CN105738456A - 蛋白质分子的实时无标记检测装置及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种蛋白质分子的实时无标记检测装置及方法，该装置包括放置蛋白质样品的电泳槽、多个双栅极薄膜晶体管组成的检测阵列、读出放大器以及信号处理单元；双栅极薄膜晶体管包括顶部介电层、源极、漏极、半导体沟道层、底部介电层、底栅极以及基板；读出放大器的输入端与双栅极薄膜晶体管的源极连接，读出放大器的输出端与信号处理单元的输入端连接。本发明引入双栅极薄膜晶体管，通过双栅极薄膜晶体管输出电流的变化实现对蛋白质分子量和等电点的实时无标记检测，检测精度高，应用范围广，对于确定未知蛋白质分子具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及蛋白质检测领域，特别是涉及一种蛋白质分子的实时无标记检测装置及方法。
背景技术
一个基因表达终极结果是产生相应的蛋白质(或酶)，因此检测蛋白质是测定基因表达的主要标志，检测蛋白质的方法很多，目前较多使用化学发光标记检测方法，该方法通过化学发光标记试剂(主要有辣根过氧化物酶HRP、吖啶酯AE、鲁米诺等)对蛋白质分子进行标记，在化学发光标记成功后对蛋白质分子进行检测。但使用化学发光标记检测方法时检测精度不高，发光标记试剂发光能力较弱时检测不灵敏，而且有时受抗体的限制，采用化学发光标记检测方法检测蛋白质分子的局限性较大，且不利于低浓度的蛋白质样品的检测，因此急需一种具有高精度、应用范围广泛的蛋白质分子无标记检测技术。
发明内容
基于此，为解决现有技术中的问题，本发明提供一种蛋白质分子的实时无标记检测装置及方法，通过引入双栅极薄膜晶体管实现对蛋白质分子量(m)和等电点(pI)的实时无标记检测，检测精度高，应用范围广。
为实现上述目的，本发明实施例采用以下技术方案：
一种蛋白质分子的实时无标记检测装置，包括：电泳槽、多个双栅极薄膜晶体管组成的检测阵列、读出放大器以及信号处理单元；
所述双栅极薄膜晶体管包括顶部介电层、源极、漏极、半导体沟道层、底部介电层、底栅极以及基板；
所述底栅极设置在所述基板上；所述底部介电层设置在所述基板上且覆盖所述底栅极；所述半导体沟道层设置在所述底部介电层上；所述源极和所述漏极相互无接触地设置在所述半导体沟道层上；所述顶部介电层设置在所述半导体沟道层与所述电泳槽的底部之间，且覆盖所述源极和所述漏极；
所述读出放大器的输入端与所述双栅极薄膜晶体管的源极连接，所述读出放大器的输出端与所述信号处理单元的输入端连接。
一种基于上述装置的蛋白质分子的实时无标记检测方法，包括如下步骤：
所述电泳槽为SDS凝胶电泳槽，在t0时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第一数据；
在t0时刻后的t1时刻，开启施加于所述SDS凝胶电泳槽的横向电场和纵向电场，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态；
在t1时刻后的t2时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第二数据；
所述信号处理单元将所述第二数据与所述第一数据进行对比分析，确定各蛋白质的分子量。
一种基于上述装置的蛋白质分子的实时无标记检测方法，包括如下步骤：
所述电泳槽为等电聚焦电泳槽，在t0’时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态，并向所述等电聚焦电泳槽顶部外加恒定电压；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第三数据；
在t0’时刻后的t1’时刻，开启施加于所述等电聚焦电泳槽的横向电场，并控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态；
从t1’时刻后的t2’时刻开始，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管周期性地且交替地处于亚阈值状态和关闭状态；在每一个周期中，当所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态时，所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第四数据，并将当前周期的第四数据与上一周期的第四数据进行对比；
当所述信号处理单元判定当前周期的第四数据与上一周期的第四数据相差在第一预设范围内时，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态，所述信号处理单元将当前周期的第四数据与所述第三数据进行对比分析，确定各蛋白质分子的等电点。
一种基于上述装置的蛋白质分子的实时无标记检测方法，包括如下步骤：
所述电泳槽为底部透明的SDS凝胶电泳槽，在T0时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态，并向所述SDS凝胶电泳槽开启光强恒定的持续紫外光照射；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第五数据；
在T0时刻后的T1时刻，开启施加于所述SDS凝胶电泳槽的横向电场，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态；
在T1时刻后的T2时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第六数据；
所述信号处理单元将所述第六数据与所述第五数据进行对比分析，确定各蛋白质的分子量。
一种基于上述装置的蛋白质分子的实时无标记检测方法，包括如下步骤：
所述电泳槽为底部透明的等电聚焦电泳槽，在T0’时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态，并向所述等电聚焦电泳槽开启光强恒定的持续紫外光照射；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第七数据；
在T0’时刻后的T1’时刻，开启施加于所述等电聚焦电泳槽的横向电场，并控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态；
从T1’时刻后的T2’时刻开始，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管周期性地且交替地处于亚阈值状态和关闭状态；在每一个周期中，当所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态时，所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第八数据，并将当前周期的第八数据与上一周期的第八数据进行对比；
当判定当前周期的第八数据与上一周期的第八数据相差在第二预设范围内时，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态，并将当前周期的第八数据与所述第七数据进行对比分析，确定各蛋白质分子的等电点。
本发明提供的蛋白质分子的实时无标记检测装置及方法，引入了双栅极薄膜晶体管，通过双栅极薄膜晶体管输出电流的变化实现对蛋白质分子量和等电点的实时无标记检测，检测精度高，应用范围广，对于确定未知蛋白质分子具有重要意义。
附图说明
图1是本发明的蛋白质分子的实时无标记检测装置在实施例一中的结构示意图；
图2是本发明实施例一中电泳槽与双栅极薄膜晶体管的剖面结构示意图；
图3为本发明实施例一中无标记检测蛋白质分子量的原理示意图；
图4为本发明实施例一中无标记检测蛋白质分子等电点的原理示意图；
图5为本发明的蛋白质分子的实时无标记检测方法的一种实验场景示意图；
图6为本发明实施例二中蛋白质分子的实时无标记检测方法的流程示意图；
图7为本发明实施例二中底栅极电压、漏极电压、SDS凝胶电泳槽的横向电场以及纵向电场的时序图；
图8为本发明实施例二中一种计算蛋白质分子量的方法的流程示意图；
图9为本发明实施例三中蛋白质分子的实时无标记检测方法的流程示意图；
图10为本发明实施例三中底栅极电压、漏极电压以及等电聚焦电泳槽的横向电场的时序图；
图11为本发明实施例三中一种计算蛋白质分子等电点的方法的流程示意图；
图12为本发明的蛋白质分子的实时无标记检测方法的另一实验场景示意图；
图13为本发明实施例四中蛋白质分子的实时无标记检测方法的流程示意图；
图14为本发明实施例四中底栅极电压、漏极电压以及SDS凝胶电泳槽的横向电场的时序图；
图15为本发明实施例五中蛋白质分子的实时无标记检测方法的流程示意图；
图16为本发明实施例五中底栅极电压、漏极电压以及等电聚焦电泳槽的横向电场的时序图。
具体实施方式
下面将结合较佳实施例及附图对本发明的内容作进一步详细描述。显然，下文所描述的实施例仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。应当理解的是，尽管在下文中采用术语“第一”、“第二”等来描述各种信息，但这些信息不应限于这些术语，这些术语仅用来将同一类型的信息彼此区分开。例如，在不脱离本发明范围的情况下，“第一”信息也可以被称为“第二”信息，类似的，“第二”信息也可以被称为“第一”信息。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本发明相关的部分而非全部内容。
图1是本发明的蛋白质分子的实时无标记检测装置在实施例一中的结构示意图，图2是实施例一中电泳槽与双栅极薄膜晶体管的剖面结构示意图。参照图1、图2，本实施例中蛋白质分子的实时无标记检测装置包括电泳槽1、多个双栅极薄膜晶体管2组成的检测阵列、读出放大器3以及信号处理单元4。多个双栅极薄膜晶体管2组成的检测阵列集成在电泳槽1的底部下方。其中，双栅极薄膜晶体管2包括顶部介电层21、源极22、漏极23、半导体沟道层24、底部介电层25、底栅极26以及基板27。底栅极26设置在基板27上，底部介电层25设置在基板27上且覆盖底栅极26。半导体沟道层24设置在底部介电层25上；源极22和漏极23相互无接触地设置在半导体沟道层24上(源极22和漏极23可分别与半导体沟道层24的两端接触)。顶部介电层21设置在半导体沟道层24与电泳槽1的底部之间，且覆盖源极22和漏极23。
读出放大器3的输入端与双栅极薄膜晶体管2的源极22连接，读出放大器3的输出端与信号处理单元4的输入端连接。
由多个双栅极薄膜晶体管2构成的检测阵列集成于电泳槽1的下方，带电的蛋白质分子电泳层与参考电极构成双栅极薄膜晶体管的顶栅极，大分子电泳中的电荷作用于该顶栅极将影响底部双栅极薄膜晶体管的电流输出。
在一种可选的实施方式中，基板27可采用玻璃基板。
在一种可选的实施方式中，信号处理单元4为FPGA(Field－ProgrammableGateArray，现场可编程逻辑门阵列)。
通过本实施例提供的蛋白质分子的实时无标记检测装置，可无标记地测定蛋白质分子的分子量和等电点，从而确定未知蛋白质分子。
蛋白质分子在电解液中会带上电荷，因而在电场作用下，蛋白质分子会向与其所带电荷电性相反的电极作定向移动。在外界条件(电场强度、电泳环境等因素)一致的情况下，蛋白质在电泳中的迁移速度与蛋白质分子量、带电量、形状有关。因而可根据在同样的外界条件下，不同蛋白质分子在电泳中的迁移速度各异的原理进行蛋白质分子的分离和鉴定。
在一种可选的实施方式中，电泳槽1为SDS(十二烷基硫酸钠)凝胶电泳槽(也可以采用类似功能的电泳槽，本发明对此不作限制)。在SDS凝胶电泳槽中，SDS分子与待测蛋白质分子结合形成了形状均一的长柱形复合物，且SDS分子带大量负电荷，使蛋白质分子在形成复合物后，原本所带的不同电性和电量也得到了均一。如此，在SDS凝胶电泳槽中，和蛋白质分子的电泳速度唯一有关系的是蛋白质分子的质量，即分子量，故可通过蛋白质分子在电泳中不同的迁移速度直接推断出蛋白质的分子量，使得蛋白质的鉴别大大简化。
相关数学公式为：
v/E＝a+b*lnM(1)
其中，v为蛋白质分子的电泳速度，E为外加横向电场，M为蛋白质分子量，a和b为与蛋白质分子无关的常数。
图3为采用本实施例一中的检测装置无标记检测蛋白质分子量的原理示意图。在图3中，三种蛋白质(A、B、C)的混合物自起点(加样区)在外加横向电场作用下开始迁移并分离，因其与SDS形成复合物带负电，故迁移方向与电场方向相反。在其它条件相同的情况下，蛋白质分子迁移速度由蛋白质的分子量决定。在这种情况下，利用SDS凝胶电泳槽下方集成的双栅极薄膜晶体管阵列对待测蛋白质分子在一定时间内的位移进行检测，即可得出蛋白质分子在电泳中的迁移速度，从而推断出蛋白质的分子量，即实现蛋白质分子量的无标记检测。
在一种可选的实施方式中，电泳槽1为等电聚焦电泳槽(也可以采用类似功能的电泳槽，本发明对此不作限制)。蛋白质分子在不同pH环境下，所带电荷的电性与电量不同。而每一种蛋白质分子都有一个对应的pH值，在这个pH值环境下，蛋白质分子所带净电荷为零，此时在电场作用下，其迁移速度为零。这个pH值被称为蛋白质分子的等电点。
等电聚焦电泳槽便利用蛋白质分子的这一特性对不同蛋白质分子进行分离。等电聚焦电泳槽使用两性电解质，在电场作用下，于电泳通道中形成pH梯度，从正极至负极pH值逐渐呈线性升高。待测蛋白质样品进样后，将会迁移至该pH梯度中与自身等电点相同的pH值对应的位置，同一种分子在该位置形成很窄的区带，即聚焦。图4为采用本实施例一中的检测装置无标记检测蛋白质分子等电点的原理示意图。参照图4所示，三种蛋白质(A、B、C)的混合物在外加横向电场作用下，于形成pH梯度的电泳通道中开始迁移并分离，至各自的等电点对应位置停止迁移，其在通道中的最终位置由蛋白质的等电点决定。在这种情况下，利用等电聚焦电泳槽下方集成的双栅极薄膜晶体管阵列对待测蛋白质分子的最终位置进行检测，即可得出蛋白质分子的等电点，即高精度地实现蛋白质等电点的无标记检测。
基于本发明的上述蛋白质分子的实时无标记检测装置，本发明还提供了与之相应的蛋白质分子的实时无标记检测方法，本发明的蛋白质分子的实时无标记检测方法以多个双栅极薄膜晶体管组成的检测阵列为核心，可利用溶液电导与离子浓度相关的特性，采用阻抗检测技术，或利用蛋白质分子对紫外光的吸收特性，采用紫外光电检测技术。下面结合附图及具体实例分别对这种方式进行说明。
在一种可选的实施方式中，基于本发明的蛋白质分子的实时无标记检测装置，可采用阻抗检测技术来实现蛋白质分子的实时标记检测。图5为本发明的蛋白质分子的实时无标记检测方法的实验场景示意图。在图5中，电泳槽1采用SDS凝胶电泳槽时，可实现对蛋白质分子量的无标记检测；电泳槽1采用等电聚焦电泳槽时，可实现对蛋白质分子等电点的无标记检测，下面将分别进行说明。
为实现对蛋白质分子量的无标记检测，本发明实施例二提供一种蛋白质分子的实时无标记检测方法，在该实施例二中，电泳槽1采用SDS凝胶电泳槽，参照图5、图6所示，该检测方法包括以下步骤：
步骤S601，在t0时刻，SDS凝胶电泳槽的横向电场和纵向电场均关闭，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态；读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并进行放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第一数据；
步骤S602，在t0时刻后的t1时刻，开启施加于SDS凝胶电泳槽的横向电场和纵向电场，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态；
步骤S603，在t1时刻后的t2时刻，控制双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态；读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第二数据；
步骤S604，信号处理单元4将第二数据与第一数据进行对比分析，确定各蛋白质的分子量。
具体的，底栅极电压、漏极电压、SDS凝胶电泳槽的横向电场以及纵向电场的时序参照图7所示，在时间t0～t1内，横向电场和纵向电场均关闭，设定底栅极电压和漏极电压使双栅薄膜晶体管2处于亚阈值状态，此时源极的电流作为参考电流，读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并进行放大，信号处理单元4为FPGA，FPGA根据放大后的源极电流进行模数转换(AD转换)，例如通过电荷放大器，将电流信号转化为电压信号并进行AD转换，生成第一数据，FPGA可将得到的第一数据保存到FPGA内部固化的RAM里面，作为参考数据。
在时间t1～t2内，横向电场和纵向电场均开启，设定底栅极电压和漏极电压使双栅薄膜晶体管2处于关闭状态。在纵向电场的作用下，蛋白质分子贴近电泳槽的底部，而在横向电场的作用下，蛋白质分子开始迁移运动，由于不同的蛋白质分子在电场环境下迁移速度不一样，所以不同的蛋白质分子在时间t1～t2内将迁移到不同的位置。
在时间t2～t3内，双栅薄膜晶体管2处于亚阈值状态，当带负电的蛋白质分子经过顶栅极时，源极的电流减小，所以将此时每个双栅薄膜晶体管2的源极电流送入读出放大器3，在FPGA中进行数据处理，生成第二数据，FPGA将得到的第二数据与RAM中存储的第一数据(参考数据)进行对比分析，就能计算出各蛋白质分子的分子量。
可选的，在计算蛋白质分子量时，如图8所示，可采用以下步骤：
步骤S801，信号处理单元根据第一数据和第二数据确定各蛋白质分子的位置；
步骤S802，根据各蛋白质分子的位置计算各蛋白质分子在预设时间内的位移；
步骤S803，根据各蛋白质分子的位移计算出各蛋白质分子的迁移速度，并根据蛋白质分子迁移速度与蛋白质分子量的对应关系确定不同蛋白质的分子量。
将第二数据和第一数据(参考数据)进行对比分析，就能确定蛋白质各分子的位置，根据具体实验需求可以设置一预设时间(电泳时间)，然后基于上述的方法检测蛋白质分子的位置便能计算出在该预设时间内各蛋白质分子的位移。然后根据位移及电泳时间可计算出蛋白质分子的迁移速度，由于在SDS凝胶电泳槽中，和蛋白质分子的迁移速度唯一有关系的是蛋白质的分子量，因此通过蛋白质分子迁移速度与蛋白质分子量的对应关系，参照上述的公式(1)，即可确定各蛋白质的分子量，实现蛋白质分子量的实时无标记检测。
为实现对蛋白质分子等电点的无标记检测，本发明实施例三提供一种白质分子的实时无标记检测方法，在该实施例三中，电泳槽1采用等电聚焦电泳槽，参照图5、图9所示，该检测方法包括以下步骤：
步骤S901，在t0’时刻，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，并向等电聚焦电泳槽顶部外加恒定电压；读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并进行放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第三数据；
步骤S902，在t0’时刻后的t1’时刻，开启施加于等电聚焦电泳槽的横向电场，并控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态；
步骤S903，从t1’时刻后的t2’时刻开始，通过控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2周期性地且交替地处于亚阈值状态和关闭状态；在每一个周期中，当双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态时，读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并进行放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第四数据，并将当前周期的第四数据与上一周期的第四数据进行对比；
步骤S904，当信号处理单元4判定当前周期的第四数据与上一周期的第四数据相差在第一预设范围内时，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态，信号处理单元4将当前周期的第四数据与第三数据进行对比分析，确定各蛋白质分子的等电点。
具体的，在实施例三中，底栅极电压、漏极电压以及等电聚焦电泳槽的横向电场的时序如图10所示，在时间t0’～t1’内，设定底栅极电压和漏极电压使双栅薄膜晶体管2处于亚阈值状态，给等电聚焦电泳槽顶部外加恒定电压，此时源极的电流作为参考电流，读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并进行放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第三数据。FPGA可将第三数据保存到FPGA的内部固化的RAM中，作为参考数据。
在时间t1’～t2’内，横向电场开启，蛋白质分子开始运动，控制底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管处于关闭状态。
在时间t2’～t3’内，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，读出放大器3读出此时的源极电流并送入FPGA，FPGA进行模数转化处理后得到第四数据，并将其保存在FPGA内部固化的RAM中。
在时间t3’～t4’内，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态。
在时间t4’～t5’内，同时间t1’～t2’内一样，使双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态，由于蛋白质分子附着在双栅极薄膜晶体管的电极上，使得顶栅极与等电聚焦电泳槽外加恒定电压端之间的阻抗增加，则导致顶栅极的电压减小，源极电流也随之变化。读出放大器3读出此时源极的电流，FPGA进行相应处理后再次得到第四数据并进行保存，并同时间t1’～t2’内得到的第四数据进行对比。
此后每经过相同时间，就让双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，即双栅极薄膜晶体管2周期性地、交替地处于亚阈值状态和关闭状态，并在每个周期中当双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态时，生成第四数据，并将这组第四数据同上个周期的第四数据进行对比，直至两组数据相差在第一预设范围内时(例如两组数据基本相同)时，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态，此时可以判定蛋白质分子到达等电点，形成蛋白质区带，故将最后得到的一组第四数据同第三数据(参考数据)进行对比分析，就可以计算出蛋白质分子的等电点。
可选的，在计算蛋白质分子的等电点时，如图11所示，可采用以下步骤进行计算：
步骤S111，根据当前周期的第四数据与所述第三数据进行对比，确定各蛋白质区带的位置；
步骤S112，根据所述蛋白质区带的位置以及所述等电聚焦电泳槽中的pH梯度确定蛋白质分子的等电点。
同一种蛋白质分子的等电点相同，故同一种蛋白质分子到达等电点后将形成一个很窄的蛋白质区带，将当前的第四数据同作为参考数据的第三数据进行对比分析，就可以确定蛋白质区带的位置。由于在等电聚焦电泳槽中的pH值从正极至负极逐渐呈线性升高，形成pH梯度，故只要确定蛋白质区带在等电聚焦电泳槽中的位置，就能根据pH梯度确定蛋白质分子的等电点。
在另一种可选的实施方式中，基于本发明的蛋白质分子的实时无标记检测装置，可采用紫外光电检测技术来实现蛋白质分子的实时标记检测。图12为本发明的蛋白质分子的实时无标记检测方法的另一实验场景示意图。在图12中，电泳槽1采用底部透明的SDS凝胶电泳槽时，可实现对蛋白质分子量的无标记检测；电泳槽1采用底部透明的等电聚焦电泳槽时，可实现对蛋白质分子等电点的无标记检测，下面将分别进行说明。
为实现对蛋白质分子量的无标记检测，本发明实施例四提供一种蛋白质分子的实时无标记检测方法，在该实施例四中，电泳槽1采用底部透明的SDS凝胶电泳槽，参照图12、13所示，该检测方法包括以下步骤：
步骤S131，在T0时刻，SDS凝胶电泳槽的横向电场和纵向电场均关闭，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，并向SDS凝胶电泳槽开启光强恒定的持续紫外光照射；读出放大器读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第五数据；
步骤S132，在T0时刻后的T1时刻，开启施加于SDS凝胶电泳槽的横向电场，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态；
步骤S133，在T1时刻后的T2时刻，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态；读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并进行放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第六数据；
步骤S134，信号处理单元4将第六数据与第五数据进行对比分析，确定各蛋白质的分子量。
具体的，在实施例四中，底栅极电压、漏极电压以及横向电场的时序参照图14所示，电泳槽的底部为透明，相当于双栅极薄膜晶体管2的顶栅极为透明电极，在时间T0～T1内，开启持续的紫外光照射(光强保持恒定)，关闭横向电场和纵向电场(纵向电场在图中未示出)，设定底栅极电压和漏极电压使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，紫外光照射到透明的顶栅极，源极电流因光电效应发生变化，将此时源极的电流作为参考电流，通过读出放大器3和信号处理单元4(本实施例采用FPGA)的相关处理，得到第五数据，FPGA将得到的第五数据保存到FPGA内部固化的RAM中，作为参考数据。
在时间T1～T2内，横向电场开启，双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态，蛋白质分子开始运动，由于不同的蛋白质分子的在电场环境下迁移速度不一样，所以不同的蛋白质分子将运行到不同的位置。
在时间T2～T3内，使双栅薄膜晶体管处于亚阈值状态，由于蛋白质分子对紫外光有一定的吸收作用，其溶度与吸收的光强成正比，这样位于底部的双栅极薄膜晶体管接收光强会相应地降低，此时源极的电流也会发生变化，故将每个双栅极薄膜晶体管2的源极电流送入读出放大器2，经读出放大器2以及FPGA的处理，得到第六数据，FPGA将第六数据与从RAM中读出的第五数据(参考数据)进行对比，就能确定不同蛋白质分子所处的位置，并计算出蛋白质的分子量，具体的计算过程在上文已有描述，故此处不再赘述。
为实现对蛋白质分子等电点的无标记检测，本发明实施例五还提供一种蛋白质分子的实时无标记检测方法，在该实施例五中，电泳槽1采用底部透明的等电聚焦电泳槽，参照图12、图15所示，该检测方法包括以下步骤：
步骤S151，在T0’时刻，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，并向等电聚焦电泳槽开启光强恒定的持续紫外光照射；读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并进行放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第七数据；
步骤S152，在T0’时刻后的T1’时刻，开启施加于等电聚焦电泳槽的横向电场，并控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态；
步骤S153，从T1’时刻后的T2’时刻开始，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2周期性地且交替地处于亚阈值状态和关闭状态；在每一个周期中，当双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态时，读出放大器3读出各个双栅极薄膜晶体管2的源极电流并进行放大，信号处理单元4根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第八数据，并将当前周期的第八数据与上一周期的第八数据进行对比；
步骤S154，当判定当前周期的第八数据与上一周期的第八数据相差在第二预设范围内时，控制双栅极薄膜晶体管2的底栅极电压和漏极电压，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态，并将当前周期的第八数据与第七数据进行对比分析，确定各蛋白质分子的等电点。
具体的，在实施例五中，底栅极电压、漏极电压以及等电聚焦电泳槽的横向电场的时序参照图16所示，在时间T0’～T1’内，开启持续的紫外光照射(光强保持不变)，关闭横向电场和纵向电场(纵向电场图中未示出)，设定底栅极电压和漏极电压使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，此时源极的电流作为参考电流，通过读出放大器3和信号处理单元4(本实施例中为FPGA)的相关处理，生成第七数据，将得到的第七数据保存到FPGA的内部固化的RAM中，作为参考数据。
在时间T1’～T2’内，开启横向电场，蛋白质分子开始运动，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态。
在时间T2’～T3’内，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，由于蛋白质分子对紫外光有一定的吸收作用，其溶度与吸收的光强成正比，这样位于底部的双栅极薄膜晶体其接收光强会相应地降低，此时源极电流也会发生变化，读出放大器3读出此时的源极电流，进行放大处理并送入FPGA，FPGA进行模数转化后得到第八数据，并可将其保存在FPGA内部固化的RAM中。
在时间T3’～T4’内，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态。
在时间T4’～T5’内，同时间T2’～T3’内一样，使双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，同样读出此时的源极电流，FPGA进行处理，得到另一组第八数据，并将该第八数据同上一组第八数据进行对比。
此后每经过相同时间，就让双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态，即双栅极薄膜晶体管2周期性地、交替地处于亚阈值状态和关闭状态，并在每个周期中当双栅极薄膜晶体管2处于亚阈值状态时，生成第八数据，并将这组第八数据同上个周期的第八数据进行对比，直至两组数据相差在第二预设范围内时(例如两组数据基本相同时)，使双栅极薄膜晶体管2处于关闭状态，此时可以判定蛋白质分子到达等电点，形成蛋白质区带，故将最后得到的一组第八数据同第七数据(参考数据)进行对比分析，就可以确定蛋白质区带的位置，并计算出蛋白质分子的等电点，具体的计算方法上文已给出说明，此处不再进行赘述。
综上所述，本发明提供的蛋白质分子的实时无标记检测装置及方法，通过引入双栅极薄膜晶体管实现对蛋白质分子量和等电点的实时无标记检测，检测精度高，应用范围广，对于确定未知蛋白质分子具有重要意义。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种蛋白质分子的实时无标记检测装置，其特征在于，包括：用于放置蛋白质样品的电泳槽、多个双栅极薄膜晶体管组成的检测阵列、读出放大器以及信号处理单元；
所述双栅极薄膜晶体管包括顶部介电层、源极、漏极、半导体沟道层、底部介电层、底栅极以及基板；
所述底栅极设置在所述基板上；所述底部介电层设置在所述基板上且覆盖所述底栅极；所述半导体沟道层设置在所述底部介电层上；所述源极和所述漏极相互无接触地设置在所述半导体沟道层上；所述顶部介电层设置在所述半导体沟道层与所述电泳槽的底部之间，且覆盖所述源极和所述漏极；
所述读出放大器的输入端与所述双栅极薄膜晶体管的源极连接，所述读出放大器的输出端与所述信号处理单元的输入端连接。
2.根据权利要求1所述的蛋白质分子的实时无标记检测装置，其特征在于，所述电泳槽为SDS凝胶电泳槽或等电聚焦电泳槽。
3.根据权利要求1所述的蛋白质分子的实时无标记检测装置，其特征在于，所述基板为玻璃基板。
4.根据权利要求1所述的蛋白质分子的实时无标记检测装置，其特征在于，所述信号处理单元为FPGA。
5.一种基于权利要求1所述装置的蛋白质分子的实时无标记检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
所述电泳槽为SDS凝胶电泳槽，在t0时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第一数据；
在t0时刻后的t1时刻，开启施加于所述SDS凝胶电泳槽的横向电场和纵向电场，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态；
在t1时刻后的t2时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第二数据；
所述信号处理单元将所述第二数据与所述第一数据进行对比分析，确定各蛋白质的分子量。
6.根据权利要求5所述的蛋白质分子的实时无标记检测方法，其特征在于，确定各蛋白质分子量的过程包括如下步骤：
所述信号处理单元根据所述第一数据和所述第二数据确定各蛋白质分子的位置；
根据各蛋白质分子的位置计算各蛋白质分子在预设时间内的位移；
根据所述位移计算出各蛋白质分子的迁移速度，并根据蛋白质分子迁移速度与蛋白质分子量的对应关系确定不同蛋白质的分子量。
7.一种基于权利要求1所述装置的蛋白质分子的实时无标记检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
所述电泳槽为等电聚焦电泳槽，在t0’时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态，并向所述等电聚焦电泳槽顶部外加恒定电压；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第三数据；
在t0’时刻后的t1’时刻，开启施加于所述等电聚焦电泳槽的横向电场，并控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态；
从t1’时刻后的t2’时刻开始，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管周期性地且交替地处于亚阈值状态和关闭状态；在每一个周期中，当所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态时，所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第四数据，并将当前周期的第四数据与上一周期的第四数据进行对比；
当所述信号处理单元判定当前周期的第四数据与上一周期的第四数据相差在第一预设范围内时，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态，所述信号处理单元将当前周期的第四数据与所述第三数据进行对比分析，确定各蛋白质分子的等电点。
8.根据权利要求7所述的蛋白质分子的实时无标记检测方法，其特征在于，确定各蛋白质分子的等电点的过程包括如下步骤：
根据当前周期的第四数据与所述第三数据进行对比，确定各蛋白质区带的位置；
根据所述蛋白质区带的位置以及所述等电聚焦电泳槽中的pH梯度确定蛋白质分子的等电点。
9.一种基于权利要求1所述装置的蛋白质分子的实时无标记检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
所述电泳槽为底部透明的SDS凝胶电泳槽，在T0时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态，并向所述SDS凝胶电泳槽开启光强恒定的持续紫外光照射；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第五数据；
在T0时刻后的T1时刻，开启施加于所述SDS凝胶电泳槽的横向电场，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态；
在T1时刻后的T2时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第六数据；
所述信号处理单元将所述第六数据与所述第五数据进行对比分析，确定各蛋白质的分子量。
10.一种基于权利要求1所述装置的蛋白质分子的实时无标记检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
所述电泳槽为底部透明的等电聚焦电泳槽，在T0’时刻，控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于亚阈值状态，并向所述等电聚焦电泳槽开启光强恒定的持续紫外光照射；所述读出放大器读出各个所述双栅极薄膜晶体管的源极电流并进行放大，所述信号处理单元根据放大后的源极电流进行模数转换，生成第七数据；
在T0’时刻后的T1’时刻，开启施加于所述等电聚焦电泳槽的横向电场，并控制所述双栅极薄膜晶体管的底栅极电压和漏极电压，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态；
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当判定当前周期的第八数据与上一周期的第八数据相差在第二预设范围内时，使所述双栅极薄膜晶体管处于关闭状态，并将当前周期的第八数据与所述第七数据进行对比分析，确定各蛋白质分子的等电点。
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