CN105611874B - 用于测量血糖水平的生物芯片和包含该生物芯片的用于智能电话的血糖仪 - Google Patents

用于测量血糖水平的生物芯片和包含该生物芯片的用于智能电话的血糖仪 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于测量血糖水平的生物芯片和包含该生物芯片的用于智能电话的血糖仪。根据本发明的一个方面，本发明提供的用于测量血糖水平的生物芯片包含：基板，该基板的一个表面上形成有血糖流入其中的血糖流入区域以及连接至所述血糖流入区域的反应区域，在所述反应区域处形成有凹部；多孔分离膜，该多孔分离膜面对所述基板的一个表面并设置在所述血糖流入区域上；以及二氧化硅纳米颗粒和反应试剂，该二氧化硅纳米颗粒和反应试剂分布在所述基板的所述反应区域上。因此，可以通过使用这种便于携带的用于测量血糖水平的生物芯片以及CMOS图像传感器来方便地测量血糖水平；特别地，可以通过使用提供给智能电话的CMOS图像传感器方便地测量血糖水平，并可以通过安装在智能电话上的血糖仪应用程序定量地测量和监测血糖水平。

Description

用于测量血糖水平的生物芯片和包含该生物芯片的用于智能 电话的血糖仪
技术领域
本发明涉及用于测量血糖水平的生物芯片，更具体地，本发明涉及的用于测量血糖水平的生物芯片可以基于颜色强度的变化(取决于血糖与反应试剂之间的反应)定量地测量血糖水平；本发明还涉及包含该生物芯片的用于智能电话的血糖仪。
背景技术
近年来，患有糖尿病(通常被认为是成人疾病)的患者数目不断增多。因此，对用于测量糖尿病患者血糖水平的技术存在极大需求和兴趣。
然而，采用生物酶法的常规血糖仪在如下方面存在问题：因为每隔两天或三天就需要更换酶传感器，因而使用不便。此外，由于血糖仪的结构复杂，因而难以制造；并且，由于其体积大，也难以携带。
在现实环境中，对用于测量血糖水平的此类技术存在迫切需求：所述技术的特征为改进的用户友好度，同时还能实现对血糖水平精确且可靠的实时测量。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的是提供用于测量血糖水平的生物芯片，该生物芯片具有简单构造并因此易于携带，且该生物芯片使得能够实现血糖水平的实时测量；本发明的目的还在于提供用于智能电话的血糖仪，该血糖仪可以使用常规附接至智能电话的CMOS图像传感器对加样(fed into)到生物芯片中的血液的葡萄糖水平进行测量，并使得能够使用安装在智能电话上的血糖测量应用程序实现血糖水平的定量测量。
技术方案
本发明的一方面提供了用于测量血糖水平的生物芯片，所述生物芯片包含：基板，所述基板的一个表面设有血糖流入其中的血糖流入区域并设有反应区域，所述反应区域连接至所述血糖流入区域并具有在其中形成的凹部；多孔分离件，所述多孔分离件设置在所述血糖流入区域上以面对所述基板的所述表面；以及二氧化硅纳米颗粒和反应试剂，所述二氧化硅纳米颗粒和反应试剂分布在所述基板的所述反应区域上。
所述生物芯片可以进一步包含设置在所述基板的所述反应区域上的盖部件(capmember)。
所述盖部件可以具有突起部，突起部的凸起部分与凹部的凹陷部分可对准(belined up)并彼此背离朝向，以在两者之间形成空间。
所述凹部可以容纳血糖并可以构成光子检测区域。
所述空间可以容纳血糖并可以构成光子检测区域。
所述多孔分离件可以包含选自于由以下物质所组成的组中的至少一种：硝化纤维素、聚砜、聚酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚(间苯二甲酰间苯二胺)、聚醚酮、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氟乙烯、全氟聚合物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙二醇衍生物、多氧化物(polyoxide)、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯以及无纺布(non-woven fabrics)。
可以用亲水性官能团将所述二氧化硅纳米颗粒官能化。
所述亲水性官能团可以包括选自于由以下官能团所组成的组中的至少一种：胺基团、羧基基团、羟基基团和巯基基团。
所述二氧化硅纳米颗粒可以具有10nm-300nm的直径。
所述反应试剂可以包含葡萄糖氧化酶和色原体(chromogen)。
所述葡萄糖氧化酶可以包括固定至二氧化硅纳米颗粒的葡萄糖氧化酶。
所述色原体可以是选自于由以下物质所组成的组中的任一种：2,2'-联氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)、邻联茴香胺、邻甲苯胺蓝、碘化钾、四甲基联苯胺、间[3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙]N-磺酰基苯磺酸单钠结合8-苯胺基-1-萘磺酸铵(MBTHSB-ANS)、3,3',5,5'-四甲基联苯胺和丁香醛连氮(syringaldazine)、二磷酸伯氨喹、噻唑黄G和无水金胺O。
所述反应试剂可以进一步包含过氧化物酶。
所述基板可以进一步包含血糖吸收区域，所述血糖吸收区域在远离基板的血糖流入区域的方向上连接至反应区域，并且，所述生物芯片可以进一步包含设置在所述血糖吸收区域上的吸收部件。
所述基板和所述盖部件可以具有透光性。
所述基板和所述盖部件可以各自独立地包含选自于由以下物质所组成的组中的至少一种：聚酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚碳酸酯(PC)、聚芳酯(PAR)、聚酰亚胺(PI)、聚酰胺以及玻璃。
所述生物芯片可以包含选自于以下部件中的至少一种：设置在所述基板和所述盖部件之间的第一粘合部件以及设置在所述盖部件和所述多孔分离件之间的第二粘合部件，所述第一粘合部件可以在其中具有对应于所述血糖流入区域、所述反应区域和所述血糖吸收区域的通孔，并且所述第二粘合部件可以在其中具有对应于所述血糖流入区域的血糖通孔，以使血糖从其中通过。
所述盖部件的一端可以不与所述第二粘合部件的血糖通孔的全部或部分重叠。
所述生物芯片可以进一步包含设置在所述多孔分离件上的垫部件。
本发明的另一方面提供了血糖仪，该血糖仪包含用于测量血糖水平的生物芯片以及用于测量穿过(pass through)所述生物芯片的光子数目的CMOS图像传感器，所述生物芯片包含：基板，所述基板的一个表面设有血糖流入其中的血糖流入区域并设有反应区域，所述反应区域连接至所述血糖流入区域并具有在其中形成的凹部；多孔分离件，所述多孔分离件设置在所述血糖流入区域上以面对所述基板的所述表面；以及二氧化硅纳米颗粒和反应试剂，所述二氧化硅纳米颗粒和反应试剂分布在所述基板的所述反应区域上。
光子数目可以是穿过所述凹部的光子数目，所述凹部是所述生物芯片的光子检测区域。
所述CMOS图像传感器可以提供给智能电话。
所述智能电话可以包含用于定量地显示由所述CMOS图像传感器测量的光子数目的应用程序。
所述应用程序可以使用数据库来定量地显示血糖浓度，该数据库将血糖浓度与穿过生物芯片的光子数目相关联。
有益效果
根据本发明的实施方式，可以使用用于测量血糖水平的生物芯片(该生物芯片是易于携带的)和CMOS图像传感器简单地测量血糖水平。具体而言，不管时间或地点，可以使用包含CMOS图像传感器的用于智能电话的血糖仪方便地测量血糖水平；并且，借助所安装的血糖测量应用程序，能够实现对血糖水平的定量实时监测。
附图说明
图1示意性地说明了根据本发明一个实施方式的血糖仪；
图2是说明了根据本发明一个实施方式的在引入二氧化硅纳米颗粒和反应试剂之前的用于测量血糖水平的生物芯片的分解透视图；
图3是说明了根据本发明一个实施方式的在引入二氧化硅纳米颗粒和反应试剂之后的用于测量血糖水平的生物芯片的分解透视图；
图4说明了根据本发明的在血糖水平的测量(该测量采用具有不同血糖浓度的四个血液样品)中的反应之前和之后的用于测量血糖水平的生物芯片；
图5是说明了血糖浓度和穿过根据本发明的用于测量血糖水平的生物芯片的光子数目之间的关系的曲线图；
图6是说明了使用根据本发明的用于测量血糖水平的生物芯片所得的血糖浓度的期望值和观察值之间的线性度的曲线图；以及
图7是说明了使用根据本发明的血糖仪测量的血糖浓度与光子数目的数字输出(digital output)之间的线性度的曲线图。
具体实施方式
本发明可以以各种形式进行修改并可以具有多种实施方式，在附图中示出了具体实施方式并在说明书中对其进行了详细描述。然而，以下说明并非将本发明限制为具体的实施方式，而应当理解为包含了本发明精神和范围内的所有变型、等同或替代。此外，在已知技术将使得本发明的特征不清楚的情况下，即使所述技术与本发明有关，对所述技术的描述也被认为是不必要的并且可以被省略。
如本文所使用的，可以将术语“第一”、“第二”等用于描述各种要素，但这些要素不应受限于这些术语。这些术语仅用于将一个要素与另一个要素区分开。
本文中使用的术语仅是为了解释具体实例，而非旨在限制本发明。除非另作说明，单数表述包含复数表述。在本申请中，将术语“包括/包含/含有”或“具有”用于指定在说明书中描述的特征、数目、步骤、操作、要素、部分或它们的组合的存在，并应当理解为不排除一种或多种不同特征、数目、步骤、操作、要素、部分或它们的组合的存在或额外可能。
下文中，将参考附图给出本发明实施方式的详细描述。在整个附图中，将相同的附图标记用于指定相同或相似的要素，并将省略对其进行的冗余描述。
图1示意性地说明了根据本发明一个实施方式的血糖仪；图2是说明了根据本发明一个实施方式的在引入胺官能化二氧化硅纳米颗粒(所述纳米颗粒具有固定在其上的反应试剂)之前的用于测量血糖水平的生物芯片的分解透视图；图3是说明了根据本发明一个实施方式的在引入二氧化硅纳米颗粒和反应试剂之后的用于测量血糖水平的生物芯片的分解透视图。
参考图1(图1示意性地说明了根据本发明一个实施方式的血糖仪1的构造)，血糖仪1包含用于测量血糖水平的生物芯片100和CMOS图像传感器200。
使用CMOS图像传感器200，特别是提供给智能电话(未示出)的CMOS图像传感器200，对穿过用于测量血糖水平的生物芯片100的光的透光率进行测量，从而实现对血糖水平快速且有效的测量。
参考图2和图3，根据本发明一个实施方式的用于测量血糖水平的生物芯片100包含：基板110，基板110的一个表面设有血糖流入其中的血糖流入区域112并设有反应区域114，反应区域114连接至血糖流入区域112并具有在其中形成的凹部116；多孔分离件130，多孔分离件130设置在血糖流入区域112上以面对基板110的表面；以及二氧化硅纳米颗粒和反应试剂140，二氧化硅纳米颗粒和反应试剂140分布在基板110的反应区域114上。
基板110优选由透光材料构成。
用于基板110的材料的实例可以包括：聚酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚碳酸酯(PC)、聚芳酯(PAR)、聚酰亚胺(PI)、聚酰胺以及玻璃，上述材料可以单独使用或使用两种以上的组合。优选使用聚酯，但本发明不局限于此。
血糖流入区域112和连接至血糖流入区域112的反应区域114被设在基板110的一个表面上。反应区域114可以在背离血糖流入区域112的方向上延伸形成，血糖流入区域112和反应区域114彼此连续地相连接，在两者之间没有明显的界限。因此，这些区域可以在某些部分重叠。
因此，可以在反应区域114的一部分上形成凹部116，凹部116能够接收预定量的含有血糖的血浆。凹部116可以连同盖部件120上的突起部122(将在下文中描述)一起构成光子检测区域A。在下文中对光子检测区域A进行说明。
当将待测量的血液加样至根据本发明一个实施方式的用于测量血糖水平的生物芯片100中时，血液可以穿过多孔分离件130，除了包括血细胞和蛋白质在内的生物高分子(biopolymers)之外，含有血糖的血浆成分可以流入血糖流入区域112，然后可以被转移到反应区域114中。二氧化硅纳米颗粒和反应试剂140分布在反应区域114上。血液可以是全血。
可以将盖部件120额外设置在基板110的反应区域114上；类似于基板110，盖部件120优选由透光材料构成。
用于盖部件120的材料可以包括用于在基板110中使用的材料的任何上述实例。
盖部件120可以具有突起部122，突起部122在对应于基板110的凹部116的位置处形成，并且，突起部122的凸起部分和凹部116的凹陷部分对准并彼此背离朝向，由此在两者之间形成空间。
该空间容纳了加样至反应区域114中的含有血糖的血浆的一部分，穿过该空间的光中的光子数目由CMOS图像传感器200检测。因此，由凹部116和突起部122界定的区域可以构成光子检测区域A。
在未使用盖部件120的情况下，光子检测区域A可以仅由凹部116构成。优选地，光子检测区域A由凹部116和突起部122联合形成。
当以这种方式提供光子检测区域A时，可以稳定地容纳包含与反应试剂反应的血糖的血浆，并且，凹部116的深度和突起部122的高度的总和确保了光子检测区域A的厚度，由此，可以将取决于其中的颜色强度的透光率准确地施加到传感器。此外，可以缩短反应时间，并且确保了光检测区域内光检测的准确度。
多孔分离件130被设置在对应于基板110的血糖流入区域112的位置处，并作为用于从包含血液样品全部成分的全血中过滤生物高分子(包括血细胞和蛋白质)的过滤器发挥功能。
必要时，在多孔分离件130上额外地设置垫150，以直接容纳并首先过滤用于测量血糖的血液样品。垫150可以由玻璃纤维、膜等构成，但本发明不限于此。膜可以包括：硝化纤维素、聚砜、聚酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚(间苯二甲酰间苯二胺)、聚醚酮、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氟乙烯、全氟聚合物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙二醇衍生物、多氧化物、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚丙烯腈以及聚甲基丙烯酸甲酯，上述材料可以单独使用或使用两种以上的组合。
如图2和图3所示，可以通过将盖部件120的一端置于多孔分离件130和基板110之间，使得多孔分离件130(设置在基板110的一侧)发挥将盖部件120联接至基板110的功能。
用于多孔分离件130的材料的实例可以包括：硝化纤维素、聚砜、聚酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚(间苯二甲酰间苯二胺)、聚醚酮、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氟乙烯、全氟聚合物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙二醇衍生物、多氧化物、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯以及无纺布。
二氧化硅纳米颗粒和反应试剂140被设置在基板110的反应区域114上；并且，二氧化硅纳米颗粒优选地以亲水性官能团官能化。
亲水性官能团的实例可以包括：胺基团、羧基基团、羟基基团和巯基基团。优选使用胺基团。
所述胺基团、羧基基团和巯基基团各自独立地为C1-C30，优选C1-C20，更优选C1-C10，甚至更优选C1-C6。
所述胺基团可以包括伯胺基团(-NH2)或仲胺基团(-NRH)，优选伯胺基团，其中，R是烷基基团。
除非另有规定，本文所使用的术语“烷基”是指直链、支链或环状脂肪族烃基团。烷基基团可以是不包含双键或三键的饱和烷基。可替代地，烷基基团可以是包含至少一个双键或三键的不饱和烷基。烷基基团可以是C1-C14烷基基团。更具体地，烷基基团可以是C1-C10烷基基团或C1-C6烷基基团。
例如，C1-C4烷基基团可以是具有1个至4个碳原子的烷基链，所述烷基链可以选自于由以下基团所组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
烷基基团的具体实例可以包括：甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、戊基基团、己基基团、乙烯基基团、丙烯基基团、丁烯基基团、环丙基基团、环丁基基团、环戊基基团和环己基基团。
反应试剂140可以包含葡萄糖氧化酶和色原体。在本文中，色原体可以作为根据血糖的量而呈现预定颜色强度的染料发挥功能。色原体以还原型色原体的形式提供，还原型色原体是无色的；并且，取决于色原体的种类，色原体的颜色强度可以基于其氧化程度而变化。简要地说，随着色原体氧化程度的增加，色原体的颜色变深。
由于静电引力，可以将反应试剂和色原体中的任何一种或多种固定到亲水性官能团官能化的二氧化硅纳米颗粒上。
亲水性官能团官能化的二氧化硅纳米颗粒可以帮助提高用于测量血糖水平的生物芯片100的性能。通常，二氧化硅纳米颗粒呈现出化学稳定性、热稳定性和生物相容性。
由于二氧化硅纳米颗粒是亲水性的，使得含有血糖的血浆能够在其上分布有二氧化硅纳米颗粒的反应区域内均匀且快速地流动，从而可以准确而快速地测量血糖。优选地，当通过用亲水性官能团进行官能化使二氧化硅纳米颗粒的亲水性增加时，可以更准确且快速地测量血糖水平。
二氧化硅纳米颗粒具有小于可见光的波长的直径，优选为10nm-300nm，更优选为70nm-200nm，甚至更优选为50nm-100nm。如果二氧化硅纳米颗粒的直径小于10nm，可使用性(workability)可能会劣化。相反，如果二氧化硅纳米颗粒的直径超过300nm，透光率会降低。
色原体可以包括：2,2'-联氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)、邻联茴香胺、邻甲苯胺蓝、碘化钾、四甲基联苯胺、间[3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙]N-磺酰基苯磺酸单钠结合8-苯胺基-1-萘磺酸铵(MBTHSB-ANS)、3,3',5,5'-四甲基联苯胺和丁香醛连氮、二磷酸伯氨喹、噻唑黄G和无水金胺O。
在反应试剂中，葡萄糖氧化酶相对于色原体的重量比为0.01-40、优选0.05-20、更优选0.1-10。如果该重量比小于0.01，血糖的氧化速率会下降。相反，如果该重量比超过40，血糖氧化速率的增高会变得不明显。
反应试剂可以进一步包含过氧化物酶。过氧化物酶可以作为用于促进色原体氧化的催化剂发挥功能。
过氧化物酶相对于葡萄糖氧化酶的重量比为0.01-10、优选0.05-5、更优选0.1-2。如果过氧化物酶相对于葡萄糖氧化酶的重量比小于0.01，色原体的氧化速率会下降。相反，如果该重量比超过10，色原体氧化速率的增高会变得不明显。
取决于血糖和葡萄糖氧化酶之间的反应以及2,2'-联氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)的氧化的颜色强度的变化可以由如下方案1和方案2表示。
[方案1]
[方案2]
如方案1和方案2所示，当血液中所含的葡萄糖与葡萄糖氧化酶反应时，产生过氧化氢(H2O2)；当通过与过氧化氢反应而被氧化时，无色ABTS变成绿色；随着其氧化程度的增加，ABTS的绿色变得越来越深。
此外，可进一步将血糖吸收区域设于在远离基板110的血糖流入区域112的方向上与反应区域114连接的基板的部分处；并且，可进一步将吸收部件170设于血糖吸收区域上。当大量地引入含有血糖的血浆时，部分血浆经由反应区域114被吸收到吸收部件170中，从而防止血浆从用于测量血糖水平的生物芯片100中泄漏出来。
根据本实施方式的用于测量血糖水平的生物芯片100可以进一步包含置于基板110和多孔分离件130之间的第一粘合部件160和第二粘合部件180。
具体地，第一粘合部件160可以置于基板110和盖部件120之间；第二粘合部件180可以置于盖部件120和多孔分离件130之间。
第一粘合部件160可以包含对应于血糖流入区域112、反应区域114和血糖吸收区域118的通孔162；第二粘合部件180可以包含血糖从其中通过的血糖通孔182。
可以使用粘合膜或粘合剂形成第一粘合部件160和第二粘合部件180。
参考图1，根据本实施方式的血糖仪1包含用于测量血糖水平的生物芯片100和CMOS图像传感器200。
用于测量血糖水平的生物芯片100与以上描述保持一致，省略了对其进行的详细描述。
CMOS图像传感器(CIS)200发挥检测光信号的功能，该光信号随后被转换成数字电信号；可容易地操作CMOS图像传感器200，还可以对其进行实施来实现以多种方式进行的扫描；并且，可以将信号处理电路集成在单个芯片中，从而可制造小型产品。由于CMOS处理技术具有兼容性，可降低制造成本并且功耗非常低，因此，CMOS图像传感器可容易地适用于电池容量有限的产品。
CMOS图像传感器200的原理如下。传感器中的单个光电二极管负责吸收光并将其转换成另一种信号。这个过程依赖于光电效应。当光子以电荷的形式累积并从电子转换时，光子的量与通过与CMOS图像传感器接触而检测到的光子数目成比例。累积的电荷以模拟电压的形式放大，然后可转换成数值(digital number)。显示在数字输出上的数目与图像传感器检测到的光子数目成比例。如果光子的通道被图像传感器表面上存在的任何物质阻挡，输出的数值会降低。
在本实施方式中，可将可见光用作光源，但本发明不限于此。
可以将CMOS图像传感器提供给智能电话(未示出)或照相机(未示出)。特别是，当使用智能电话的CMOS图像传感器200测量血糖时，迅速且有效的测量成为可能。
具体地，可以将用于定量显示光子数目的应用程序安装在配备有这种CMOS图像传感器的智能电话上。
另外，确认了具有各种血糖浓度的样品，并构建了将血糖浓度与测量的光子数目相关联的数据库，然后可以将其应用到该应用程序中。当运行应用程序时，将血液样品放置在生物芯片上并使其反应，由CMOS图像传感器检测到的光子数目可以直接显示为血糖浓度。
也可以将这种应用程序嵌入到设有CMOS图像传感器的照相机中。
实施例
制备实施例1：反应试剂溶液的制备
将5mg葡萄糖氧化酶(100,000单位/g)加入到2.5mL纯净水中，从而制备葡萄糖氧化酶溶液。将5mg过氧化物酶(300单位/g)加入到2.5mL纯净水中，从而制备过氧化物酶溶液。将20mg ABTS加入到1mL纯净水中，得到35mM的ABTS溶液。
将所有制备的溶液储存在冰箱中直至使用。以2:2:1的体积比将葡萄糖氧化酶溶液、过氧化物酶溶液和ABTS溶液混合，从而制备反应试剂溶液。
制备实施例2：胺官能化二氧化硅纳米颗粒的制备
将6.16mL氨水与0.5mL氨丙基三乙氧基硅烷混合，然后加入至6.95mL乙醇和4.48mL纯净水中，将所得混合物搅拌1hr。随后，加入2.5mL四乙氧基硅烷，从而获得题述纳米颗粒。
制备实施例3：含有胺官能化二氧化硅纳米颗粒和反应试剂的混合物的制备
将1mg制备实施例2的胺官能化二氧化硅纳米颗粒加入到0.1mL制备实施例1的反应试剂溶液中并混合在一起，从而制备含有反应试剂和其上固定有所述反应试剂的胺官能化二氧化硅纳米颗粒的混合物。
胺官能化二氧化硅纳米颗粒在用于测量血糖水平的生物芯片中被认为是重要的。通常，二氧化硅纳米颗粒表现出化学稳定性、透光性、低温封装、热稳定性以及生物相容性。特别地，由于静电引力，可以将葡萄糖氧化酶和色原体固定至胺官能化的二氧化硅基板。
制备实施例4：用于测量血糖水平的生物芯片的制造
参考图1至图3，下文中描述了根据本发明的用于测量血糖水平的生物芯片的制造方法。
具体地，制备了亲水性PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)膜、由玻璃纤维膜制成的样品垫、血浆分离膜、双面粘合带和吸收垫。
在含有亲水性PET膜(宽×长×厚＝24×8×0.1mm)的基板110的中部，使用压力机在反应区域114上形成具有4mm的直径和0.2mm的深度的圆形凹部116，该圆形凹部116对应于检测区域A。
随后，将15μL在制备实施例3中获得的混合物140(包含分析试剂和其上固定有反应试剂的胺官能化二氧化硅纳米颗粒)加样至基板110的反应区域114中，混合物140以在横向方向上具有15mm直径的椭圆形状覆在反应区域114上，然后将其储存在冰箱中直到使用。
将在其中部具有通孔162的第一片双面胶带(宽×长×厚＝24×8×0.1mm)160设置在基板上，使得双面胶带的四个角与基板110的四个角对齐。
接着，在由亲水性PET膜制成的顶层(宽×长×厚＝10×8×0.1mm)120的中部，使用压力机形成具有3mm的直径和0.2mm的高度的圆形突起部122，并将顶层120设置在基板110上，使得基板的凹陷部分和顶层的凸起部分对准并彼此背离朝向，以在两者之间形成空间；并且，将第一片双面胶带160的末端置于两者之间，从而使基板110与顶层120联接。将这个空间指定为光子检测区域A。
将由纤维素纤维(具有高吸收容量)制成的吸收垫(宽×长×厚＝8×8×0.1mm)170附接到具有血糖吸收区域118的基板的末端，血糖吸收区域118在远离基板110的血糖流入区域112的方向上与反应区域114连接，由此过量的血浆被吸收。
接着，将血浆分离膜(宽×长×厚＝6×8×0.1mm)130的一端与顶层120的一端重叠，将第二片双面胶带(宽×长×厚＝6×8×0.1mm)置于顶层和第一片双面粘合带之间，以粘合血浆分离膜。在此，对血浆分离膜的角进行设置，以使其与基板的角对齐。
在第二片双面粘合带的中部具有直径为3mm的血糖通孔。同样，将样品垫150以及吸收垫170粘合，使得它们与基板110的角对齐，从而防止血液样品泄漏并可以用作包装。在第一片双面粘合带和第二片双面粘合带的中部各自具有通孔，以便不干扰血糖的通过或光的传输。
测试实施例：血糖浓度和光子数目之间关系的分析
图4说明了在血糖测量中的反应之前和之后的用于测量血糖水平的生物芯片，所述测量采用了具有不同血糖浓度的四个血液样品(样品2、样品7、样品14和样品24，向右移动)。
参考图4，随着血糖浓度增高，检测区域的绿色变得更深。
在喂食ipGTT之后，在不同的时间间隔从小鼠和高脂肪饮食(HFD)小鼠中对含有不同浓度血糖的血液进行采样。在禁食5hr和20hr后，从小鼠中取样；还在喂食之后0min、15min、30min、60min、120min和140min，从小鼠中取样。另外，在喂食之后0min、30min、90min、120min和160min，从HFD小鼠中取样，从而制备28个血液样品。
使用GM9血糖分析仪和Accu-check即时(point-of-care)血糖传感器对所制备的血液样品的葡萄糖浓度进行测量；并将28个血液样品加样至根据本发明的用于测量血糖水平的生物芯片中，使血糖与反应试剂反应3min，并使用CMOS图像传感器对穿过该用于测量血糖水平的生物芯片的光子数目进行测量。使用NOON0PC30L，110000主动式单芯片CMOS图像传感器对光子进行分析。
在下表1和图5中示出了血糖浓度和光子数目的分析结果。
[表1]
参考表1和图5，随着血糖浓度升高，测量的光子数目降低。这是因为随着血糖浓度升高，用于测量血糖水平的生物芯片的光子检测区域的颜色变得更深，因此降低了透光率。
在图6中，横轴上的期望值表示由GM9测得的葡萄糖浓度，纵轴上的观察值表示由Accu-Check仪器测得的葡萄糖浓度。在图7中，横轴上的葡萄糖浓度是由GM9测得的血糖浓度。
参考图6和图7，GM9和Accu-Check之间的葡萄糖浓度曲线图的线性度是0.9712，光子数目曲线图的线性度是0.9663。在这些测试结果被存入数据库的情况下，当将待测量的血液滴在用于测量血糖水平的生物芯片上以对光子数目进行计数时，可以实时地对相应血液样品的葡萄糖含量进行测量。当在智能电话应用程序中使用该结果时，能够实现简单且精确的血糖测量。
尽管出于说明目的公开了本发明的优选实施方式，本领域技术人员将理解的是，在不背离所附权利要求书中公开的本发明范围和精神的情况下，通过对要素的增加、改变或删除来进行各种修改和变化是可能的。
工业实用性
根据本发明的实施方式，可以使用用于测量血糖水平的生物芯片(该生物芯片是易于携带的)和CMOS图像传感器简单地测量血糖。具体而言，不管时间或地点，可以使用包含CMOS图像传感器的用于智能电话的血糖仪方便地测量血糖水平；并且，可以使用安装的血糖测量应用程序实时定量地监测血糖水平。

Claims (22)

1.一种用于测量血糖水平的生物芯片，所述生物芯片包含：
基板，所述基板的一个表面设有血糖流入其中的血糖流入区域并设有反应区域，所述反应区域连接至所述血糖流入区域并具有在其中形成的凹部；
多孔分离件，所述多孔分离件设置在所述血糖流入区域上以面对所述基板的所述表面；
二氧化硅纳米颗粒和反应试剂，所述二氧化硅纳米颗粒和反应试剂分布在所述基板的所述反应区域上；以及
盖部件，所述盖部件设置在所述基板的所述反应区域上，
其中，所述盖部件具有突起部，所述突起部的凸起部分与所述凹部的凹陷部分对准并彼此背离朝向，以在两者之间形成空间。
2.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述凹部容纳血糖并构成光子检测区域。
3.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述空间容纳血糖并构成光子检测区域。
4.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述多孔分离件包含选自于由以下物质所组成的组中的至少一种：
硝化纤维素、聚砜、聚酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚(间苯二甲酰间苯二胺)、聚醚酮、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氟乙烯、全氟聚合物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙二醇衍生物、多氧化物、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯以及无纺布。
5.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述二氧化硅纳米颗粒被亲水性官能团官能化。
6.如权利要求5所述的生物芯片，其中，所述亲水性官能团包括选自于由以下官能团所组成的组中的至少一种：
胺基团、羧基基团、羟基基团和巯基基团。
7.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述二氧化硅纳米颗粒具有10nm-300nm的直径。
8.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述反应试剂包含葡萄糖氧化酶和色原体。
9.如权利要求8所述的生物芯片，其中，所述葡萄糖氧化酶包括固定至所述二氧化硅纳米颗粒的葡萄糖氧化酶。
10.如权利要求8所述的生物芯片，其中，所述色原体是选自于由以下物质所组成的组中的任一种：
2,2'-联氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)、邻联茴香胺、邻甲苯胺蓝、碘化钾、四甲基联苯胺、间[3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙]N-磺酰基苯磺酸单钠结合8-苯胺基-1-萘磺酸铵(MBTHSB-ANS)、3,3',5,5'-四甲基联苯胺和丁香醛连氮、二磷酸伯氨喹、噻唑黄G和无水金胺O。
11.如权利要求8所述的生物芯片，其中，所述反应试剂进一步包含过氧化物酶。
12.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述基板进一步包含血糖吸收区域，所述血糖吸收区域在远离所述基板的所述血糖流入区域的方向上连接至所述反应区域；并且，所述生物芯片进一步包含设置在所述血糖吸收区域上的吸收部件。
13.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述基板和所述盖部件具有透光性。
14.如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述基板和所述盖部件各自独立地包含选自于由以下物质所组成的组中的至少一种：
聚酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚碳酸酯(PC)、聚芳酯(PAR)、聚酰亚胺(PI)、聚酰胺以及玻璃。
15.如权利要求12所述的生物芯片，其中，所述生物芯片包含选自于以下部件中的至少一种：设置在所述基板和所述盖部件之间的第一粘合部件；以及设置在所述盖部件和所述多孔分离件之间的第二粘合部件，
所述第一粘合部件在其中具有对应于所述血糖流入区域、所述反应区域和所述血糖吸收区域的通孔，并且
所述第二粘合部件在其中具有对应于所述血糖流入区域的血糖通孔，以使血糖从其中通过。
16.如权利要求15所述的生物芯片，其中，所述盖部件的一端不与所述第二粘合部件的所述血糖通孔的全部或部分重叠。
17.如权利要求1所述的生物芯片，所述生物芯片进一步包含设置在所述多孔分离件上的垫部件。
18.一种血糖仪，所述血糖仪包含：
用于测量血糖水平的生物芯片；以及用于测量穿过所述生物芯片的光子数目的CMOS图像传感器，
所述生物芯片包含：基板，所述基板的一个表面设有血糖流入其中的血糖流入区域并设有反应区域，所述反应区域连接至所述血糖流入区域并具有在其中形成的凹部；多孔分离件，所述多孔分离件设置在所述血糖流入区域上以面对所述基板的所述表面；二氧化硅纳米颗粒和反应试剂，所述二氧化硅纳米颗粒和反应试剂分布在所述基板的所述反应区域上；以及盖部件，所述盖部件设置在所述基板的所述反应区域上，
其中，所述盖部件具有突起部，所述突起部的凸起部分与所述凹部的凹陷部分对准并彼此背离朝向，以在两者之间形成空间。
19.如权利要求18所述的血糖仪，其中，所述光子数目是穿过所述凹部的光子数目，所述凹部是所述生物芯片的光子检测区域。
20.如权利要求18所述的血糖仪，其中，所述CMOS图像传感器设在智能电话上。
21.如权利要求20所述的血糖仪，其中，所述智能电话包含用于定量地显示由所述CMOS图像传感器测量的光子数目的应用程序。
22.如权利要求21所述的血糖仪，其中，所述应用程序使用数据库来定量地显示血糖浓度，所述数据库将所述血糖浓度与穿过所述生物芯片的光子数目相关联。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD804674S1 (en) * 2015-12-07 2017-12-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Blood sugar level measuring device
GB201708339D0 (en) * 2017-05-24 2017-07-05 Univ Court Univ Of Glasgow Metabolite detection apparatus and method of detecting metabolites
WO2019012865A1 (ja) 2017-07-14 2019-01-17 テルモ株式会社 血糖値測定チップ及び血糖値測定装置セット
USD864398S1 (en) 2018-04-10 2019-10-22 Paul Davis Blood glucose meter

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5306623A (en) 1989-08-28 1994-04-26 Lifescan, Inc. Visual blood glucose concentration test strip
US5821073A (en) 1996-05-09 1998-10-13 Syntron Bioresearch, Inc. Method and apparatus for single step assays of whole blood
US5948695A (en) * 1997-06-17 1999-09-07 Mercury Diagnostics, Inc. Device for determination of an analyte in a body fluid
KR100446468B1 (ko) 2001-05-18 2004-09-01 주식회사 아이센스 시료도입의 능력을 향상시킨 크로마토그래피 기능의다공성 박막이 구비된 바이오센서
FR2881828B1 (fr) * 2005-02-04 2007-11-30 Diagnostica Stago Soc Par Acti Methode de mesure quantitative par immunochromatographie, d'analytes dans un echantillon liquide
KR100753595B1 (ko) 2005-07-08 2007-08-30 세호로보트산업 주식회사 휴대단말기를 이용한 임상화학 측정 시스템 및 그 방법
KR100808415B1 (ko) * 2006-09-07 2008-02-29 엘지전자 주식회사 물질 분석용 칩 및 이를 포함하는 물질 분석장치
WO2009144894A1 (ja) 2008-05-26 2009-12-03 パナソニック株式会社 バイオセンサ
US9726605B2 (en) * 2013-03-14 2017-08-08 Furukawa Electric Co., Ltd. Fluorescence immuno-chromatography, kit and test strip for the same

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