CN105744906B

CN105744906B - 用于斑块稳定的导管

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Publication number: CN105744906B
Application number: CN201480060810.4A
Authority: CN
Inventors: D·桑托安尼; S·M·福克斯; D·纳霍恩; P·K·帕克
Original assignee: Cryotherapeutics GmbH
Current assignee: Cryotherapeutics GmbH
Priority date: 2013-11-06
Filing date: 2014-10-01
Publication date: 2018-11-27
Anticipated expiration: 2034-10-01
Also published as: JP6413131B2; US11974796B2; KR20160111360A; CA2925946A1; US20160249969A1; WO2015067414A1; AU2014345890A1; AU2014345890A8; SG11201602181UA; EP3065657A1; CN105744906A; EP3065657B1; JP2016534777A; EP3065657C0

Abstract

本文中公开的是一种通过冷冻疗法用于斑块稳定的导管，所述导管包括：第一管，其具有用于接收冷却剂的流动的第一端和用于将所述冷却剂的流动供应到一个冷却元件的第二端；第二管，具有第一端和第二端，其中所述第二管的第二端被配置成从所述冷却元件接收所述冷却剂的流动，使得所述第二管提供所述冷却剂从所述第二管的第二端到所述第二管的第一端的流动路径；一个可膨胀的柔性热量传递元件，其在所述导管的外表面上；以及一个管道，用于供应使所述柔性热量传递元件膨胀的膨胀流体，其中当通过所述膨胀流体使所述柔性热量传递元件膨胀时，所述冷却元件被配置成在气囊内并且与所述膨胀流体处于热传导；其中所述冷却元件包括一个细长的管状壁，所述细长的管状壁在其中限定一个细长的冷却室，所述冷却室具有与所述第二管的第二端流体连通的第一端并且所述冷却室具有封闭的第二端。

Description

用于斑块稳定的导管

背景技术

从20世纪70年代晚期，冷冻疗法已经被用于心血管系统中，例如从1977年当其被用于手术治疗心律失常时开始。在接下来的数年中，人们广泛认可冷冻疗法对于在心脏中工作是特别有利的。其安全性和有效性是非常卓越的，因为外科医生能够消融精细的心脏结构(诸如，房室结(A-V node)、肺静脉和精细的结周围的心房组织)，而不用考虑血栓形成、穿孔或其他不利事件。

近来，研究人员已经开始研究在血管系统中使用冷冻疗法作为治疗钙化斑块的方法。Laird等人“Cryoplasty for the Treatment of Femoropopliteal ArterialDisease:Extended Follow-up Results”J ENDOVASC THE 2006；13(Suppl II):II-52–II-59公开的临床数据已示出，当在外周血管结构的高度狭窄的血管中使用时，冷冻疗法取得了良好的临床结果。

此在先工作大多一直处于治疗具有钙化的高度狭窄血管(＞70％狭窄)的患者的钙化斑块，作为药物、气囊血管成形术、支架或其他常规使用的疗法的替代方案。

冷冻疗法通常涉及使用基于气囊的导管将冷却施加到血管，其中使用制冷剂使气囊膨胀到与靶接触。治疗这样的钙化的高度狭窄血管时所使用的温度范围是-10℃至-20℃(263K至253K)，并且其通常比消融领域中使用的那些温度(诸如，用于治疗心律失常或用于癌症肿瘤消融的那些温度)高，其中制冷剂温度通常将低于-70℃(203K)。通常，气囊中的压力将高于5个大气压(ATM)——507kPa，因为所述疗法的目标是强行打开极度狭窄的钙化血管。

还有一些兴趣点在于在所谓脆弱或不稳定斑块的典型非极度狭窄斑块上使用冷冻疗法，如美国专利No.6,673,066、6,602,246和6,955,174所示例的。易损斑块或不稳定斑块可以被定义为非流动限制性斑块，该非流动限制性斑块是富含薄帽的纤维粥样瘤的脂质。为了本文的目的，术语“易损斑块”和“不稳定斑块”可互换使用。

当这些斑块破裂时，血栓形成并引起心脏病发作。这些类型的斑块的讨论、描述和特性综述在Libby,“Atherosclerosis:The New View”Scientific American,2002年5月、第47页中。在一些早期工作中，对生物学效果知之甚少并且其被不恰当地描述，如例如在美国专利No.6,955,174中，其中冷冻疗法治疗被描述为其“抑制保留的流体释放至血管中”。现在认为，此机制是不正确的，并且破裂的斑块不是释放物质至血流中而是导致在破裂的部位形成血栓。此机制由Muller,“Presentation at Cardiovascular RevascularizationTherapies”,2005年3月28-31日,Washington DC和Fuster等人描述,“Atherothrombosisand High Risk Plaque”,Journal of the American College of Cardiology,2005,Vol.46,No.6,pp.937-54描述。

许多已知冷冻导管具有安全性限制。通常，该导管会使用相变焦耳-汤姆逊(JouleThomson)制冷剂系统，其中液体制冷剂转化成使导管气囊膨胀的气体。此系统有气体泄漏的固有风险，会由于气栓(emboil)而造成严重的伤害或死亡。在美国专利No.6,908,462中描述了具有这样的固有风险的典型设备。

此外，许多设备中的导管采用双气囊结构，这与较小的设计相比会导致体积和直径的增加。所述双气囊结构用于将绝缘体放置在所述气囊之间，以达到正确的靶温度，如美国专利No.6,514,255中所描述的。双气囊结构还可以用于减轻由气体泄漏造成的安全性顾虑，诸如上文描述的那些。体积和直径的增加使所述双气囊型设计更难以开发对于其中所述导管将难以操纵的小直径动脉(诸如，冠状血管结构或较小的外周血管结构)临床可接受的设计。

如上文描述的，对心血管疾病的常规低温治疗一直旨在低温血管成形术(cryoplasty)、防止血管再狭窄或治疗心房纤维性颤动。这些方法通常使用高压的双壁气囊，通常用于扩张靶血管，或使用固体、冷却的探针尖端来引起局部冷冻消融。

存在改进已知导管设计以提供用于治疗很可能破裂或已经破裂的不稳定斑块的有效冷却的需要。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种通过冷冻疗法用于斑块稳定的导管，所述导管包括：第一管，其具有用于接收冷却剂的流动的第一端和用于将所述冷却剂的流动供应到一个冷却元件的第二端；第二管，具有第一端和第二端，其中所述第二管的第二端被配置成从所述冷却元件接收所述冷却剂的流动，使得所述第二管提供所述冷却剂从所述第二管的第二端到所述第二管的第一端的流动路径；一个可膨胀的柔性热量传递元件，其在所述导管的外表面上；以及一个管道，用于供应使所述柔性热量传递元件膨胀的膨胀流体，其中当通过所述膨胀流体使所述柔性热量传递元件膨胀时，所述冷却元件被配置成在气囊内并且与所述膨胀流体处于热传导；其中所述冷却元件包括一个细长的管状壁，所述细长的管状壁在其中限定一个细长的冷却室，所述冷却室具有与所述第二管的第二端流体连通的第一端并且所述冷却室具有封闭的第二端。

优选地，所述第一和第二管彼此共轴地布置使得在所述第一和第二管的共轴布置的一个横截面中，所述第一管被所述第二管包围。

优选地，所述冷却元件与所述第二管的第二端共线地布置。

优选地，所述管道进一步被配置成提供所述柔性热量传递元件的膨胀流体的返回流动。

优选地，所述管道包括第三管，用于提供所述柔性热量传递元件的膨胀流体的供应流动和/或返回流动；且所述管道包括第四管，用于提供所述柔性热量传递元件的膨胀流体的供应流动和/或返回流动。

优选地，所述导管还包括一个约束管，所述约束管具有与所述第一管的第二端流体连通的第一端和用于提供所述冷却剂到所述冷却室内的流动的第二端。

优选地，所述约束管具有比所述第一管更窄的内直径。

优选地，所述冷却元件的部分或全部是金属，诸如，铜、银或金。

优选地，在所述导管的一个横截面中，所述柔性热量传递元件提供所述导管的整个外表面。

优选地，所述柔性热量传递元件是一个气囊。

优选地，在所述导管的一个横截面中，所述柔性热量传递元件提供所述导管的外表面的一部分而不是全部，使得当将所述导管插入身体内并且使所述柔性热量传递元件膨胀时，血液能够流动经过所述柔性热量传递元件。

优选地，所述柔性热量传递元件是一个灌注气囊。

优选地，所述导管还包括一个导引线腔。

优选地，所述冷却元件未附接到所述导引线腔的端。

优选地，所述冷却元件被配置成使得在使用中，所述冷却剂的流动导致所述冷却元件振动。

优选地，所述约束管和冷却室被配置成使得当所述冷却剂以液体方式被供应到所述第一管的第一端时，至少一些的所述冷却剂在所述约束管中和/或在所述冷却室中经历相变并且以气体方式通过所述第二管返回。

优选地，所述冷却剂是一氧化二氮。

优选地，所述导管包括一个轴，用于容纳所述导管的管和管道。

优选地，所述轴具有在0.053”到0.058”的范围内的外直径。

优选地，当未使所述柔性热量传递元件膨胀时，导管的包括所述柔性热量传递元件的部分的外直径与所述导管的所述轴的外直径大体上相同。

优选地，所述第二管具有与所述冷却元件相同的外直径。

优选地，所述膨胀流体是包括以下成分：氯化钠、氯化钙、氨水、乙醇、丙二醇、乙二醇、丙酮和丁酮中的一种或多种的混合物的含水溶液。

优选地，所述柔性热量传递元件具有单壁外隔膜。

优选地，所述导管还包括用于加热所述柔性热量传递元件的膨胀流体或凝固的膨胀流体的装置。

优选地，所述用于加热的装置是一个安置在所述柔性热量传递元件内部但是在所述冷却元件外部的电阻器，诸如，印刷在所述冷却元件的外表面上的薄膜电阻器或安置在所述气囊内部的分立电阻器。

优选地，所述用于加热的装置包括将电流直接施加至所述膨胀流体的电极。

根据本发明的第二方面，提供了一种通过冷冻疗法用于斑块稳定的系统，所述系统包括：一个根据本发明的第一方面的导管；一个膨胀设备，其被配置成将膨胀流体供应至所述管道以使所述柔性热量传递元件膨胀；一个冷却剂源，其被配置成将冷却剂供应到所述第一管的第一端；以及一个真空泵，其被配置成减小所述第二管内的压力。

优选地，所述系统还包括：用于监控膨胀的柔性热量传递元件内部的压力的装置；以及用于根据监控的压力确定是否存在所述膨胀流体从所述导管的任何泄漏的装置。

根据本发明的第三方面，提供了一种通过冷冻疗法用于斑块稳定的方法，所述方法包括：将膨胀流体供应到根据本发明的第一方面的导管以使所述导管的柔性热量传递元件膨胀；将冷却剂供应到所述导管的第一管的第一端；以及减小所述导管的第二管内的压力。

优选地，所述方法还包括：监控膨胀的柔性热量传递元件内部的压力；以及根据监控的压力确定是否存在所述膨胀流体从所述导管的任何泄漏。

根据本发明的第四方面，提供了一种通过冷冻疗法用于斑块稳定的导管，所述导管包括：一个细长的冷却室，所述细长的冷却室具有一个用于接收冷却剂流体的近端和一个封闭的远端；一个冷却剂供应腔，其被耦合到所述冷却室以用于将所述冷却剂流体供应到所述冷却室；一个可膨胀构件，所述可膨胀构件包围所述冷却室；以及一个膨胀腔，用于供应使所述可膨胀构件膨胀的膨胀流体，其中在使用中所述膨胀流体提供一个热路径以在可膨胀隔膜的一个表面和所述冷却室之间传导热量。

附图说明

现将参照附图详细地描述本发明的实施方案，其中：

图1示出了根据一实施方案的导管的冷却元件的横截面；

图2示出了根据一实施方案的导管的冷却元件；

图3示出了根据一实施方案的导管的冷却元件的横截面；

图4示出了根据一实施方案的导管的轴的剖面表示；

图5示出了根据一实施方案的导管的轴的横截面；

图6示出了根据一实施方案的导管的一端；

图7示出了根据一实施方案的导管的轴的横截面；

图8示出了根据一实施方案的导管的一端；

图9示出了根据一实施方案的导管的横截面；以及

图10示出了用于操作根据一实施方案的导管的系统。

具体实施方式

本发明的实施方案提供了一种改进的导管设备和系统。实施方案允许在血管表面冷却已经破裂的或很可能破裂的易损斑块以更改斑块结构，即，斑块形态将从不稳定状态改变到更稳定状态，使得有助于愈合并且使相关联的血栓形成风险减至最小或消除。

下文提供对根据一实施方案的导管设计的简要描述。

该导管具有：一个气囊；一个或多个腔，用于提供膨胀流体到该气囊的供应和返回；以及一个冷却元件，用于冷却该膨胀流体。该冷却元件包括其中具有一个圆柱形冷却室的管状壁。腔的共轴布置提供冷却剂到该冷却室的供应路径和从该冷却室的返回路径。该冷却元件是细长的、线型的且与用于冷却剂的腔的外部共线并且具有类似直径。该冷却室在远端处对到用于冷却剂的供应腔和返回腔的连接完全封闭，使得这些腔提供从该冷却室的唯一的流入和流出。通过至少一些经历相变的冷却剂执行该冷却元件的冷却。提供用于使气囊膨胀的液体的供应流动和返回流动的一个或多个腔与用于供应冷却剂的腔完全分开。通过单独的机构执行气囊的膨胀和冷却元件的冷却并且可以彼此独立地控制和操作这些作业。

该导管还可以含有用于加热该气囊内的膨胀流体的装置。例如，如果在治疗期间膨胀流体冻结并且必须使所述膨胀流体迅速融解，则将使用此装置。假如需要将该导管从动脉快速移除，例如，在紧急情况下，则诱导这样的迅速融解的能力是特别有利的。该加热可以由安置在该气囊内部但在该冷却元件外部并且通过经由沿着导管轴延伸的电线的电流供电的任何类型的加热器(例如，小型电加热器，诸如，电阻器)提供。该加热器元件可以由印刷在该冷却元件的外表面上的薄膜电阻器、安置在气囊内部的分立电阻器形成或通过膨胀流体自身形成。在膨胀流体形成该加热器元件的情况下，电线将向气囊的近端和远端处的电极供应电力并且终止于此，接触该膨胀流体，以使得AC或DC电流可以被传递通过该气囊内部的膨胀流体，导致它变暖。

在使用中，该导管被插入到身体内并且紧挨着血管中的不稳定斑块或易损斑块的区域安置。通过液体使该导管的气囊膨胀并且该气囊的外表面与该斑块形成热接触。冷却剂被供应到该冷却元件从而该冷却元件的温度降低。该气囊内的膨胀液体接触该冷却元件的外表面并且从而被冷却并且可能凝固。该气囊的内表面从而被用于使该气囊膨胀的液体冷却(该液体可能已经凝固)并且该气囊的外表面从而被冷却。该气囊因此将热量从斑块移除。该导管因此可以用于冷却具有疑似易损斑块或通常小于70％的其他非极度狭窄斑块的靶血管。该血管可以是身体的任何部分的动脉或静脉，诸如，心脏、脑、肾脏、腿、臂或颈的血管。

优选地，在易损斑块破裂之前施加冷冻治疗作为预防性措施。替代地，可以在破裂之后施加冷冻治疗以有助于斑块的稳定，从而使事件再发生的风险减至最小并且有助于愈合。斑块的冷冻治疗导致斑块形态从不稳定状态改变到更稳定状态，使得有助于愈合并且降低破裂和血栓(再)发生的风险。

上文所描述的导管设计的一个有利方面是，该冷却元件的冷却剂与用于使气囊膨胀的流体不相同。由于该冷却室是封闭的，因此该冷却元件可以安全地支撑冷却剂的相变。当膨胀流体是液体时，即使冷却剂可能是气体，仍避免对具有一个双层气囊的需要。单层气囊比具有多个隔膜的气囊显著地更具有操纵性且更流线型。此外，该导管设计比采用双气囊系统的已知设计更简单并且此导管设计降低了成本和制造复杂度。

此外，用于冷却剂的供应腔和返回腔的共轴布置以及具有与用于冷却剂的外腔的直径类似的直径的细长的冷却室允许该冷却元件和其支撑的腔维持小的横截面面积。这连同不需要双层气囊而允许该导管具有窄的直径。该导管因此适于应用于其中已知导管设计难以插入和/或操纵的小直径动脉(诸如，在冠状血管结构或较小的外周血管结构)中。

此外，经由相变，在需要冷却的位置中发生冷却。这提高了该导管系统的效率并且递送冷却剂的腔不需要在冷却剂和周围环境之间具有高隔热水平。此外，供应腔和返回腔的共轴布置意味着液体冷却剂通过从该导管的远端尖端返回的冷的气态冷却剂保持冷却。这防止当液体冷却剂流动到该导管的在身体内部的部分内(且因此在37℃下)时该液体冷却剂沸腾。

在下文提供的实施方案的更详细描述中阐明了实施方案的另一些优点。

图1示出了根据一实施方案的冷却元件105的设计的横截面。在图1的左手边示出了冷却剂的管状供应腔102和管状返回腔101。该返回腔和该供应腔彼此共轴布置，供应腔102在返回腔101内。供应腔102的一端被连接到约束管103并且与约束管103流体连通。约束管103具有比供应腔102更窄的直径。返回腔101的相对于连接到供应腔102的那端的另一端终止于冷却元件105的圆柱形冷却室104内。在本实施方案中，冷却室104具有比返回腔101稍微更大的直径。冷却元件105是在相对于连接到返回腔101的远端处封闭的细长的线型管。

在使用中，加压冷却剂流被输入到供应腔102。该冷却剂可以是液体形式或液体和气体的混合形式的冷却剂。在供应腔102的端处的约束管103确保了在供应腔102内存在很少的压力下降且因此在供应腔102中大多数或全部的加压液体冷却剂保持液相。沿着约束管103的长度，压力从到供应腔102的连接处的最大值下降到约束管103到冷却室104内的出口处的较低压力。当液体冷却剂流动到约束管103内时，由约束引起的压力下降意味着在那个点处在液体周围的温度下液体的压力降到其蒸气压力以下。这引起至少一些液体冷却剂蒸发并且经历到气体的相变。从约束管103流动到冷却室104内的液体冷却剂还将膨胀并且可以在冷却室104和/或返回腔101内蒸发。冷却剂的膨胀以及冷却剂的相变对冷却元件105具有冷却作用。冷却剂从冷却室104以液体形式和/或气态形式流动穿过返回腔101。返回腔101且从而冷却室104内的压力优选地通过真空泵被减小。真空泵(稍后被更详细地描述)在返回腔101的相对于连接到冷却元件105的那端的另一端上操作。该压力的减小既增大了由于冷却剂的膨胀和相变造成的冷却作用又确保了冷却室104内的冷却剂流动到返回腔101中。

图2示出了图1的冷却元件105的全貌。由于供应腔和返回腔的共轴布置，因此是返回腔101的外直径限定它们的横截面面积的大小。冷却元件105具有比返回腔101稍微更大的直径。具有稍微更大的直径的冷却元件105的一个优点是，冷却室104更大并且因此在冷却室104内有更多的冷却剂以及冷却剂的相变并且因此有更大的冷却作用。此外，冷却元件105的外直径具有更大的表面面积并且因此在冷却膨胀流体时更有效。然而，由于维持窄导管设计对于在某些应用中使用也是优选的，因此冷却元件105的直径仅少量增加。冷却元件105是线型的且细长的一个优点是：相对大体积的冷却室104设置有横截面面积较小的冷却室104。增加冷却室104的体积可以增大冷却剂的冷却作用。

图1和图2中示出的实施方案的尺度是：

冷却元件105

-外直径＝0.032到.041”；0.8128到1.0414mm

-外壁厚度＝0.00075到0.002”；0.0191到0.0508mm

-长度＝0.591到1.18”；15到30mm

返回腔101

-外直径＝0.030”；0.762mm

-外壁厚度＝0.00075到0.002”；0.0191到0.0508mm

-长度＝39.4到68.9”；1000到1750mm

供应腔102

-外直径＝0.006到0.009”；0.152到0.229mm

-外壁厚度＝0.00075到0.001”；0.0191到0.0254mm

-长度＝39.4到68.9”；1000到1750mm

约束管103

-外直径＝0.003到0.0055”；0.0762到0.140mm

-外壁厚度＝0.00075到0.001”，0.0191到0.0254mm

-长度＝0.5到2.0"；12.7到50.8mm

优选地，该腔和该冷却元件由适度坚固和刚性的材料制成，以使得它们能够承受加压冷却剂的压力。优选地，该腔以及在一些实施方案中该冷却元件还具有一定程度的柔性，以使得该导管能够变形以匹配动脉的轮廓并且该导管具有良好的‘跟踪能力’。

供应腔102、返回腔101以及约束管103可以由尼龙、三层管材、聚酰亚胺、PEBAX^TM(诸如，PEBAX 55D)或其他合适的材料制成。约束管103和供应腔102可以同时制成以使得它们彼此成一个整体，或它们可以被构造为单独的部件并且然后被粘合在一起。冷却元件105可以由与所述腔相同的材料制成但是优选地冷却元件105完全地或部分地由铜制成以使得冷却元件105具有良好的导热性性能。

优选地，冷却剂是N₂O且以大体上所有冷却剂处于液相进入约束管103。冷却剂可以以其中一些N₂O处于液相并且一些N₂O处于气相离开约束管103。优选地，大多数N₂O处于液相。

在图3中示出了冷却元件的一替代实施方案。

图3中示出的实施方案与图1中示出的实施方案的不同之处在于，冷却元件302的冷却室301与返回腔101具有相同的内直径和外直径。在相对于连接到返回腔101的那端的另一端处，冷却室301仍被封闭，即，被堵塞。

返回腔101、供应腔102以及约束管103的尺度和材料可以与上文参考图1和图2中所描述的实施方案所描述的相同。冷却室301从约束管103的端到冷却室301的封闭端的长度优选地是1mm到15mm。

有利地，冷却元件302比图1和图2中示出的冷却元件更窄。冷却元件302可以至少部分地由铜制成以确保良好的导热性。替代地，冷却元件302可以由与如上文所描述的返回腔101相同的材料制成。这具有的优点是冷却元件302更容易构造，这是因为冷却室301的外壁可以与返回腔101的壁相同。

图4是根据一实施方案的导管的轴401的部件的剖面表示。轴401可以被用于支撑上文所描述的实施方案中的任何腔和冷却元件。

在图4中，为了清楚地示出轴401的部件，切掉了外套筒的一部分，未示出轴401内的腔的整个长度且未示出供应腔102。

轴401包括返回腔101、供应腔102(未示出)、导引线腔(GWL)404以及用于提供膨胀流体的供应流动和返回流动的腔402和403。一个套筒被设置在所有腔周围。优选地，该套筒是由聚醚嵌段酰胺如编织的或未编织的PEBAX^TM(诸如，PEBAX 55D)制成的并且是使用热量回流过程形成的。

腔402和403是膨胀腔和放气腔。膨胀腔402和放气腔403可以在近端(即，相对于图4中示出的那端的另一端)处彼此流体连通，以使得流动通过两个腔的流体同时用于使气囊膨胀，且流动通过两个腔的流体同时用于使气囊放气。

具有两个腔以使气囊膨胀和放气的优点包括：膨胀流体的供应和返回更快、更好地被控制并且护套的总横截面面积可以低于使用单个较大的腔来供应和提供膨胀流体的返回流动的情况。

GWL 404可以是延伸通过中央腔和导引构件的标准血管成形术GWL，所述导引构件限定所述导管的尖端。如在已知导管系统中，所述系统可以是如本领域中已知的“跨线”型或“迅速交换”型。GWL 404优选地由三层或类似的材料制成。

图5示出了图4的轴401的横截面。

清楚地示出了供应腔102在返回腔101内部的共轴布置。

供应腔102和返回腔101的尺度是如上文所描述的实施方案中所提供的。

轴401的其他部件的尺度是：

膨胀腔402和放气腔403

-外直径＝0.010到0.016”；0.254到0.406mm

-外壁厚度＝0.00075到0.002”；0.0191到0.0508mm

-长度＝39.4到68.9”；1000到1750mm

GWL 404

-外直径＝0.019到0.022”；0.483到0.559mm

-内直径＝0.016到0.019”；0.406到0.483mm

-长度＝25.6”；650mm

轴401

-直径＝0.053到0.058"；1.35到1.47mm

在用于导管直径的法兰西测量计(French gauge)上，轴401具有4Fr的直径。

图6示出了具有冷却元件105的导管的一端。

图6中示出的导管的一端包括如参考图1和图2所描述的冷却元件105以及如参考图4所描述的轴401、膨胀腔402、放气腔403和GWL404。

冷却元件105未附接至GWL 404的一端并且冷却元件105因此自由振动，即，相对于GWL 404的纵向轴线横向移动。如图6中示出的导管的一端替代地可以已经构造有如参考图3所描述的冷却元件302。冷却元件302也将未附接至GWL 404的一端以使冷却元件302能够振动。

气囊601被设置在导管的外表面上。气囊601在所述导管的整个外表面周围延伸并且当放气和膨胀(如图6中示出的)时具有细长的、大体上圆柱形的形式。冷却元件105被气囊601包围。换言之，冷却元件105在气囊601的膨胀流体内并且在膨胀流体和冷却元件105之间没有布置气囊601的外隔膜。

该气囊通常是15mm到30mm长并且当放气时优选地与轴401的外表面大体上齐平，以使得所述导管的外直径大体上被维持到4Fr。当膨胀时，该气囊的外直径优选地是2.5mm到4mm。

该气囊可以由多种材料制成并且期望地是顺应的或半顺应的使得在使用中使对易损斑块的损害减至最小并且以确保与靶区域的良好配合，以实现有效的热交换和在所述斑块周围更均匀的温度分布。根据期望的应用，所述气囊还可以是非顺应的。所述气囊设计和构造可以是如气囊血管成形术领域中已知的。然而，所述气囊不需要与用于血管成形术的那些气囊一样坚固以及具有与用于血管成形术的那些气囊一样厚的隔膜，因为实施方案中使用的膨胀压力明显低于血管成形术中使用的膨胀压力。这是因为不需要所述气囊来使血管增大。仅需要实施方案中的气囊来与血管形成良好的热接触并且所述气囊因此优选地由比用于血管成形术的气囊更薄的隔膜制成。所述气囊可以由多种材料制成，诸如，硅酮或聚氨酯(用于顺应性气囊)，尼龙或聚酯(用于非顺应性气囊)。壁厚度也可以根据所要获得的性能而变化，并且通常在5到100微米(.0002”至.004”)的范围内。所述气囊还可以具有大体上平滑的外表面，以使得优化来自血管内表面上的组织的热量传递。可以优化气囊材料和厚度，以使横跨所述气囊表面的热梯度减至最小。

在使用中，膨胀流体被供应到膨胀腔402以使气囊膨胀。冷却元件105然后如上文实施方案中所描述的通过冷却剂的膨胀和/或蒸发而被冷却。冷却剂(可以是液体和/或气体)从约束管103到冷却元件105的冷却室104内的流动引起冷却元件105(其未被固定到GWL404的一端)振动。有利地，冷却元件105的此振动运动使经过冷却元件105和在冷却元件105周围流动的膨胀流体的流动量增加并且从而既使通过冷却元件105冷却膨胀流体的速率增加又使膨胀流体的温度均匀性提高。膨胀流体与所述气囊的内表面接触并且所述气囊随着膨胀流体被冷却从而被冷却。由于膨胀流体被冷却元件冷却，所述气囊的外表面因此被冷却。当操作人员确定已经通过所述导管施加充足的冷却时，使用放气腔403使所述气囊放气并且然后可以移除所述导管。

优选地，所述膨胀流体具有固定的体积。这限制了由于膨胀流体从所述导管的任何泄漏所引起的任何损害。还可以通过在使所述气囊膨胀时监控膨胀流体的压力或通过确定一个操作之后的膨胀流体的量是否与该操作开始时的膨胀流体的量相同来检测膨胀流体的任何泄漏。

所述膨胀流体优选地是液体以使得即使有从导管的泄漏，该泄漏是液体而不是气体。所述膨胀流体可以是包括氯化钠的溶液(诸如，生理盐水，其中氯化钠浓度为大约0.9％)或具有更高氯化钠浓度的溶液(优选地，氯化钠浓度为25％)。所述膨胀流体优选地是水基的并且可以包括多种添加剂以降低凝固点。添加剂可以包括氯化钠、氯化钙、氨水、乙醇、丙二醇、乙二醇、丙酮和丁酮中的一种或多种。还可以使用其他添加剂。

所述膨胀流体优选地是无菌的。为了确保所述膨胀流体是无菌的，所述膨胀流体可以是从单独的容器提供的，诸如，连接到所述导管的预封装袋或注射器。

所述导管替代地可以用被固定到GWL 404的冷却元件105实现。然而，这将防止冷却元件105振动并且将减慢膨胀流体的冷却。

图7示出了根据另一实施方案的导管的轴701的横截面。

轴701与图4和图5中示出的轴的不同之处在于仅具有用于提供膨胀流体的供应流动和返回流动的单个腔702。用于冷却剂的共轴腔和GWL404是如上文实施方案中所描述的。

用于向腔内供应膨胀流体的相同仪器可以使其操作颠倒以使得它还能够通过移除所述膨胀流体使气囊放气。例如，通过操作人员按压在注射器的活塞上可以将所述膨胀流体注射到腔内。通过操作人员撤回该活塞，相同的注射器还可以用于移除所述膨胀流体。有利地，这样的布置允许操作人员通过核查在使气囊放气之后有多少膨胀流体在该注射器内来容易地确定是否从导管泄漏任何膨胀流体。

替代地，可以设置用于供应和返回膨胀流体的单独仪器。

仅具有用于供应和返回膨胀流体的单个腔702的另一个优点是，所述导管的设计更简单并且所述导管制造更便宜。

用于提供膨胀流体的供应流动和返回流动的腔702的尺度优选地是：

-内直径＝0.017”

-外直径＝0.021”

-长度＝100cm-175cm

优选地，腔702由上文参考图1和图2对于其他腔所描述的任何材料或类似材料制成。轴701的直径和护套的材料可以与上文参考图4和图5所描述的相同。

图8示出了由图7中示出的轴701支撑的导管的一端。

除了仅具有用于提供膨胀流体的供应和返回的单个腔702之外，该导管的一端与图6中示出的导管的一端的不同之处在于具有如参考图3所描述的冷却元件302。GWL 404和气囊与上文所描述的实施方案中一样。

所述导管的操作方式与参考图6所描述的操作方式相同，唯一的不同之处是使用用于供应和返回膨胀流体的单个腔。优选地，冷却元件302未被固定到GWL 404的一端以使得冷却剂引起它振动。

图9是根据一实施方案的另一个导管的横截面。该导管设计与上文所描述的实施方案的不同之处在于用于供应膨胀流体的腔不具有圆柱形横截面。

与上文所描述的实施方案中一样，冷却剂的供应腔902共轴地布置在冷却剂的返回腔901内并且约束管903被布置在供应腔902的一端处。GWL 904在导管轴905内紧挨着返回腔901安置。

图9中示出的在轴905内并且在返回腔901和GWL 904外部的区域被用于提供膨胀流体的供应流动和返回流动。有利地，由于膨胀流体未被供应通过具有圆柱形横截面的腔，因此轴905内的空间被更有效地使用。轴905内并且在返回腔901和GWL904外部的区域还可以被用作用于任何电线(诸如，用于传感器或加热器的线)的管道。

尽管图9中未示出，但是所述导管还将具有如对于根据本文中所描述的实施方案的任何其他导管所描述的冷却元件和气囊。

图9中示出的导管的优选尺度是：

返回腔901

-外直径＝0.029”；0.74mm

-外壁厚度＝0.00157”；0.04mm

-长度＝39.4到68.9”；1000到1750mm

供应腔902

-外直径＝0.00866”；0.22mm

-外壁厚度＝0.000787”；0.02mm

-长度＝39.4到68.9”；1000到1750mm

约束管903

-外直径＝0.00512”；0.13mm

-外壁厚度＝0.000591”，0.015mm

-长度＝0.5到2.0"；12.7到50.8mm

GWL 904

-外直径＝0.023”；0.59mm

-内直径＝0.017”；0.43mm

-长度＝25.6”；650mm

轴905

-外直径＝0.057"；1.45mm

-内直径＝0.051”；1.29mm

-外壁厚度＝0.0031”；0.08mm

替代地，本实施方案的返回腔901、供应腔902、约束管903和GWL904可以与本文件通篇所描述的其他实施方案中的返回腔101、供应腔102、约束管103和GWl 404相同。

所述导管的部件可以由与上文所描述的实施方案中相同的材料制成。

图10是用于使用根据本文中所描述的实施方案的导管来冷却血管的靶部分的示例性系统的例示。将理解，一些具体描述的部件对于操作所述系统而言不是必需的，而是仅仅为了上下文而描述。合适的部件、功能类似的部件或等同的部件可以互换使用。

所述系统包括：

-冷却剂气缸1001

-压力调节器1002

-三向连接器1004

-真空泵1005

-膨胀设备1003

-导管轴1006

尽管图10中未示出，但是所述系统还包括一个根据本文中所描述的任何实施方案的导管端。

冷却剂气缸1001具有汲取管和龙头阀，用于控制冷却剂的供应。柔性高压力软管将该冷却剂气缸连接到压力调节器1002。来自该压力调节器的注射管连接到三向连接器1004。还被连接到该三向连接器的是一个连接到膨胀设备1003的膨胀管和连接到真空泵1005的真空管。该三向连接器保持该注射管、该真空管和该膨胀管彼此分开。该三向连接器还连接到导管轴1006并且从而支撑该导管和冷却剂供应、真空泵以及膨胀设备之间的流体和/或气体连通。

该系统还可包括热量交换器(在图10中未示出)以在液体冷却剂进入该导管之前使其冷却。这将防止在冷却剂进入患者身体的温暖环境时冷却剂的沸腾。通过使用制冷回路或珀耳帖(Peltier)冷却器可以将热量从液体冷却剂移除。

所述系统还可以包括计算机，使得所述系统可以是软件控制的，所述计算机具有一个或多个控制和/或用户界面，诸如，图形用户界面。所述系统也可以还包括用于基于从一个或多个传感器接收的信号进行温度和/或压力监控的组件。

膨胀设备1003通过在按压活塞时引起膨胀流体流动到导管轴1006内来操作。所述膨胀设备还是放气设备，由于当撤回该活塞时膨胀流体从所述导管流动回到所述设备内。所述膨胀设备替代地可以是电动泵。

真空泵1005——其可以是电动真空泵——在冷却剂的返回腔101上操作。真空泵1005有利地降低冷却元件105、302的冷却室104、301内的压力，从而使冷却剂发生相变的量增加。真空泵1005还确保冷却室104、301内的冷却剂流动到返回腔101内。

将真空泵1005应用到返回腔101的另一个优点是，返回腔101内的压力相对低并且小于身体内的典型的血液压力。在使用中，万一返回腔101泄漏，这将导致血液流动到返回腔101内而不是冷却剂流动出。真空泵1005从而提高了所述导管的安全性。

图10中示出的系统中的导管轴1006可以是如参考图4、图5、图6、图7和图9所描述的任何导管轴401、701、905。

所述系统还可以包括与膨胀设备1003分开的放气设备，所述放气设备通过到所述三向连接器的附加的单独连接与导管轴1006流体连通。所述放气设备可以是真空泵，诸如，电动真空泵。

影响所述导管的操作的变量是膨胀的气囊的压力和所述气囊的外表面的温度。这两个变量可通过操作图10的系统的方式控制。所述气囊的压力可通过控制通过膨胀设备1003的膨胀流体的量和压力控制。所述气囊的外表面的温度取决于冷却元件105、302的温度和冷却元件105、302已经使膨胀流体冷却多长时间。冷却元件105、302的温度可通过控制流动到所述导管内的冷却剂的压力和量控制。通过系统操作人员何时启动冷却剂到所述导管内的流动并且移除所述导管，容易地控制通过冷却元件105、302冷却膨胀流体的时间长度。

优选地，所述气囊的压力被维持低于5 ATM(507kPa)并且更优选地可以是低至3ATM(304kPa)或1 ATM(101kPa)。为进行有效的治疗，可能期望气囊压力尽可能低，以减轻在血管中发生导致再狭窄或堵塞的反应的风险。对于施加高压冷冻疗法的短期反应还经常为平滑肌细胞增殖，这是潜在危险的。优选地将组织界面温度维持在期望的范围内，以从斑块和血管移除热量而不显著消融细胞。注意到，在全文中，所有压力作为表压力(gaugepressure)给出，换言之，在大气压之上。

气囊的外表面的温度优选地被维持在+15℃(288K)至-35℃(238K)之间，并且更优选地0至-30℃(273K至243K)之间。根据气囊的类型和热负载，在内气囊温度和外气囊温度之间可能存在大约10℃到40℃的温度差并且当控制所述系统时这可以被补偿。

优选地，传感器被设置在导管端内、导管端上或导管端附近，诸如，在气囊上或恰好在气囊内部，以监控并且从而控制反馈控制系统内的温度和压力。例如，一个热电偶可以被固定到GWL 404以测量气囊内部的温度。一个或多个其他热电偶可以被附接到气囊的内表面或外表面以测量气囊组织界面温度。此外，一个压力传感器可以被放置在气囊内部以准确地监控并且从而控制所述气囊内的压力。所述压力传感器可以是不流动的开放液压管，或可以被安置在膨胀器附近的膨胀回路上，以使得在所述导管外部测量所述管内的流体压力。所述压力传感器还可以是压电换能器、光纤换能器或其他类型的传感器。压力传感器和流量计还可以被安置在冷却剂回路内以测量所述冷却剂的压力和流量。

温度信号和压力信号二者都可以用于控制制冷剂流动，使得气囊压力和表面温度保持在期望的范围内。所述温度换能器还可以用于通过感测异常压力来检测所述导管内的任何泄漏。所述温度传感器还可以用于通过所述气囊检测血管闭塞。

如早前所描述的，所述导管还可以包括用于加热气囊内的膨胀流体或凝固的膨胀流体的装置。有利地，如果需要，这允许使冻结的膨胀流体快速地融解。

为了支撑所述传感器、用于加热的装置以及所述导管的远端处的任何其他装置，所述系统还可以包括到一个或多个电源、数据界面或其他信号处理单元的连接器，被配置成提供电力供应、控制信号以及将传感器信号转换成数据。电线可以与腔一起容纳在导管轴401、701、905内或沿着所述导管轴的外部。

在使用中，可以使所述气囊膨胀为与斑块热接触有限的时间段，诸如，小于240秒或小于180秒。为了限制血管的闭塞，总时间可适用于多个应用。一旦所期望的时间过去了，就停止冷却。可以使气囊塌陷，并且将导管从血管移除。

在一实施方案中，所述导管具有一个灌注气囊代替参考图6所描述的类型的气囊。灌注气囊被设计成在治疗期间不完全堵塞血液通过血管的流动并且如果必须支撑延迟的治疗则所述灌注气囊因此是优选的。

膨胀的气囊内的膨胀流体的压力还可以用于检测是否存在所述膨胀流体的任何泄漏。可以在一个时间段内监控所述压力以检测是否发生任何压力下降，因为这指示存在所述膨胀流体的泄漏。还可以在将所述导管插入到身体内之前以此方式对所述导管进行压力测试以进一步减小所述膨胀流体泄漏到身体内发生的可能性。优选地，所述膨胀流体的体积是固定的并且小的。这使由任何泄漏造成的损害减至最小化。

可以自动地控制和执行膨胀流体使气囊膨胀的注射，例如，通过操作人员按压按钮。替代地，可以手动地注射膨胀流体。

另一些实施方案包括可以对如上文所描述的实施方案作出的多种改型和变体。

具体地，图中提供的所有尺度是近似的并且实施方案包括具有不同尺度的导管设计。

本文件通篇多个特征被描述为腔和管。这些术语可以被交换使用并且所述特征还可以被称为管道。

在上文所描述的实施方案中，冷却元件被描述为优选地完全地或部分地由铜制成。替代地，所述冷却元件可以完全地或部分地由任何金属(特别是，银、金)或具有良好导热性性能的任何其他材料制成。

在上文所描述的实施方案中，冷却剂的供应腔101和返回腔102被描述为彼此共轴地安排。尽管这是一个优选的特征，但是它不是必要的并且实施方案包括具有彼此不共轴地布置的供应腔101和返回腔102的导管设计。冷却元件105、302与返回腔101共线也不是必要的。

在图4中，膨胀腔402和放气腔403可以通过所述腔中仅供应用于使导管气囊膨胀的流体的一个腔和仅提供所述膨胀流体从所述气囊的返回路径的另一个腔来交替地操作。

所述系统可以被配置成使得固定量的冷却剂被供应到所述导管。这将限制由冷却剂从腔101和102以及冷却室104、301的任何泄漏造成的任何损害。这还可以允许容易地检测冷却剂的任何泄漏。

在上文所描述的实施方案中，所述气囊被描述为在通过冷却剂使冷却元件105、302冷却之前才使其膨胀。然而，替代地可以在使所述气囊充气的同时或之前已经通过冷却剂使冷却元件105、302冷却。

在全文中，导管的实施方案被描述为具有气囊。然而，更通常地是通过柔性热量传递元件提供所描述的气囊的功能。

替代地，可以用不同类型的气囊(诸如，如上文所描述的灌注气囊)实施参考图6和图8所描述的实施方案。

不稳定斑块可以发生在血管结构的任何区域中并且因此对于不同应用气囊大小可以相应地变化。在实施方案中，气囊直径优选地在2.0mm到4.0mm的范围内，然而实施方案还包括更大的和更小的气囊直径。

根据已知技术，导管119的一个或多个部分可以是不透射线的和/或包括不透射线的标记物。这有助于所述导管的操作人员。

在上文所描述的所述系统的操作中，提供了操作温度和操作压力。然而，实施方案决不限制于这些操作温度和操作压力。此外，所述操作温度和操作压力可以根据应用变化。具体地，实施方案包括根据WO2012/140439A1(其全部内容以引用的方式被纳入本文)中的公开内容操作的导管以及支撑所述导管的系统。

根据本文件通篇所描述的实施方案的导管是通过冷冻疗法用于斑块稳定的导管，所述导管包括：一个细长的冷却室，其具有一个用于接收冷却剂流体的近端和一个封闭的远端；一个冷却剂供应腔，其被耦合到所述冷却室用于将冷却剂流体供应到所述冷却室；一个可膨胀构件，该可膨胀构件包围该冷却室；以及一个膨胀腔，用于供应使该可膨胀构件膨胀的膨胀流体，其中，在使用中，所述膨胀流体提供一个热路径以在可膨胀隔膜的一个表面和该冷却室之间传导热量。

通过考虑本说明书和实践本文中公开的实施方案，本领域技术人员将明了本发明的其他实施方案。本说明书和实施例意在仅被认为是示例性的，本发明的真正范围和精神由所附的权利要求书指示。此外，如果本申请以具体顺序列出了方法或操作的步骤，在一些情况下有可能或甚至适合改变执行一些步骤的顺序，并且下文阐明的方法或操作权利要求的具体步骤意在不被解释为是顺序特定性的，除非所述权利要求中明确表述了这样的顺序特定性。

Claims

1.一种通过冷冻疗法用于斑块稳定的导管，所述导管包括：

第一管，其具有用于接收冷却剂的流动的第一端和用于将所述冷却剂的流动供应到一个冷却元件的第二端；

第二管，其具有第一端和第二端，其中所述第二管的第二端被配置成从所述冷却元件接收所述冷却剂的流动以使得所述第二管提供所述冷却剂从所述第二管的第二端到所述第二管的第一端的流动路径；

一个可膨胀的柔性热量传递元件，其在所述导管的外表面上，其中所述冷却元件被所述柔性热量传递元件包围；以及

一个管道，用于供应使所述柔性热量传递元件膨胀的膨胀流体，其中当通过所述膨胀流体使所述柔性热量传递元件膨胀时，所述冷却元件在所述膨胀流体内并且从而与所述膨胀流体处于直接热传导；

其中所述冷却元件包括一个细长的管状壁，所述细长的管状壁在其中限定一个细长的冷却室，所述冷却室具有与所述第二管的第二端流体连通的第一端并且所述冷却室具有封闭的第二端；以及

其中所述冷却室被配置成使得当所述冷却剂以液体方式被供应到所述第一管的第一端时，至少一些的所述冷却剂在所述冷却室中经历相变并且以气体方式通过所述第二管返回。

2.根据权利要求1所述的导管，其中所述第一管和第二管彼此共轴地布置，使得在所述第一管和第二管的共轴布置的一个横截面中，所述第一管被所述第二管包围。

3.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述冷却元件与所述第二管的第二端共线地布置。

4.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述管道进一步被配置成提供所述柔性热量传递元件的膨胀流体的返回流动。

5.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述管道包括第三管，用于提供所述柔性热量传递元件的膨胀流体的供应流动和/或返回流动；且

所述管道包括第四管，用于提供所述柔性热量传递元件的膨胀流体的供应流动和/或返回流动。

6.根据权利要求1或2所述的导管，还包括一个约束管，所述约束管具有与所述第一管的第二端流体连通的第一端和用于提供所述冷却剂到所述冷却室内的流动的第二端。

7.根据权利要求6所述的导管，其中所述约束管具有比所述第一管更窄的内直径。

8.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述冷却元件的一部分或全部是金属。

9.根据权利要求8所述的导管，其中所述冷却元件的一部分或全部是铜、银或金。

10.根据权利要求1或2所述的导管，其中在所述导管的一个横截面中，所述柔性热量传递元件提供所述导管的整个外表面。

11.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述柔性热量传递元件是一个气囊。

12.根据权利要求1或2所述的导管，其中在所述导管的一个横截面中，所述柔性热量传递元件提供所述导管的外表面的一部分而不是全部，使得当将所述导管插入身体内并且使所述柔性热量传递元件膨胀时，血液能够流动经过所述柔性热量传递元件。

13.根据权利要求12所述的导管，其中所述柔性热量传递元件是一个灌注气囊。

14.根据权利要求1或2所述的导管，还包括一个导引线腔。

15.根据权利要求14所述的导管，其中所述冷却元件未附接到所述导引线腔的端。

16.根据权利要求15所述的导管，其中所述冷却元件被配置成使得在使用中，所述冷却剂的流动导致所述冷却元件振动。

17.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述冷却剂是一氧化二氮。

18.根据权利要求1所述的导管，其中所述导管包括一个轴，用于容纳所述导管的第一管和第二管和管道。

19.根据权利要求18所述的导管，其中所述轴具有在0.053”到0.058”的范围内的外直径。

20.根据权利要求18或19所述的导管，其中当未使所述柔性热量传递元件膨胀时，导管的包括所述柔性热量传递元件的部分的外直径与所述导管的轴的外直径大体上相同。

21.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述第二管具有与所述冷却元件相同的外直径。

22.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述膨胀流体是包括水、氯化钠、氯化钙、氨水、乙醇、丙二醇、乙二醇、丙酮和丁酮中的一种或多种的溶液。

23.根据权利要求1或2所述的导管，其中所述柔性热量传递元件具有单壁外隔膜。

24.根据权利要求1或2所述的导管，还包括用于加热所述柔性热量传递元件的膨胀流体或凝固的膨胀流体的装置。

25.根据权利要求24所述的导管，其中用于加热的所述装置是一个安置在所述柔性热量传递元件内部但是在所述冷却元件外部的电阻器。

26.根据权利要求25所述的导管，其中用于加热的所述装置是印刷在所述冷却元件的外表面上的薄膜电阻器或安置在所述柔性热量传递元件内部的分立电阻器。

27.根据权利要求24所述的导管，其中用于加热的所述装置包括将电流直接施加至所述膨胀流体的电极。

28.一种通过冷冻疗法用于斑块稳定的系统，所述系统包括：

一个根据任一项前述权利要求所述的导管；

一个膨胀设备，其被配置成将膨胀流体供应至管道以使柔性热量传递元件膨胀；

一个冷却剂源，其被配置成将冷却剂供应到第一管的第一端；以及

一个真空泵，其被配置成减小第二管内的压力。

29.根据权利要求28所述的系统，还包括：

用于监控膨胀的柔性热量传递元件内部的压力的装置；以及

用于根据监控的压力确定是否存在所述膨胀流体从所述导管的任何泄漏的装置。