪酸代谢产物用于诊断男性不育症的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述精浆不饱和脂肪酸代谢产物为17(S)HDOHE或11,12-DHET、5,6-DHET、7-MARESIN、9-HODE、13-HODE、5,6-EET、15-HETE、20-HETE、15dPGJ2、PGJ2、LTB4、TXB2中的一种或两种。
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