CN105597162A - 一种纳米纤维组织填充物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种纳米纤维组织填充物及其制备方法。纳米纤维组织填充物包括由纳米纤维形成的骨架和填充在纳米纤维之间的填充材料，纳米纤维骨架由慢速降解材料制成的纳米纤维组成，填充材料由快速降解材料组成。利用干喷湿法静电纺丝技术，将慢速降解材料配置成纺丝液后电纺进凝固浴，接收成为纳米纤维团，而后清洗除去凝固浴后浸泡在快速降解材料溶液中，最后固型、冷冻干燥形成纳米纤维组织填充物。本发明公开的纳米纤维组织填充物同时具备良好的力学支撑性能、消除组织积液性能以及促进组织再生性能，且组织相容性良好，无需取出，操作简单，避免了长期、多次换药给病人带来的痛苦和经济负担，在组织空腔的填塞和修复方面具有很高的临床应用价值。

Description

一种纳米纤维组织填充物及其制备方法
技术领域
本发明涉及体内组织空腔及难愈性创面的填充和组织修复领域，更具体地，涉及一种纳米纤维组织填充物及其制备方法。
背景技术
人体的软组织以及组织腔隙内的结核、脓肿、囊肿、肿瘤等病变的切除，以及严重开放伤、洞穿性缺损、严重创面污染等在彻底的清创后，会留下一定体积的软组织缺损，形成死腔、窦道或瘘，这种伤口不能直接闭合，会在形成的死腔中反复积液、发炎。通常的做法是敞开伤口，填塞碘仿纱或胶管引流，但这种做法需反复多次换药，给病人带来精神和经济的双重负担。无法自然愈合的深度死腔，还要择期通过皮瓣移植来达到修复的目的，给病人带来进一步的伤害，并且受血供的影响，皮瓣移植的成活率不高，远距离移植不能实现。
目前对于此类问题，主要采用以引流为主要目的支架或技术来治疗。虽然支架解决了支撑和引流的问题，但需要在体外留有引流的开口，只能应用于部分伤口；同时若支架选用金属等惰性材料，则不具有促进组织生长和修复的作用，并且即使组织愈合，金属材料无法取出，会在软组织内部留有永久的异物。大面积软组织缺损可以利用敷料和封闭式负压引流技术修复，这种处理只需更换引流瓶，减小了换药的次数，减少了患者的痛苦，有效地预防了外来感染的机会，提高植皮或皮瓣的成活率。但这种处理仍需要比较多的护理操作，需要外置负压引流装置，并且贴膜的密封、引流管的疏通给负压引流处理的疗效带来了很多不确定性，同时敷料若为不可降解的泡沫材料，其促进组织修复的作用有限。而被预计可用于组织填充领域的可注射的水凝胶，其力学强度较差，仅有30kpa左右，较易碎，无法起到支撑作用。
纳米纤维很好地模拟了细胞外基质的形貌，在促进细胞粘附、迁移、生长方面具有巨大的优势，被大量应用于生物、医疗领域。目前制备纳米纤维最方便的方法是静电纺丝技术，静电纺丝是一种利用高压静电场力将高粘度纺丝液拉伸、固化形成纳米纤维的技术。然而传统静电纺丝制备的纳米纤维在接收板上沉积，形成致密的膜，并且因为静电斥力的作用，膜的厚度受到一定的限制，这种近似二维平面的形状也限制了静电纺丝产品的应用。利用干喷湿法静电纺丝可以制备三维多孔的纳米纤维支架，这种支架具有很高的孔隙率和比表面积，被用于组织工程支架领域。但这种方法制备的纳米纤维支架的孔隙很小，属微米级，中间充满了空气，比较容易变形，不易起到支撑作用；同时如果制备疏水材料的纳米纤维支架，植入后因为微小孔隙以及空气的屏蔽作用，组织液很难浸润支架，也会在支架周围形成组织液的积液。
因此，急需设计与开发一种新的组织填充物，在能保证对死腔或窦道起到支撑作用的前提下，兼具引流、促进组织再生等作用。
发明内容
本发明的发明目的是为了克服现有技术的不足，提供一种纳米纤维组织填充物及其制备方法。该填充物既能够对死腔或窦道起到支撑作用，又具有引流、促进组织再生等作用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种纳米纤维组织填充物，其包括由纳米纤维形成的骨架和填充在所述纳米纤维之间的填充材料；所述纳米纤维骨架由慢速降解材料制成的纳米纤维组成，所述填充材料由快速降解材料组成；所述慢速降解材料的降解时间在4周以上，所述快速降解材料为水溶性材料，其降解时间在2周以下。
在所述组织填充物中，纳米纤维作为主体，提供高孔隙率和比表面积的多孔结构，并作为促进细胞粘附、增殖、迁移的支架，随着组织的长入而缓慢降解。而纳米纤维形成的骨架中，在纳米微纤维之间通常存在较多的纤维之间形成的孔隙，导致骨架的强度不足，容易发生变形。采用快速降解材料作为填充材料，可以使纳米纤维组织填充物受压时不至于发生大的形变，且快速降解材料具有亲水性能够消除组织积液，同时压迫组织空腔的肉芽面，使填充物和肉芽紧密结合，为下一步肉芽生长消除界面间隙；同时部分快速降解材料吸水后溶解，在组织表面形成水化膜，发挥自身的功能性作用，如促进内源性止血、促进酶和生长因子的分泌等。
作为一种优选方案，所述纳米纤维的直径为0.01~5μm，优选为200~500nm。
可选地，所述纳米纤维的排列方式为无序排列和/或有序排列。
作为一种优选方案，所述纳米纤维组织填充物中包含等量圆直径为0.1μm~300μm的孔；优选包含等量圆直径2μm～150μm的孔。
作为一种优选方案，所述填充物的密度为0.001~0.099g/cm3，优选为0.02~0.06g/cm3；孔隙率为60%~99%，优选为85%~95%。
进一步地，所述填充物的压缩模量为1.7~2.2MPa，溶胀率为136~168%。压缩模量及溶胀率在上述范围内的填充物，具有的特点在于填充物受压时能更好的地保持形状，形变更小，而后在遇到组织液时，能吸水膨胀，防止组织液聚积，同时压迫组织空腔的肉芽面，使填充物和肉芽紧密结合，为下一步肉芽生长消除界面间隙。
进一步地，所述慢速降解材料选自聚乳酸、聚ε-己内酯、丝素、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚ε-己内酯与聚乳酸或聚乙二醇的共聚物、聚二氧六环酮、聚酸酐中的任意一种或几种按任意比例混合的混合物。这些材料有良好的生物相容性和可纺性；最主要是具有长期降解的特性，降解时间和力学保持期可以匹配组织生长的速度。
进一步地，所述快速降解材料选自明胶、胶原、透明质酸、壳聚糖、纤维蛋白、果胶、淀粉及其衍生物、纤维素及其醚化物、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇中的任意一种或几种按任意比例混合的混合物。这些材料具有水溶性，可以直接冻干，并且这些天然或合成材料已被证实具有良好的生物性能。
作为一种优选方案，所述纳米纤维组织填充物的任一方向的长度不超过150mm。所述填充物的外部形状可以是规则的，也可以是不规则的。进一步地，若所述外部形状是规则的，以植入方向为长轴方向，所述填充物的横截面各边的边长为0~100mm，长轴长度为0~150mm；若所述外部形状是不规则的，所述填充物的长、宽、高均不超过150mm。
本发明还提供所述纳米纤维组织填充物的制备方法，发明人利用干喷湿法静电纺丝技术，将慢速降解材料配置成一定浓度的纺丝液后电纺进凝固浴接收成为纳米纤维团，而后清洗除去凝固浴后浸泡在快速降解材料溶液中，最后固型、冷冻干燥形成纳米纤维组织填充物。
具体包括步骤S1~S4：
S1.将慢速降解材料溶于溶剂中，制成纺丝液；将快速降解材料溶于水中，制成处理液；
S2.以S1所述纺丝液为原料进行静电纺丝，并采用凝固浴接收制备的纳米纤维，得到湿态纳米纤维团；
S3.将S2得到的湿态纳米纤维团取出，清洗除去凝固浴，然后进行脱水；将脱水后的纳米纤维团放入S1所述处理液中，进行浸泡，并除去纳米纤维团中的气泡，使得处理液充分填充所述纳米纤维团，然后沥去多余的处理液；
S4.将S3处理后的纳米纤维团制成所需形状并冷冻至固化，再进行冷冻干燥，得到所述纳米纤维组织填充物。
作为一种优选方案，S1中所述处理液中还含有药物，可通过在处理液中加入一定量功能性药物来达到局部给药的目的，或者在填充物植入前将相应药物的溶液滴加入填充物中，来达到此目的。
所述药物包括但不限于：（1）镇痛药物，如吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛、曲马多、布桂嗪、罗通定、纳洛酮等；（2）解热药物，如对乙酰氨基酚、对乙酰水杨酸、吲哚美辛、布洛芬、复方氨基比林、塞来昔布等；（3）止血药物，如血凝酶、酚磺乙胺、二乙酰氨乙酸乙二胺、凝血酶原复合物、氨甲苯酸、维生素K1等；（4）扩充血容量药物，如右旋糖酐－40、白蛋白等；（5）局部麻醉药物，如利多卡因、普鲁卡因等；（6）抗生素，如青霉素、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮－舒巴坦钠、头孢哌酮－他唑巴坦钠、头孢克肟、头孢曲松、阿米卡星、庆大霉素、万古霉素、去甲万古霉素、甲硝唑、异烟肼等；（7）抗肿瘤药物，如阿霉素、依托泊苷、环磷酰胺、氟脲嘧啶、多烯紫杉醇、顺铂、碳铂、托泊替康、伊立替康等。
所述纺丝液中慢速降解材料的质量体积浓度为1%~20%，优选1%~8%；所述处理液中快速降解材料的质量体积浓度为1%~30%，优选1%~10%。
进一步地，S1中所述溶剂选自乙醇、甲醇、六氟异丙醇、丙酮、四氢呋喃、甲酸、醋酸、二氧六环、三氟乙酸中的任意一种或几种的混合溶液。
S2所述静电纺丝，具体是待有纺丝液从针头流出后，施加静电电压，针头尖端出现射流，射流在空气中经过鞭动、拉伸、劈裂、凝固进入凝固浴中，在凝固浴中收集并进一步固化得到湿态纳米纤维团。所述静电纺丝的工艺参数，可以参考现有技术，优选地，针头采用18G~23G，更优选为18G~20G；设定纺丝距离优选为5~15cm，更优选为10~15cm；调整纺丝流率优选为0.3~5ml/h，更优选为1~3ml/h；静电电压优选为3~30kv，更优选为18~25kv。
进一步地，凝固浴中溶液的选择要遵循的三个原则：一是所纺纳米纤维不溶于凝固浴溶液；二是溶解慢速降解材料的溶剂最好在凝固浴溶液中可以扩散；三是凝固浴溶液具有足够低的表面张力，使纳米纤维可以进入溶液内部。在本发明中，所述凝固浴优选为甲醇、乙醇、叔丁醇、去离子水中的任意一种或几种的混合溶液。
进一步地，根据范德瓦尔斯表面张力半经验公式：，S2中，所述凝固浴的温度范围为不低于室温温度，并且不高于慢降解材料玻璃化温度及凝固浴溶液沸点温度之间较低的一个的温度。优选地，凝固浴加热温度为45~65℃，优选55~60℃。
具体地，S3中凝固浴溶液在去离子水中清洗除去凝固浴，将洗好的湿态纳米纤维团放入底部或侧部有小孔的容器，利用离心机或脱水机进行脱水处理10min，将脱水后的纳米纤维团放入处理液中，反复抽真空除去气泡并浸泡5min后才捞出，悬挂10min以沥去多余处理液；其中脱水速度为100~1000r/min，优选50~300r/min，更优选50~100r/min。
S4中所述将纳米纤维团制成所需形状是将纳米纤维团放入具有一定腔体形状的模具中，通过离心处理或手动处理，消除纳米纤维团与模具壁面之间的间隙，使纳米纤维团紧贴模具壁面，优选地，离心处理的速率为50～200r/min，时间为10min；所述模具是利用3D打印、机械加工等手段制备的具有一定腔体形状的模具，利用模具给纳米纤维团定型；所述将纳米纤维团冷冻至固化是利用冰箱（-20℃~-80℃）或液氮（-196℃）实现，优选温度为-20℃或-80℃；所述冷冻干燥是将固化的纳米纤维团连带模具转移到冷冻干燥机中冷冻干燥至完全，脱模后得到所述纳米纤维组织填充物。
本发明中，所述填充物的外部形状可以是圆柱体、直角六面体、斜方六面体、四面体、八面体等规则形状以及棉花团状，也可以是由医学影像手段得到缺损部位的图像，三维建模后通过3D打印等手段制成相应的模具，再用模具给纳米纤维团定型，从而得到可以和患处更加贴合的填充物。
所述纳米纤维组织填充物中包含的孔具体包括由纳米纤维堆积形成的堆积孔和冰晶升华留下的冰晶孔。
本发明中力学测试方法如下：按照本发明的方法制备纳米纤维组织填充物样品，利用HY-3080力学测试机检测，施力速度为1mm/min，测试终点设置为压缩形变为原高度的70%，取压缩曲线中的初始直线段做线性拟合，拟合直线的斜率即为压缩模量；同种样品测试5次，取平均值。
本发明中密度测试方法如下：按照本发明的方法制备纳米纤维组织填充物样品，计算填充物的表观体积V，精密称量质量M，按照公式计算密度。
本发明所采用的孔隙率测试方法如下：按照本发明的方法制备纳米纤维组织填充物样品，计算填充物的表观体积V，精密称量干态质量M1，将填充物浸入一定体积的水中，反复抽真空去除气泡，精密称量湿态质量M2，按照公式计算孔隙率。
本发明所采用的溶胀率测试方法如下：按照本发明的方法制备纳米纤维组织填充物样品，将样品浸入一定体积的乙醇中，反复抽真空去除气泡，充分溶胀6h以上，精密称量溶胀质量Ms，而后将材料移入真空烘箱中，37℃烘干72h以上，精密称量溶胀质量Md，按照公式计算溶胀率。
本发明所采用的孔径的测试方法如下：按照本发明的方法制备纳米纤维组织填充物样品，液氮脆断，随机取断面中的3个点拍摄扫描电子显微镜照片，每组样品重复3次；将照片导入ImagePro软件，通过软件人为随机测量50个孔的面积S，按照以下公式：
计算得到孔径的等量圆直径。孔径大小用等量圆直径表示。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（1）本发明公开的纳米纤维组织填充物能够同时解决组织填充物支撑的力学性能、消除组织积液、促进组织再生三大问题，而且所述纳米纤维组织填充物采用生物相容性良好的可降解材料，组织相容性良好，无需取出，操作简单，避免了长期、多次换药给病人带来的身体上和精神上的痛苦以及经济的负担；
（2）该纳米纤维组织填充物具有良好的力学性能，可用于体内组织空腔的填塞和支撑；
（3）纳米纤维主体给细胞提供了粘附、生长和增殖的条件，具有良好的促进组织再生的能力，可促进组织缺损的修复；
（4）纳米纤维组织填充物的多孔结构和快速降解材料的亲水性可以吸收大量的组织液，为引流提供了条件；
（5）进一步地，由于快速降解材料的功能性和纳米纤维的吸附性能，填充物还能兼顾止血、给药等功能，使得纳米纤维组织填充物在解决死腔、窦道、瘘等难愈性创伤方面，甚至骨组织缺损方面有很高的临床意义和使用价值。
附图说明
图1为干喷湿法静电纺丝装置的示意图。
图2为实施例1的纳米纤维组织填充物的光学照片。
图3为实施例1的纳米纤维组织填充物的电镜照片。
图4为实施例1~4的纳米纤维组织填充物的性能测试结果图。
图5为实施例1的纳米纤维组织填充物的组织学显微照片。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
实施例1
S1.将0.8g聚乳酸加入10ml的六氟异丙醇溶液中，常温搅拌直至溶解，制成8%（w/v）的纺丝液；将10g明胶加入100ml的去离子水中，加热至40℃搅拌直至溶解，制成10%（w/v）的处理液；将500ml无水乙醇加入结晶皿中，加热至55℃作为凝固浴；
S2.如图1所示，将纺丝液加入注射器中，注射器前端加上延长管并连接20G的针头，注射器放置于微量注射泵上，针头垂直于结晶皿，结晶皿下部接地；设置注射速率为2ml/h，当针尖有溶液挤出时，在针尖上加载18kv的电压；此时有纳米纤维喷出并收集于凝固浴中；当收集的纳米纤维团达到一定量时，卸载电压，停止注射，并将收集的纳米纤维团置于去离子水中反复清洗以除去凝固浴；
S3.捞出纳米纤维团，将其置于网杯中，用离心机在300r/min的转速条件下进行脱水处理10min，然后将纳米纤维团转移至处理液中复水，将处理液连同纳米纤维团反复抽真空至其沉入处理液底部，浸泡5min后捞出，悬挂10min沥去多余处理液；
S4.将纳米纤维团转移到模具中，通过离心处理消除纳米纤维团与模具壁面之间的间隙，所述离心处理的转速为150r/min，时间为10min，然后将纳米纤维团连同模具一起放入-20℃冰箱内冷冻至完全固化，再冷冻干燥成聚乳酸/明胶复合纳米纤维组织填充物。
得到的聚乳酸/明胶复合纳米纤维组织填充物为圆柱体，如图2右侧图所示，其尺寸为Ф14*12mm，密度为0.04785g/cm3，孔隙率为89.51±0.022%，压缩模量为2.143±0.405MPa，溶胀率为146.20±2.51%。其微观结构如图3所示；压缩模量和溶胀率如图4所示。
根据上述方法，也可将圆柱形模具替换为其他形状的模具，得到不同形状、大小的纳米纤维组织填充物，如采用水滴状的模具，得到如图2左侧图所示的纳米纤维组织填充物，该纳米纤维组织填充物的密度、孔隙率、压缩模量和溶胀率与上述圆柱体的纳米纤维组织填充物相同。
实施例2
S1.将0.6g聚己内酯加入10ml的六氟异丙醇溶液中，常温搅拌直至溶解，制成6%（w/v）的纺丝液；将1g透明质酸加入100ml的去离子水中，搅拌直至溶解，而后在处理液中加入2g抗生素头孢曲松钠粉剂，制成透明质酸浓度1%（w/v）、头孢曲松钠浓度20mg/ml的处理液；将500ml无水乙醇加入结晶皿中，加热至55℃作为凝固浴；
S2.如图1所示，将纺丝液加入注射器中，注射器前端加上延长管并连接20G的针头，注射器放置于微量注射泵上，针头垂直于结晶皿，结晶皿下部接地；设置注射速率为3ml/h，当针尖有溶液挤出时，在针尖上加载20kv的电压；此时有纳米纤维喷出并收集于凝固浴中；当收集的纳米纤维团达到一定量时，卸载电压，停止注射，并将收集的纳米纤维团置于去离子水中反复清洗以除去凝固浴；
S3.捞出纳米纤维团，将其置于网杯中，用离心机在300r/min的转速条件下进行脱水处理10min，然后将纳米纤维团转移至处理液中复水，将处理液连同纳米纤维团反复抽真空至其沉入处理液底部，浸泡5min后捞出，悬挂10min沥去多余处理液；
S4.将纳米纤维团转移到模具中，通过离心处理消除纳米纤维团与模具壁面之间的间隙，所述离心处理的转速为150r/min，时间为10min，然后将纳米纤维团与模具一起放入-20℃冰箱内冷冻至完全固化，再冷冻干燥成聚己内酯/透明质酸/头孢曲松钠复合纳米纤维组织填充物。
得到的聚己内酯/透明质酸/头孢曲松钠复合纳米纤维组织填充物为圆柱体，其尺寸为Ф14*12mm，密度为0.04142g/cm3，孔隙率为92.47±0.36%，压缩模量为1.947±0.571MPa，溶胀率为167.40±4.57%。压缩模量和溶胀率如图4所示。
实施例3
S1.将0.8g聚乳酸加入10ml的六氟异丙醇溶液中，常温搅拌直至溶解，制成8%（w/v）的纺丝液；将10g明胶加入100ml的去离子水中，加热至40℃搅拌直至溶解，再将1g海藻酸钠溶于上述处理液中，最终处理液中明胶的浓度是10%（w/v），海藻酸钠的浓度是1%（w/v）；将5g氯化钙溶于95ml去离子水中制成成胶溶液；将500ml无水乙醇加入结晶皿中，加热至55℃作为凝固浴；
S2.如图1所示，将纺丝液加入注射器中，注射器前端加上延长管并连接20G的针头，注射器放置于微量注射泵上，针头垂直于结晶皿，结晶皿下部接地；设置注射速率为2ml/h，当针尖有溶液挤出时，在针尖上加载18kv的电压；此时有纳米纤维喷出并收集于凝固浴中；当收集的纳米纤维团达到一定量时，卸载电压，停止注射，并将收集的纳米纤维团置于去离子水中反复清洗以除去凝固浴；
S3.捞出纳米纤维团，将其置于网杯中，用离心机在300r/min的转速条件下进行脱水处理10min，然后将纳米纤维团转移至处理液中复水，将处理液连同纳米纤维团反复抽真空至其沉入处理液底部，浸泡5min后捞出，悬挂10min沥去多余处理液；
S4.将纳米纤维团转移到模具中，通过离心处理消除纳米纤维团与模具壁面之间的间隙，所述离心处理的转速为150r/min，时间为10min，然后将纳米纤维团连同模具一起放入氯化钙成胶溶液中，抽真空，浸泡10min后捞出，转移到-20℃冰箱内冷冻至完全固化，再冷冻干燥，形成聚乳酸纳米纤维复合海藻酸钠/明胶水凝胶的组织填充物。
得到的聚乳酸/海藻酸钠/明胶复合纳米纤维组织填充物为圆柱体。其尺寸为Ф14*12mm，密度为0.04142g/cm3，孔隙率为92.47±0.36%，压缩模量为1.732±0.337MPa，溶胀率为136.64±7.24%。压缩模量和溶胀率如图4所示。
实施例4
S1.将6g预先制备的丝素蛋白（SF）加入10ml的六氟异丙醇溶液中，常温搅拌直至溶解，制成6%（w/v）的纺丝液；将10g聚乙烯醇（PVA）加入100ml的去离子水中，加热至90℃搅拌直至溶解，制成10%（w/v）的处理液；将500ml无水乙醇加入结晶皿中，加热至55℃作为凝固浴；
S2.如图1所示，将纺丝液加入注射器中，注射器前端加上延长管并连接20G的针头，注射器放置于微量注射泵上，针头垂直于结晶皿，结晶皿下部接地；设置注射速率为1ml/h，当针尖有溶液挤出时，在针尖上加载18kv的电压；此时有纳米纤维喷出并收集于凝固浴中；当收集的纳米纤维团达到一定量时，卸载电压，停止注射，并将收集的纳米纤维团置于去离子水中反复清洗以除去凝固浴；
S3.捞出纳米纤维团，将其置于网杯中，用离心机在300r/min的转速条件下进行脱水处理10min，然后将纳米纤维团转移至处理液中复水，将处理液连同纳米纤维团反复抽真空至其沉入处理液底部，浸泡5min后捞出，悬挂10min沥去多余处理液；
S4.将纳米纤维团转移到模具中，通过离心处理消除纳米纤维团与模具壁面之间的间隙，所述离心处理的转速为150r/min，时间为10min，然后放入-20℃冰箱内冷冻至完全固化，冷冻干燥制成丝素/聚乙烯醇复合纳米纤维组织填充物。
得到的丝素/聚乙烯醇复合纳米纤维组织填充物为圆柱体。其尺寸为Ф14*10mm，密度为0.0647g/cm3，孔隙率为87.17±0.18%，压缩模量为2.17±0.25MPa，溶胀率为153.42±4.19%。压缩模量与溶胀率如图4所示。
实施例5
选用2只成年健康家兔，麻醉后背部备皮。在其脊柱两侧的脊柱旁肌内向腹部方向做6个Ф3*10mm的缺损，所述缺损平均分为3组，各组均分布在脊柱两侧，在其中两组缺损内分别植入实施例1制备的PLA/Gelatin纳米纤维组织填充物以及实施例2制备的PCL/HA纳米纤维组织填充物，另一组作为空白对照组，同一组样品对称分布在脊柱两侧。另一只家兔做同样处理，进行平行试验。缝合后正常饲养，定期观察动物有无异常情况。
在植入后2周和4周时分别处死1只家兔，取出包埋有植入物的部分，观察并记录组织反应的程度并将组织制样做组织学评价。其中植入实施例1制备的PLA/Gelatin纳米纤维组织填充物的组织病理学结果如图5所示。结果表明，（1）植入材料呈多孔状、细丝状，内部疏松，可见较多成纤维细胞长入材料内部；残留材料面积百分比约为20-30%，与周围组织之间未见明显空隙；（2）植入材料周边可见大量纤维组织增生，其间可见少量淋巴细胞浸润（≤25个/HPF），少量中性粒细胞浸润（≤10个/HPF），较多巨噬细胞浸润（5-10个/HPF），少量多核巨细胞浸润（1-2个/HPF），少量毛细血管增生（1-3个/HPF）；（3）植入材料周边可见较厚的纤维囊形成，少量肌纤维萎缩变性（<20%），局部脂肪细胞浸润（<20%），组织病理学评分为15，说明材料具有良好的组织相容性，并且已经有新生组织长入材料内部。
本发明可选用的慢速降解材料和快速降解材料较多，并且两两配对即可得到新的组合，在此仅列出其中四组作为范例，权利要求书及说明书中所述材料之组合均在本发明的保护范围之内。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种纳米纤维组织填充物，其特征在于，包括由纳米纤维形成的骨架和填充在所述纳米纤维之间的填充材料；所述纳米纤维骨架由慢速降解材料制成的纳米纤维组成，所述填充材料由快速降解材料组成；所述慢速降解材料的降解时间在4周以上，所述快速降解材料为水溶性材料，其降解时间在2周以下。
2.根据权利要求1所述纳米纤维组织填充物，其特征在于，所述纳米纤维的直径为0.01~5μm。
3.根据权利要求1所述纳米纤维组织填充物，其特征在于，所述纳米纤维的排列方式为无序排列和/或有序排列。
4.根据权利要求1所述纳米纤维组织填充物，其特征在于，所述纳米纤维组织填充物中包括等量圆直径为0.1μm～300μm的孔。
5.根据权利要求1所述纳米纤维组织填充物，其特征在于，所述纳米纤维组织填充物的密度为0.001~0.099g/cm3，孔隙率为60%~99%。
6.根据权利要求1所述纳米纤维组织填充物，其特征在于，所述纳米纤维组织填充物的压缩模量为1.7~2.2MPa，溶胀率为136~168%。
7.根据权利要求1所述纳米纤维组织填充物，其特征在于，所述慢速降解材料选自聚乳酸、聚ε-己内酯、丝素、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚ε-己内酯与聚乳酸或聚乙二醇的共聚物、聚二氧六环酮、聚酸酐中的任意一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1所述纳米纤维组织填充物，其特征在于，所述快速降解材料选自明胶、胶原、透明质酸、壳聚糖、纤维蛋白、果胶、淀粉及其衍生物、纤维素及其醚化物、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇中的任意一种或几种的混合物。
9.根据权利要求1所述纳米纤维组织填充物，其特征在于，所述纳米纤维组织填充物的任一方向的长度不超过150mm。
10.权利要求1～9中任一项所述的纳米纤维组织填充物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将慢速降解材料溶于溶剂中，制成纺丝液；将快速降解材料溶于水中，制成处理液；
S2.以S1所述纺丝液为原料进行干喷湿法静电纺丝，采用凝固浴接收制备的纳米纤维，得到湿态纳米纤维团；
S3.将S2得到的湿态纳米纤维团取出，清洗除去凝固浴，然后进行脱水；将脱水后的纳米纤维团放入S1所述处理液中，进行浸泡，并除去纳米纤维团中的气泡，使得处理液充分填充所述纳米纤维团，然后沥去多余的处理液；
S4.将S3处理后的纳米纤维团制成所需的形状大小并冷冻至固化，再进行冷冻干燥，得到所述纳米纤维组织填充物。
11.根据权利要求10所述纳米纤维组织填充物的制备方法，其特征在于，S1中，所述纺丝液中慢速降解材料的浓度为1%~20%(w/v)。
12.根据权利要求10所述纳米纤维组织填充物的制备方法，其特征在于，S1中，所述处理液中快速降解材料的浓度为1%~30%(w/v)。
13.根据权利要求10所述纳米纤维组织填充物的制备方法，其特征在于，S1中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、六氟异丙醇、丙酮、四氢呋喃、甲酸、醋酸、二氧六环、三氟乙酸中的任意一种或几种的混合溶液。
14.根据权利要求10所述纳米纤维组织填充物的制备方法，其特征在于，S2中，所述凝固浴选自甲醇、乙醇、叔丁醇、去离子水中的任意一种或几种的混合溶液。
15.根据权利要求10所述纳米纤维组织填充物的制备方法，其特征在于，S2中，所述凝固浴的温度范围为不低于室温温度，并且不高于慢降解材料玻璃化温度及凝固浴溶液沸点温度之间较低的一个的温度。
16.根据权利要求10所述纳米纤维组织填充物的制备方法，其特征在于，S1中，所述处理液中还含有药物。
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