CN105640679B - 个性化消化道支架及其成型方法和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了个性化消化道支架及其成型方法和使用方法。所述成型方法包括：建立个体对象的包含消化道狭窄或梗阻部分的消化道结构的三维模型，对该三维模型进行数据分析和结构调整，使用软件完成虚拟支架的设计；按虚拟支架的内轮廓制造出相应的模具；在该模具上编织个性化消化道支架。所述使用方法包括：将带有4‑6个不同标志物的个性化支架递送到待植入的部位；在X光平板探测器监控下，标志物达到了设计的安装位置和旋转角度，则表明本支架安放成功。在胃‑十二指肠、肠‑肠转折等复杂消化道梗阻区，传统支架非常容易失败，而本支架具有非对称性、解剖精度高、支架内应力较低、不易发生旋转脱落等优点，可达到最佳治疗效果。

Description

个性化消化道支架及其成型方法和使用方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，具体地，本发明公开了个性化消化道支架及其成型方法和使用方法。

背景技术

消化道支架置入术已经越来越多地用作消化道狭窄患者或消化道梗阻患者的非手术姑息性治疗。尽管具有简单圆桶状结构的传统消化道支架(如图1所示)适合大部分食管、肠道较平坦的部位进行应用，但是，在胃-十二指肠或肠-肠转折等弯曲部位，传统支架与消化道的实际结构契合较差，非常容易造成滑动失败。

肠-肠转折等弯曲部位，例如结肠右曲(如图2c所示的示意图)，当传统消化道支架植入这种解剖结构时，因为需要发生弯曲，导致消化道支架本身产生了过大的内应力，随着肠道的蠕动，支架本身会容易脱落到平坦的肠道部位，造成了1月内支架失败率高达50％以上。

胃-十二指肠部位，石定等人提出了一种用于胃幽门梗阻的大口径支架(A newlydesigned big cup nitinol stent for gastric outlet obstruction；World JGastroenterol 2010September 7；16(33)：4206-4209)，明显提高了成功率，但仍有10％左右的1月内失败率，包括脱落、出血、再阻塞等。

近年来，已经对于消化道支架的材料，包膜和携带药物等发面进行了各种研究，例如郭圣荣等的中国专利申请号200510111800.1公开了包含抗癌药物的胃肠道支架，但这些研究未能对于支架在复杂解剖部位的失败率提出明显改进。不能使消化道支架更加契合个体解剖结构，也不能降低支架内应力，容易在复杂解剖区域失败。因此，需要提供更加适合个体解剖结构的消化道支架，满足患者的临床需要。

发明内容

本发明公开了个性化消化道支架的成型方法，所述方法包括：

A)建立个体对象的包含消化道狭窄或梗阻部分之消化道结构的三维模型；

B)调整步骤A所述的三维模型，选择所述三维模型中包含对应于狭窄或梗阻处的一部分，将此部分三维模型中对应于狭窄或梗阻处的直径扩张0-15mm后作为虚拟支架的体部，在所述虚拟支架体部的两端各延长10-20mm形成虚拟支架的头部和尾部，其中所述虚拟支架的头部和尾部的直径超过所述虚拟支架体部的直径5mm以上，由此完成个性化虚拟支架的设计；

C)以所述个性化虚拟支架的轮廓作为所述个性化消化道支架之模具的轮廓，使用3D打印方法制造出所述个性化消化道支架的模具；

D)在所述个性化消化道支架的模具上通过激光、机械或化学的方法刻出沟道，在所述模具的一端安装固定器，使用丝状材料编织成所述个性化消化道支架，所述丝状材料优选金属或合金丝。

其中步骤A)中包括通过CT或MRI获得包含狭窄或梗阻的消化道之结构数据，可有效获得消化道结构的各种MRI和CT都可用于本发明。通过计算机辅助设计将消化道的结构数据转变成三维模型，所述计算机辅助设计优选地利用选自以下的平台软件：Mimics、UG和E-3D，更优选E-3D；所述3D打印的方法包括光固化立体造型、层片叠加制造、选择性激光烧结、熔融沉积造型、掩模固化法和喷粒法，优选层片叠加制造。

本发明还公开了个性化消化道支架，其是根据权利要求1至3中任一项所述的方法制造的；其具有可变的外径和/或弯曲，并且所述个性化消化道支架的外形中包含外径变化率在0.1到50的部分。本支架具有结构不对称，解剖精度高，与消化道的结构更加一致、贴合更加紧密，支架内应力较低等优点，在胃-十二指肠、肠-肠转折等复杂解剖部位的消化道梗阻区，传统支架非常容易失败，而本支架则不易发生旋转脱落等现象，可达到更佳的治疗效果。

在一些实施方案中，个性化消化道支架的弯曲的角度范围在5°到180°。在本发明的一些实施方案中，个性化消化道支架可以就有一个或更多个弯曲。

在一些实施方案中，个性化消化道支架由丝状材料交叉螺旋构成，所述丝状材料优选金属丝或合金丝，最优选镍钛诺丝，其中所述交叉螺旋中的交叉角的范围是30°到150°。

在一些实施方案中，个性化消化道支架具有不对称的结构。

在本发明的一些实施方案中，个性化消化道支架带有等于或多余4个标志物，优选4至6个标志物，所述标志物可相同或不同。

本发明还公开了个性化消化道支架的使用方法，其包括以下步骤：

将上文所述的成型方法中的三维模型冠状位切面与X光平板探测器数据比较，确定与需要植入部位解剖标识点的一致性；

将带4-6个不同标志物的个性化消化道支架通过消化内镜器械通道递送到待植入的部位；

在X光平板下观察展开，若标志物均达到了预先设定的位置，则安放成功；若没有达到，则继续进行调整，直至到达预先设定的位置。

在本发明的一些实施方案中，个性化消化道支架的制作是通过编织完成的。

在本发明的一些实施方案中，个性化消化支架还可以通过在模具表面喷涂材料，然后使用激光或化学蚀刻实现个性化消化道支架的制作。

在本发明的一些实施方案中，其中所述编织支架的制作还包括在编织节点进行激光焊接的步骤。

本发明的个性化消化道支架在制作好以后，可以将支架采用常规的压缩技术存在植入导管中，在植入过程中到达预先设定的安放位置后才展开。

本发明调整后的个性化消化道支架相对于传统消化道支架而言，和消化道的契合性有更优异，个性化消化道支架的不对称性大大降低了滚动发生的可能性，两端的膨大减少了滑动的可能。

本发明的其他特性、目的和益处在以下的详细描述中将变得明显。然而，应当理解，尽管所述详细描述显示了本发明的实施方案，其仅通过举例说明的方式给出而非限制。从该详细描述，本发明范围内的多种改变和修饰对本领域技术人员将变得显而易见。

附图说明

图1：现有技术中适合用于食管或肠道较平坦部位的支架的示意图。其只适合在食管、肠道较平坦的部位进行应用。

图2：图2是一些消化道的复杂结构的举例。图2a是胃肠转折。图2b是一种先天性消化道狭窄的示意图。图2c是消化道结构具有转弯的消化道的示意图。

图3：消化道狭窄的CT冠状位重建图像的一个实例。

图4：图4a是由从结构数据组建立的包含待植入消化道部分的消化道的三维模型。图4b是选取的包含狭窄处的三维模型的一部分。图4c是医师根据具体情况进行调整后的支架模型，黑色部分代表在原狭窄的基础上扩张的区域。

图5：图5是在模具上安装编织固定器的局部放大图。

图6：图6a本发明的消化道支架的一个实施方案的示意图，图6b是图6a的个性化消化道支架带有4个形状各不相同的标志物的状态。

图7：本发明的个性化消化道支架的另一个实施方案的示意图，具有约90°的弯曲。

图8：本发明的个性化消化都的另一个实施方案的示意图，从胃肠转折的解剖结构调整的三维模型编织得到。

图9：个性化消化道支架的成型过程。

图10：个性化消化道支架的安放过程。

图11：用于解释“外径变化率”的示意图。

图12：用于解释“消化道支架弯曲的角度”的示意图。

发明详述

下面将解释一些本发明中使用的一些术语。

本发明所用的术语“消化道”是指连接口腔和肛门的肌性管道，由许多负责处理食物的构造组成。其包括口腔、咽、食管、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)和大肠(盲肠、结肠、直肠)等。

本发明所用的术语“消化道狭窄”是指消化道先天畸形或者由疾病例如恶性肿瘤造成的消化道，例如结肠、十二脂肠或胃出口处狭窄甚至梗阻。

本发明所用的术语“钡餐造影”(即消化道钡剂造影)，是指用硫酸钡作为造影剂，在X线照射下显示消化道结构和有无病变的一种检查方法。本文所用的术语“钡餐造影”包括胃肠钡餐造影和钡剂灌肠造影。

本发明所使用的术语“层片叠加制造”的英文名称Laminated objectmanufacturing，缩写为LOM。其具体内容如下：机器将单面涂有热溶胶的箔材通过热辊加热，热溶胶在加热状态下可产生粘性，所以由纸、陶瓷箔、金属箔等构成的材料就会粘接在一起。接着，上方的激光器按照CAD模型分层数据，用激光束将箔材切割成所制零件的内外轮廓。然后再铺上新的一层箔材，通过热压装置将其与下面已切割层粘合在一起，激光束再次切割。然后重复这个过程，直至整个零部件打印完成。

本文所用的术语“肠-肠转折”指消化道的任意弯曲处，不仅包含不同的肠段(例如间肠与盲肠、结肠与直肠)之间的转折，还涵盖了同一肠断内的弯曲处，例如结肠右曲和结肠左曲等。

本文所用的术语“消化道支架的外径”是指在消化道支架的横截面上的最大直径。

本发明所用的术语“外径变化率”是持续增大或减小的外径之间的差值/沿轴向的长度＝(d1-d2)/L的绝对值(参见图11)。红色代表支架的外部轮廓，d1是第一个外径，d2是第二个外径。L是的d1与d2之间在支架轴向上的距离。在某些实施方案中，外径变化率的范围在0至50，在某些实施方案中为0.1至50。在又一些实施方中有序那0.1至25，1至10，更优选2至10。

本文中所用的术语“消化道支架弯曲的角度”是消化道支架的的轴线的转角，如图12所述的角a。在某些实施方案中，转角的角度在0°至180°，在某些实施方案中为5°至150°，优选30°至150°，更优选60°至120°。

具体实施方案

本领域的普通技术人员将认识到，以下详细描述的实施方案仅是示例性的，而非旨在以任何方式限制。

为了清楚起见，本文并未示出和描述本文所述实施或方法的全部常规特征。当然将理解，在研发任何这样的实际实施时，将作出许多具体的实施决定以实现具体目标，例如所治疗消化道部位和对象相关的限制，而且这些具体的目的将在实施之间不同并且在使用者之间不同。

本发明公开了解决现有临床问题的个性化消化道支架及其成型方法和使用方法。

在本发明的方法中，消化道结构数据可通过核磁共振扫描、CT仿真结肠镜检查、钡餐造影结合CT获得。CT(Computed Tomography)，即电子计算机断层扫描，是本领域技术人员所公知的用于检测疾病的成像技术。CT断层图像保存为DICOM格式。CT仿真结肠镜检查也是本领域技术人员所熟知的，具体参见《中国医学装备》2013年第4期78至80页的相关内容。

在本发明中，可以通过计算机辅助设计将结构数据生成三维模型。所述计算机辅助设计可以为发明人开发的E-3D，或者采用Mimics或UG大型软件等。Mimics(Materialise′s interactive medical image control system)是Materialise公司的交互式的医学影像控制系统，是一套高度整合而且易用的3D图像生成及编辑处理软件，它能输入各种扫描的数据(CT、MRI)，建立3D模型进行编辑，然后输出通用的CAD(计算机辅助设计)、FEA(有限元分析)，RP(快速成型)格式，可以在PC机上进行大规模数据的转换处理。UG是Unigraphics的缩写，是一个交互式CAD/CAM(计算机辅助设计与计算机辅助制造)系统，可以实现各种复杂实体及造型的建构。两个软件均根据制造商的说明书使用。此外，三维模型还可是通过其他软件获得的标准STL文件。

在本发明中，模具可以由金属、合金、石膏或高分子材料等组成。所述高分子材料可以为聚己内酯、聚乳酸、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯等或其复合材料，优选聚氯乙烯(PVC)。在一些实施方案中，模具由聚氯乙烯组成。

在本发明中，个性化消化道支架可以由选自以下的可植入材料制造：镍钛诺、钽、钴铬合金、不锈钢、硅复合物等；优选镍钛诺。支架材料的非限制性实例还包括聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(L-丙交酯-共-D，L一丙交酯)(PLLA/PLA)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PGA)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚二氧恶炕(PDS)、聚己内酯多元醇(PCL)、聚羟基丁酸(PHBT)、聚(磷氮烯)聚(D，L-丙交酯-共-己内酯)(PLA/PCL)、聚(丙交酯-共-己内酯)(PGA/PCL)、聚磷酸醋等。支架还可包含不透射线材料，诸如金属基粉末、可结合入所述上述材料的颗粒或者糊。例如，不透射线材料可与形成支架的材料掺杂，然后成型为本文所述的支架。或者，可将不透射线材料涂在支架的表面。

在本发明的一些实施方案中，个性化消化道支架是以模具为基础编织的支架，此外，编织后还可将支架的节点进行激光焊接以增加支架结构的稳定性。编织使用的材料为可进行激光焊接的材料(例如镍钛诺、不锈钢等)的细丝，细丝的横截面可为圆、椭圆等任意平面几何形状。在一些实施方案中，将多个细丝的一端以约相等的间隔固定在模具的远端或近端，然后以正反螺旋线交错穿越的方式沿模具表面缠绕编织而成，最后使用激光焊接所有交错的焦点，以形成与模具基本一致的个性化消化道支架。在另一些实施方案中，可采用另一些编织方式或可以实现所期待的结构和功能的任何结构或组合制造本文所述的个性化消化道支架，例如，在下文中参照附图所详述的那些。

在本发明中，个性化消化道支架具有根据待植入的消化道之直径变化的直径，并且可包含一个或更多个任何合适角度的弯曲以适应胃-十二指肠、肠-肠转折等弯曲部位的形状。所述任何合适角度一般为0度至360度。

在一些实施方案中，个性化消化道支架还可包含覆膜，其中覆膜可由合适的材料例如高分子材料组成，所述高分子材料可以为聚己内酯、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯等，或其复合材料。覆膜可包含消炎剂，诸如糖皮质激素、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、雌激素；抗肿瘤剂，诸如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春碱、长春新碱、埃博霉素、甲氨喋呤、内皮抑素、血管增生抑制素、能够阻碍平滑肌细胞增生的单克隆抗体、胸苷激酶抑制剂、紫杉醇及其衍生物；麻醉剂，诸如利多卡因、罗赈卡因。覆膜还可减少支架对与支架接触的组织的单位压力，利于递送。

具体实施方案

以下实施例描述了制造和实践本文所述的某些组合物的一些示例性模式。应当理解这些实施例仅用于举例说明目的并且不意味着限制本文所述的组合物和方法的范围。

实施例1

A)建立个体对象的包含消化道狭窄或梗阻部分之消化道结构的三维模型通过CT获得消化道的结构数据

患者在进行CT前，一般根据临床医师的指导进食一定量的造影剂。也可不进食造影剂，仅进行影像增强者。使用SOMATOM Emotion 6-slice configuration(上海西门子医疗器械有限公司)按照制造商的说明书获得对象的消化道结构数据，将获取的数据保存成DICOM格式。可有效获得消化道结构的各种MRI和CT都可用于本发明。图3示出了一名患者的一张CT冠状位重建图像，如白色箭头所示显示了肠腔狭窄，肠壁不均匀增厚。

从结构数据生成消化道三维模型

使用E-3D软件(南京市辉擎信息科技有限公司)将二维射线图像的数据转变成三维模型，其包括以下步骤：选择数据组导入软件，设置扫描数据范围，旋转扫描图像平面，恢复原始扫描数据，得到三维体绘制显示。详细步骤参见制造商的说明书。在此过程中，需要删除肝脏等器官，仅仅保留胃肠组织，部分患者体内有食物残留，也需要谨慎处理掉，防止产生影像的干扰。这是因为肝脏、体内食物与胃肠组织具体相似的软组织密度，容易造成判断失误。图4a显示了使用E-3D软件从包含图3之数据的数据组重建得到的三维模型。

B)调整步骤A所述的三维模型

对待植入支架的消化道部分的分析

由医师对得到的消化道部分的三维模型进行狭窄分析，以确定关于狭窄的具体特征，例如狭窄的类型、程度、长度，是否有损伤、组织位置、消化道壁的弹性等。然后根据经验，选择三维模型中包含对应于狭窄或梗阻处的一部分，如图4b所示，白色箭头标出了狭窄处。将此部分三维模型中对应于狭窄或梗阻处的直径扩张0-15mm后作为虚拟支架的体部，图4c中黑色部分即是调整扩张的部分，在所述虚拟支架体部的两端各延长10-20mm形成虚拟支架的头部和尾部，其中所述虚拟支架的头部和尾部的直径超过所述虚拟支架体部的直径5mm以上，由此完成个性化虚拟支架的设计，如图4c所示的轮廓即是模型的断面图。本发明调整后的个性化消化道支架相对于传统消化道支架而言，和消化道具有更优异的契合性，个性化消化道支架的不对称性大大降低了滚动发生的可能性，两端的膨大减少了滑动的可能。

C)以所述虚拟支架的轮廓作为所述个性化消化道支架之模具的轮廓，使用3D打印方法制造出所述个性化消化道支架的模具；

对调整得到的模型进行三维重建

经调整的模型还不能直接进行模具的制造，需要对其进行三维重建，以得到制作模具所需的数据。使用E-3D软件将调整后的模型进行逐层分割，然后再叠加重建为3D打印所需的实体数据。

3D打印的方法建造编织模具

将上文中得到的实体数据转换成STL格式文件，输入到立体打印机中，使用聚氯乙烯打印出模具。使用发明人开发的3Mc立体打印机(南京市辉擎信息科技有限公司)，其原理为LOM技术，打印模型的程序中将模型内部划分成若干小块，待到支架制作完成的时候，施加外力将模型掰断成若干小块，从消化道支架中脱落下来。这是目前的技术无法采用不规则模具编织支架的原因之一。

在编织模具上编织支架

如图5所示，在模具的一端沿周线以一定的间距安装固定器，然后使用激光在模具上沿螺旋蚀刻出沟道，将镍钛诺丝固定到固定器上，由经过培训熟练操作的专业人员，采用人工方法螺旋交叉编织，交叉方式如图5所示，镍钛诺丝落入预先设定的沟道中，形成预设的形状。采用锡焊或者激光，将交叉部位焊接牢靠。图6a示出了所得的个性化支架的图。尽管标准支架目前已经有编织机可进行自动化编制工作，但是，个性化支架由于形态复杂，目前尚无法编写出合适的软件程序，只能采用人工编织方式。

在所得的支架上加装不同标志物，如图6b所示，黑色的团块是标志物所在的位置，通常选在比较突出的位置，各个标志物可以相同或不同，优选各不相同，可以更容易的进行识别和定位。

个性化消化道支架的使用方法

支架在制作后到使用前的时间里，或者可在临使用前，根据本领域技术人员已知的常规方法压缩在消化内镜器械通道中。由于个性化消化道支架的形状可以不是沿中轴线中心对称的，所以其安装不同于一般的支架仅需要控制两端未知即可，而是需要将整个形状完全按照预期放置，否则可能达不到预期效果甚至造成损伤。基于在植入个性化消化道支架过程中使用2维的观测方法，我们选择一个代表性的冠状位切面，与X光平板探测器数据互相校对解剖标识点的位置，在对应的支架位置上做4-6个各不相同的标志物(如图6b的黑色区域所示)，根据4点确定空间位置的原理，在植入过程中将二维平面选择为相同的二维平面，如果4个以上标记物与预先设定的解剖标识点基本重合，则说明个性化消化道支架到达了指定位置，然后可以展开支架。操作步骤如下：将步骤A中的三维模型冠状位切面与X光平板数据比较，确定与需要植入部位解剖标识点的一致性；将带4各不相同的标志物的个性化消化道支架通过消化内镜器械通道递送到待植入的部位；在X光平板下观察展开，若标志物均达到了预先设定的解剖标识点的位置，则安放成功；若没有达到，则继续进行调整，直至到达预先设定的位置。

在支架植入后的7天，15天和一个月分别进行CT检查，观察支架与消化道的结合程度，观察结果表明，本发明的个性化消化道支架在消化道的预设位置保持良好，基本没有位移，患者术后反应良好，显示了个性化消化道支架的优越性。

实施例2

如图7所示，使用本文所述的方法制作的基于患者解剖条件的个性化消化道支架的另一个实例。其具有由镍钛诺丝以正反螺旋线交错穿越的方式形成的网状结构，其中央轴线有一个约90度的弯曲，支架的直径随待植入的消化道的直径的变化而变化，范围在5mm到40mm之间。在交叉点进行激光焊接，实现网格状的支架结构。

实施例3

图8示出了本发明的另一个实例，其用于胃肠转折处，其具有两个转折，结构复杂，且直径变化幅度巨大，常规支架在此处的失败率较高，采用本发明的成型方法的得到的个性化消化道支架很好的符合了这一结构，能够在肠胃的蠕动过程中基本保持稳定的位置。

Claims (15)

1.个性化消化道支架的成型方法，其包括：

A)建立个体对象的包含消化道狭窄或梗阻部分之消化道结构的三维模型；

B)调整步骤A所述的三维模型，选择所述三维模型中包含对应于狭窄或梗阻处的一部分，将此部分三维模型中对应于狭窄或梗阻处的直径扩张0-15mm后作为虚拟支架的体部，在所述虚拟支架体部的两端各延长10-20mm形成虚拟支架的头部和尾部，其中所述虚拟支架的头部和尾部的直径超过所述虚拟支架体部的直径5mm以上，由此完成个性化虚拟支架的设计；

C)以所述虚拟支架的内轮廓作为所述个性化消化道支架之模具的轮廓，使用3D打印方法制造出所述个性化消化道支架的模具；

D)在所述个性化消化道支架的模具上通过激光、机械或化学的方法刻出沟道，在所述模具的一端安装固定器，使用丝状材料编织成所述个性化消化道支架。

2.权利要求1所述的成型方法，其中所述丝状材料为金属丝。

3.权利要求1所述的成型方法，其中所述丝状材料为合金丝。

4.权利要求1所述的成型方法，其中所述步骤A通过计算机辅助设计完成，所述计算机辅助设计利用选自以下的平台软件：Mimics、UG和E-3D。

5.权利要求1或4所述的成型方法，其中所述3D打印的方法包括光固化立体造型、层片叠加制造、选择性激光烧结、熔融沉积造型、掩模固化法和喷粒法。

6.个性化消化道支架，其是根据权利要求1至5中任一项所述的方法制造的。

7.权利要求6所述的个性化消化道支架，其具有变化的外径和/或弯曲，并且所述个性化消化道支架的形状中可包含外径变化率在0.1到50的部分。

8.权利要求7中所述的个性化消化道支架，其中所述弯曲的个数为一个或更多个，弯曲的角度范围在5°到180°。

9.权利要求6至8中任一项所述的个性化消化道支架，其由丝状材料交叉螺旋构成。

10.权利要求9中所述的个性化消化道支架，其中所述交叉螺旋的编织结构还可在交叉点进行焊接加固。

11.权利要求9所述的个性化消化道支架，其具有不对称的结构和多于或等于4个标志物，所述标志物用于在植入支架过程中协助定位。

12.权利要求9所述的个性化消化道支架，其中所述丝状材料为金属丝。

13.权利要求9所述的个性化消化道支架，其中所述丝状材料为合金丝。

14.权利要求9所述的个性化消化道支架，其中所述丝状材料为镍钛诺丝。

15.权利要求10所述的个性化消化道支架，其具有不对称的结构和多于或等于4个标志物，所述标志物用于在植入支架过程中协助定位。