CN105566161A - 一种在聚集态下具有活体细胞显影功能的强双光子吸收三苯胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

一种在聚集态下具有活体细胞显影功能的强双光子吸收三苯胺衍生物及其制备方法与应用，三苯胺衍生物的通式如(Ⅰ)所示，制备中，先将DMF、三氯氧磷和三苯胺混合，在不同的温度下反应分别得到中间体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ；然后将中间体Ⅰ和Ⅱ分别与对硝基苯乙腈和无水乙醇混合，60-80℃下反应2h后，得到目标产物T1和T2；将中间体Ⅲ、对硝基苯乙腈和无水乙醇混合，60-80℃下反应24h后干燥得到目标产物T3。本发明合成的T1-T3有机小分子双光子吸收材料在高浓度条件下或水溶性环境中出现聚集后具有较大的双光子吸收截面，激发能量低、波长长、穿透性强、光损伤小、低毒等特点，因此，对细胞无损伤，可用于活体细胞检测，具有明显的应用价值。

Description

一种在聚集态下具有活体细胞显影功能的强双光子吸收三苯胺衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种在聚集状态下具有强双光子吸收性能的有机材料及其制备方法，具体地说是一种在聚集状态下具有低毒性、活体细胞显影功能的三苯胺基强双光子吸收材料及其制备方法。
背景技术
近年来，随着双光子吸收材料的迅速发展和荧光共聚焦显微镜的商品化应用，双光子荧光成像技术在应用方面有了重大突破。由于双光子跃迁具有很高的空间分辨率和选择激发性，所以在生物成像中具有显著的优点：双光子吸收采用红外或近红外波段的激光作为激发光源，能大大降低生物组织对激发光的吸收，避免组织自发荧光的干扰，获得较强的样品荧光；同时，由于双光子技术使用的是长波激发，具有激发能量低、波长长、穿透性强、光损伤小等特点，因此双光子技术在生物分子探测、医疗诊断和荧光显微成像技术等领域中有巨大应用潜力和广阔应用前景。
聚集诱导发光(AIE)是克服荧光分子在高浓度下应用瓶颈的重要手段，特别是对双光子吸收分子，具有AIE效应的双光子分子能有效避免高浓度诱导的荧光淬灭，使之更适合于生物体内的显微成像，因此，开发具有AIE效应的有机双光子吸收材料成为一个新的研究热点(D.Ding,K.Li,B.Liu,B.Z.Tang.Accountsofchemicalresearch,2013,46(11):2441-2453.)
三苯胺衍生物具有可变的浆型结构、较强的给电子能力以及易于结构修饰等优点，一直是光功能材料的重要构筑基元。(G.Keke,Z.Jian,C.Jiule,D.Ming.Opticalreview,2013,20(5):385-389.)。同时三苯胺衍生物易于构建成枝状分子，而枝状分子在聚集诱导发光和双光子吸收材料中具有广泛的应用前景。因此，近年来，人们对于具有双光子活性的三苯胺衍生物在聚集态下作为双光子敏化材料表现出了极大的兴趣。
发明内容
本发明旨在提供一种在聚集态下具有活体细胞显影功能的枝状三苯胺衍生物双光子吸收材料及其制备方法。
本发明通过筛选合适的具有双光子吸收性质的有机材料构筑基元，与三苯胺缩合成具有不同枝数的有机小分子，通过枝数的调整来优化材料的聚集诱导发光性能和双光子吸收性能，并使其具备低毒性和在聚集态下具有强双光子显影功能，从而适于活体细胞生物显影。
本发明三苯胺衍生物的通式如(Ⅰ)所示：
通式(Ⅰ)中，经R4、R5、R6组合形式如下产物：
T1)R4＝H，R5＝H，R6＝X；或
T2)R4＝H，R5＝X，R6＝X；或
T3)R4＝X，R5＝X，R6＝X；
所述T1)、T2)、T3)中，
一种在聚集态下具有活体细胞显影功能的强双光子吸收三苯胺衍生物的制备方法，其特点在于，按以下步骤进行：
a、将DMF、三氯氧磷和三苯胺混合，升温至40-60℃反应1h，得到中间体Ⅰ；
b、将DMF、三氯氧磷和三苯胺混合，升温至90-110℃反应10-24h，得到中间体Ⅱ和中间体Ⅲ；
c、将中间体Ⅰ、对硝基苯乙腈和无水乙醇混合，加热溶解，再加入催化剂哌啶，升温至60-80℃反应2h，冷却，抽滤，醇洗后干燥得到目标产物T1；
d、将中间体Ⅱ、对硝基苯乙腈和无水乙醇混合，加热溶解，再加入催化剂哌啶，升温至60-80℃反应2h，冷却，抽滤，醇洗后干燥得到目标产物T2；
e、将中间体Ⅲ、对硝基苯乙腈和无水乙醇混合，加热溶解，再加入催化剂哌啶，升温至60-80℃反应24h，冷却，抽滤，醇洗后干燥得到目标产物T3。
作为优选，所述步骤a的具体步骤为：
冰浴条件下，向反应容器中加入DMF，磁力搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，继续搅拌至形成白色浆状物后升温至50-60℃，加入三苯胺，反应1h后溶液变成深红色，然后将反应液倒入大量冰水中，并用饱和Na2CO3水溶液调节pH值至8.0，得到大量黄色沉淀，抽滤得淡黄色粗产物，经柱层析得中间体Ⅰ。
进一步，所述步骤a中DMF、三氯氧磷和三苯胺的摩尔用量为8：10：1。
作为优选，所述步骤b的具体步骤为：
冰浴条件下，向反应容器中加入三苯胺、N,N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，直至容器底部形成淡黄色固体，90-110℃下回流12h；反应结束后将黑色油状液体倒入冰水中，不断搅拌下饱和Na2CO3水溶液调至pH＝8.0，有黑色沉淀出现，将沉淀减压抽滤，滤液用90mLCH2Cl2分三次萃取，将沉淀用上述CH2Cl2萃取液溶解，加入200-300目硅胶，浓缩至干，经柱层析分别得中间体Ⅱ和中间体Ⅲ。
进一步，所述步骤b中三苯胺、N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩尔用量为1：10：10。
作为优选，所述步骤c的具体步骤为：
将中间体Ⅰ，对硝基苯乙腈溶于无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入哌啶，60-80℃回流2h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用乙醇洗涤数次，真空干燥得红色产物T1。
进一步，所述步骤c的中间体Ⅰ和对硝基苯乙腈的摩尔用量为1：1.2。
作为优选，所述步骤d的具体步骤为：
将中间体Ⅱ，对硝基苯乙腈溶于无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入哌啶，60-80℃回流12h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用乙醇洗涤数次，真空干燥得红色产物T2。
进一步，所述步骤d的中间体Ⅱ和对硝基苯乙腈的摩尔用量为1：2.4。
作为优选，所述步骤e的具体步骤为：
将中间体Ⅲ，对硝基苯乙腈溶于无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入哌啶，60-80℃回流24h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用乙醇洗涤数次，真空干燥得红色产物T3。
进一步，所述步骤e的中间体Ⅲ和对硝基苯乙腈的摩尔用量为1：3.6。
本发明以具有强供电子能力的三苯胺和强吸电子能力的对硝基苯乙腈为构筑基元，利用Vilsmeier反应合成具有不同枝数的三苯胺衍生物作为聚集态下的双光子显影材料，简洁高效地制备了具有较高荧光量子产率的有机小分子双光子显影材料，并测得其具有较低的生物毒性和活体组织细胞双光子荧光显影的特性。
经实验发现，本发明制备的三苯胺衍生物T1-T3在聚集态下分别在780nm、800nm和800nm处双光子吸收截面(σ)最大，双光子吸收能力最强。HepG2细胞被目标产物染色后，可清晰地观察到该系列有机分子对HepG2细胞细胞质具有高的识别能力。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明合成的有机小分子双光子吸收材料T1-T3是一类在聚集态下具有细胞显影功能的双光子吸收材料。与其它材料相比在高浓度条件下或水溶性环境中出现聚集后具有较大的双光子吸收截面，激发能量低、波长长、穿透性强、光损伤小、低毒等特点，因此，对细胞无损伤，可用于活体细胞检测，具有明显的应用价值；
2、HepG2细胞被目标产物染色后，可清晰地观察到该系列双光子材料对细胞质具有高的识别能力；
3、本发明原料易得，成本低，合成步骤简单，产率高，易于操作。
附图说明
图1为本发明的制备路线图。
图2(a)是本发明有机双光子吸收材料T1的扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)。
图2(b)是本发明有机双光子吸收材料T2的扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)。
图2(c)是本发明有机双光子吸收材料T3的扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)。
图3(a)为本发明有机双光子吸收材料T1的双光子吸收图(激发能量为36mW)。
图3(b)为本发明有机双光子吸收材料T2的双光子吸收图(激发能量为36mW)。
图3(c)为本发明有机双光子吸收材料T3的双光子吸收图(激发能量为36mW)。
图4是有机双光子吸收材料T1-T3对HepG2细胞荧光共聚焦显微成像：a1-a3为目标产物着色的HepG2细胞的单光子荧光共聚焦显微照片；b1-b3为明场作用图；c1-c3为目标产物着色的HepG2细胞的双光子荧光共聚焦显微照片；d1-d3为叠合的照片。
以下结合附图通过具体实施方式对本发明技术方案做进一步解释说明。本部分对本发明实验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料、设备和操作方法是本领域公知的。
具体实施方式
本发明以三苯胺为起始原料，先制备中间体Ⅰ——N,N-二苯基-4-甲酰基苯胺，中间体Ⅱ——N,N-二(4-甲酰基苯基)苯胺和中间体Ⅲ——N,N-二(4-甲酰基苯基)-4-甲酰基苯胺，再由中间体Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ分别与对硝基苯乙腈合成目标化合物T1——(Z)-3-(4-二苯氨基)苯基-2-(4-硝基)苯基丙烯腈，T2——4,4’-双(2-(4-硝基)苯基丙烯腈)-3-叉-三苯胺和T3——4,4’,4”-三(2-(4-硝基)苯基丙烯腈)-3-叉-三苯胺。具步骤如下：
1、中间体Ⅰ的制备：
冰浴条件下，在100mL圆底烧瓶中加入精制N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5.85g，80mmol)，磁力搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(15.33g，100mmol)，继续搅拌至形成白色浆状物后升温至50-60℃，加入三苯胺(2.45g，10mmol)，TLC跟踪反应，反应约1h后溶液变成深红色。将反应液倒入大量冰水中，饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8.0，得到大量黄色沉淀，抽滤得淡黄色粗产物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝25/1(v/v))得中间体Ⅰ。
2、中间体Ⅱ和Ⅲ的制备
在500mL圆底烧瓶中加入三苯胺(24.5g，100mmol)，DMF(73.1g，1mol)，冰浴搅拌下用恒压滴液漏斗将三氯氧磷(153.33g，1mol)缓慢滴入烧瓶中，直至瓶底形成淡黄色固体，90-110℃下回流12h。反应结束后将黑色油状液体倒入冰水中，不断搅拌下用饱和碳酸钠水溶液调至pH＝8.0，有黑色沉淀出现，将沉淀减压抽滤，滤液用90mLCH2Cl2分三次萃取，将沉淀用上述CH2Cl2萃取液溶解，加入200-300目硅胶，浓缩至干，经柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1(v/v))，先得到中间体Ⅱ，再用洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))洗脱得中间体Ⅲ。
3、T1的制备
将中间体Ⅰ(2.73g，1mmol)，对硝基苯乙腈(1.94g，1.2mmol)溶于30mL无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入1mL哌啶，60-80℃回流2h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用适量乙醇洗涤数次，真空干燥得红色产物T1。
吸收材料T1的扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)如图2(a)所示；由图2(a)SEM图中可以看出，有机双光子吸收材料T1在水/乙醇(95/5,v/v)中出现了规则的聚集，结合DLS可以看出其粒径在177.2nm。由图3(a)中可以看出，T1在纯有机溶剂中无双光子吸收性能(溶液中Z-扫描测试未做出)，而在聚集态下出现双光子吸收性能(双光子吸收截面σ＝3992GM)
4、T2的制备
将中间体Ⅱ(2.73g，1mmol)，对硝基苯乙腈(3.88g，2.4mmol)溶于30mL无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入1mL哌啶，60-80℃回流12h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用适量乙醇洗涤数次，真空干燥得红色产物T2。
吸收材料T2的扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)如图2(b)所示；由图2(b)SEM图中可以看出，有机双光子吸收材料T2在水/乙醇(50/50,v/v)中出现了规则的聚集，结合DLS可以看出其粒径在214nm。由图3(b)(Ⅰ)(Ⅱ)中可以看出，T2在纯有机溶剂中双光子吸收较弱(双光子吸收截面σ＝3879GM)，而在聚集态下出现双光子吸收显著增强(双光子吸收截面σ＝60359GM)。
5、T3的制备
将中间体Ⅲ(2.73g，1mmol)，对硝基苯乙腈(5.82g，3.6mmol)溶于30mL无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入1mL哌啶，60-80℃回流24h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用适量乙醇洗涤数次，真空干燥得红色产物T3。
吸收材料T3的扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)如图2(c)所示；由图2(c)SEM图中可以看出，有机双光子吸收材料T3在水/乙醇(50/50,v/v)中出现了规则的聚集，结合DLS可以看出其粒径在67.8nm。由图3(c)(Ⅰ)(Ⅱ)中可以看出，T3在纯有机溶剂中双光子吸收较强(双光子吸收截面σ＝6883GM)，在聚集态下双光子吸收有一定增强(双光子吸收截面σ＝7171GM)。
6、目标产物T1-T3有机材料双光子细胞显影效果的测试
将清洗干净且灭菌的盖玻片放入6孔组织培养板中，肝癌组织细胞(HepG2细胞)5×105个/孔的密度接种在直径35mm的6孔板培养皿中，并用DMEM作为细胞培养基进行细胞培养，细胞培养基中含有胎牛血清(10％)、青霉素(100μg/mL)和链霉素(100μg/mL)。细胞培养皿置于含5％CO2和95％O2的培养箱中维持温度37℃进行细胞培养24h，用PBS(磷酸缓冲液，pH＝7.4，Gibco试剂公司生产)洗涤HepG2细胞三次，洗去培养基。然后分别加入2mL目标化合物的DMSO溶液(20μM)，培养24h，用4℃PBS缓冲溶液(pH＝7.4)冲洗盖玻片6～7次，滴1mL4％多聚甲醛/PBS溶液固定细胞10min，蒸馏水冲洗盖玻片6～7次。将盖玻片卡在洁净载玻片上，置于激光共聚焦显微镜(LSM-710，Zeiss，德国)下观察细胞形态及荧光摄取情况，结果见图4。
从图4可以清楚地看到，目标产物已透过HepG2细胞的细胞膜，进入细胞质，并对它完全均匀的着色，说明目标产物对HepG2细胞质具有很高的识别能力。这种双光子吸收材料的制备对于细胞显影材料的遴选、制备、对于生命科学、材料科学等方面都有着重要的意义。

Claims (7)

1.一种在聚集态下具有活体细胞显影功能的强双光子吸收三苯胺衍生物，其特征在于：所述三苯胺衍生物的通式如(Ⅰ)所示：
通式(Ⅰ)中，经R4、R5、R6组合形式如下产物：
T1)R4＝H，R5＝H，R6＝X；
T2)R4＝H，R5＝X，R6＝X；
T3)R4＝X，R5＝X，R6＝X；
所述T1)、T2)、T3)中，
2.一种权利要求1所述的在聚集态下具有活体细胞显影功能的强双光子吸收三苯胺衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
a、将DMF、三氯氧磷和三苯胺混合，升温至40-60℃反应1h，得到中间体Ⅰ；
b、将DMF、三氯氧磷和三苯胺混合，升温至90-110℃反应10-24h，得到中间体Ⅱ和中间体Ⅲ；
c、将中间体Ⅰ、对硝基苯乙腈和无水乙醇混合，加热溶解，再加入催化剂哌啶，升温至60-80℃反应2h，冷却，抽滤，醇洗后干燥得到目标产物T1；
d、将中间体Ⅱ、对硝基苯乙腈和无水乙醇混合，加热溶解，再加入催化剂哌啶，升温至60-80℃反应2h，冷却，抽滤，醇洗后干燥得到目标产物T2；
e、将中间体Ⅲ、对硝基苯乙腈和无水乙醇混合，加热溶解，再加入催化剂哌啶，升温至60-80℃反应24h，冷却，抽滤，醇洗后干燥得到目标产物T3。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a的具体步骤为：
冰浴条件下，向反应容器中加入DMF，磁力搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，继续搅拌至形成白色浆状物后升温至50-60℃，加入三苯胺，反应1h后溶液变成深红色，然后将反应液倒入大量冰水中，并用饱和Na2CO3水溶液调节pH值至8.0，得到大量黄色沉淀，抽滤得淡黄色粗产物，经柱层析得中间体Ⅰ；所述DMF、三氯氧磷、三苯胺的摩尔用量为8：10：1。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b的具体步骤为：
冰浴条件下，向反应容器中加入三苯胺、N,N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，直至容器底部形成淡黄色固体，90-110℃下回流12h；反应结束后将黑色油状液体倒入冰水中，不断搅拌下饱和Na2CO3水溶液调至pH＝8.0，有黑色沉淀出现，将沉淀减压抽滤，滤液用90mLCH2Cl2分三次萃取，将沉淀用上述CH2Cl2萃取液溶解，加入200-300目硅胶，浓缩至干，柱色谱分离分别得中间体Ⅱ和中间体Ⅲ；所述三苯胺、N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩尔用量为1：10：10。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c的具体步骤为：
将中间体Ⅰ，对硝基苯乙腈溶于无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入哌啶，60-80℃回流2h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用乙醇洗涤数次，真空干燥得红色产物T1；所述中间体Ⅰ和对硝基苯乙腈的摩尔用量为1：1.2。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d的具体步骤为：
将中间体Ⅱ，对硝基苯乙腈溶于无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入哌啶，60-80℃回流12h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用乙醇洗涤数次，真空干燥得红色产物T2；所述中间体Ⅱ和对硝基苯乙腈的摩尔用量为1：2.4。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e的具体步骤为：
将中间体Ⅲ，对硝基苯乙腈溶于30mL无水乙醇，加热使之完全溶解，然后加入哌啶，60-80℃回流24h，停止反应，冷却至室温，有大量红色沉淀析出，抽滤、滤出物用乙醇洗涤数次，真空干燥得深红色产物T3；所述中间体Ⅲ和对硝基苯乙腈的摩尔用量为1：3.6。
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