CN105483233B - 检测miR-3158-5p表达量的系统在预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效中的应用 - Google Patents

检测miR-3158-5p表达量的系统在预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了检测miR‑3158‑5p表达量的系统在预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效中的应用。本发明中，以非血小板高反应性患者为对照，对血小板高反应性患者的miR‑3158‑5p进行ROC曲线分析，曲线下面积为0.726，灵敏度为83.87％，特异度为51.52％。表明，检测对象的静脉血中miR‑3158‑5p的表达量可用于判断心血管疾病患者的阿司匹林临床疗效。

Description

检测miR-3158-5p表达量的系统在预测阿司匹林对心血管疾 病患者疗效中的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域中检测miR-3158-5p表达量的系统在预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效中的应用。
背景技术
阿司匹林(ASA)是冠心病患者二级预防常用的抗血小板药物，大量随机双盲临床研究证实阿司匹林可以显著减少恶性心律失常、非致死性心肌梗死、心源性猝死等不良事件的发生，是美国心脏病学会(ACC)和美国心脏学会(AHA)指南推荐的标准治疗药物之一。阿司匹林抑制血小板聚集作用在人群中存在较大个体差异和不可预测性已被许多临床研究所证实，部分患者尽管长期服用常规剂量的阿司匹林，临床上仍不能有效的预防动脉粥样硬化血栓事件发生，此现象称为阿司匹林低反应性或阿司匹林治疗下血小板高反应性(High on Aspirin Platelet Response,HAPR)，即阿司匹林的疗效不好。
阿司匹林治疗反应性的影响因素包括环境因素、依从性、药物剂量、药物间相互作用及基因因素等。现有的用于评估阿司匹林疗效的方法主要包括：光比浊法检测花生四烯酸诱导的血小板聚集率，血清及尿中TXA2代谢产物水平检测，VerifyNow检测血小板聚集率，PFA-100，血栓弹力图等，但不同的检测方法之间一致性较差，且对于阿司匹林对心血管疾病患者临床疗效及临床心血管事件风险的预测价值不足。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何预测阿司匹林对心血管疾病患者临床疗效。
为解决上述技术问题，本发明首先提供了下述B1)或B2)的用途：
B1)检测miR-3158-5p表达量的系统在制备预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效产品中的应用；
B2)检测miR-3158-5p表达量的系统在预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效中的应用。
上述用途中，所述检测miR-3158-5p表达量的系统可为利用定量PCR检测miR-3158-5p表达量的系统。
上述用途中，所述检测miR-3158-5p表达量的系统可包括检测miR-3158-5p表达量的试剂和/或试剂盒和/或仪器，如通过定量PCR反应检测miR-3158-5p表达量所需的试剂、试剂盒和仪器。具体来说，检测miR-3158-5p表达量的系统可为检测miR-3158-5p表达量的引物和进行定量PCR反应所需要的其它试剂和仪器，也可仅为检测miR-3158-5p表达量的引物。所述检测miR-3158-5p表达量的引物可为核苷酸序列为序列2的引物。
所述检测miR-3158-5p表达量的系统中，进行定量PCR反应所需要的其它试剂可为北京全式金生物技术有限公司的货号为AQ202-01的试剂盒中试剂(如TransScript GreenmiRNA Two-Step qRT-PCR SuperMix(TransScript Green miRNA Two-Step qRT-PCRSuperMix中含有可以与序列2所示单链DNA配对使用进行PCR扩增的单链DNA))和/或microRNA数据处理系统。所述microRNA数据处理系统可用于计算将来自待预测阿司匹林治疗的心血管疾病患者的miR-30c-5p的表达量，根据所述miR-30c-5p的表达量预测阿司匹林治疗对所述待预测心血管疾病患者的疗效。
上述用途中，所述miR-3158-5p表达量为外周血中miR-3158-5p的表达量。
上述用途中，所述miR-3158-5p表达量为miR-3158-5p相对于U6的相对表达量。
为解决上述技术问题，本发明还提供了以miR-3158-5p作为标志物的预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效的系统在制备预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效产品中的应用。
上述应用中，所述预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效的系统可为所述检测miR-3158-5p表达量的系统。
为解决上述技术问题，本发明还提供了预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效的产品。
本发明所提供的预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效的产品，为所述检测miR-3158-5p表达量的系统。
为解决上述技术问题，本发明还提供了预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效的方法。
本发明所提供的预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效的方法，包括：检测来自待预测心血管疾病患者的miR-30c-5p表达量；如果所述心血管疾病患者的静脉血中miR-30c-5p的表达量越高，所述心血管疾病患者为或候选为阿司匹林治疗下血小板高反应性(HAPR)患者的风险越小，如果检测对象的静脉血中miR-30c-5p的表达量越低，所述心血管疾病患者为或候选为阿司匹林治疗下血小板高反应性(HAPR)患者的风险越大。
上述方法可利用所述系统进行。
本发明中，所述心血管疾病患者可为具有以下至少一种心血管疾病危险因素的患者：患有稳定性心绞痛、急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入治疗手术、冠状动脉搭桥手术和缺血性脑血管。
本发明中，当以心血管高危患者入选标准的患者作为检测对象时，如果检测对象的静脉血中miR-3158-5p的相对表达量在范围(-16.46～26.93)内且不足No-HAPR心血管高危患者的0.3-0.047倍，该检测对象为阿司匹林治疗下血小板高反应性(HAPR)患者，如果检测对象的静脉血中miR-3158-5p的相对表达量为No-HAPR心血管高危患者的0.3-0.047倍以上，该检测对象为非阿司匹林治疗下血小板高反应性(No-HAPR)患者。
实验证明，以非血小板高反应性(No-HAPR)患者为对照，对HPR组中患者的4个microRNA(miR-30c-5p、miR-16-2-3p、miR-98-5p和miR-3158-5p)进行ROC曲线分析。miR-30c-5p的曲线下面积为0.720，灵敏度为54.84％，特异度为82.25％，miR-3158-5p曲线下面积为0.726，灵敏度为83.87％，特异度为51.52％，miR-30c-5p和miR-3158-5p的曲线下面积在0.7-0.9之间，可用于对阿司匹林临床疗效的判定，这两个microRNA对阿司匹林临床疗效的诊断具有诊断价值。表明，检测对象的静脉血中miR-30c-5p的表达量可用于判断心血管疾病患者的阿司匹林临床疗效。
附图说明
图1为miR-30c-5p对阿司匹林临床疗效评价的ROC曲线、特异性和敏感度。图中给的斜向直线为参考线，具体表示：曲线下面积等于50％时，可以诊断一半的阿司匹林疗效差的患者。其中，Sensitivity表示敏感度，Specificity表示特异性。
图2为miR-3158-5p对阿司匹林临床疗效评价的ROC曲线、特异性和敏感度。图中给的斜向直线为参考线，具体表示：曲线下面积等于50％时，可以诊断一半的阿司匹林疗效差的患者。其中，Sensitivity表示敏感度，Specificity表示特异性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的TransScript Green miRNA Two-Step qRT-PCR SuperMix为北京全式金生物技术有限公司产品。
实施例1、用于预测阿司匹林对心脑血管疾病患者的确定
心血管高危患者350例，入选标准如下：年龄≥50岁；具有以下至少一种心血管疾病危险因素的患者：患有稳定性心绞痛、急性冠脉综合征(ACS)、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)手术、冠状动脉搭桥(CABG)手术和缺血性脑血管。这350例心血管高危患者为在根据排除标准排除一部分患者后得到的患者群体，排除标准为具有下述一种情况：血小板计数小于100×109/L；血液系统疾病；应用GP IIb/IIIa拮抗剂、华法林或非甾体类抗炎药；严重肝肾功能不全；有阿司匹林使用禁忌证。
收集入选患者临床资料：人口学资料、心血管疾病危险因素、心血管疾病状况、入选时合并疾病及联合用药情况，血常规、肝肾功能、血脂、血清超敏C反应蛋白、免疫等指标。同时采用光学比浊法检测了入选患者的花生四烯酸(Arachidonic Acid，AA)诱导的血小板聚集率。本研究通过北京大学第一医院伦理委员会的批准，且全部研究对象均在实验前签署知情同意书。
所入选的研究对象临床资料均采用SPSS 17.0软件进行分析。计量资料采用表示，两组间比较采用t检验；计数资料用百分数表示，两组间的比较采用四格表的χ2检验，各因素与血小板高反应性关联强度用比值比(OR)值和95％可信区间(95％CI)表示。logistic回归分析校正年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压等易感因素，以双侧P<0.05为差异有统计学意义。
1、血小板聚集率检测
采集入选患者外周静脉血3mL，以浓度为0.5mg/mL的花生四烯酸(arachidonicacid，AA)作为诱导剂，用光学比浊法测定血小板聚集率(platelet agglutination ratio，PA)。血小板高反应性(High on aspirin platelet reactivity,HAPR)定义为入选患者的PA值≥3/4总入选患者的PA界值，本研究PA界值为15.22％，据此将入选患者分为HAPR组和非血小板高反应性组(No-High on aspirin platelet reactivity，No-HAPR)组。
2、PA的测定
使用PACK-4多通道血小板聚集仪(Helena，美国)测定血小板聚集率。取入选患者的外周血样本，于37℃、800r/min离心10min，吸取上层富血小板血浆(platelet-richplasma，PRP)，获得吸取PRP的血标本。将吸取PRP的血标本，于4000r/min离心10min，吸取上层无血小板血浆制备为乏血小板血浆(platelet-poor plasma，PPP)备用。将吸取PRP的血标本中的血小板计数调整至(300-400)×109/L后置于比色管中，加入浓度为0.5mg/mL的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的诱导剂进行测定。
3、心血管事件定义及随访
心血管事件的定义：服用阿司匹林的情况下发生下述至少一种症状：不稳定心绞痛，急性冠脉综合征，非致死性脑卒中，支架内再狭窄，死亡，以及造影结果显示原冠脉病变进展。所有入选的患者在出院后的3个月、6个月及12个月均在门诊进行随访，确定心血管事件。
冠脉病变进展定义为至少满足以下一项：≥50％狭窄病变血管支数或节段数较前增多；原有狭窄≥30％病变血管，再次复查CAG提示狭窄程度增幅＞20％；原本行CAG检查提示无狭窄的血管，复查CAG提示其狭窄程度≥30％。
根据上述入选患者的临床资料，选取其中40例冠脉支架术后规律服用阿司匹林的入选患者用于进行测序研究。其余310例患者用于microRNA筛选后的定量PCR验证研究。入选患者的临床资料见表1。
表1、入选患者的临床资料
实施例2、用于预测阿司匹林对心脑血管疾病患者临床疗效的基因标记物的筛选
在40例冠脉支架术后规律服用阿司匹林的入选患者中挑选出20例冠脉支架术后规律应用100mg/d的阿司匹林抗血小板治疗仍然发生心血管事件的典型患者，命名为心血管事件组；与之匹配的20例冠脉支架术后规律应用100mg/d的阿司匹林抗血小板治疗未发生心血管事件的入选患者，命名为对照组。心血管事件组与对照组的入选患者在年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压、高脂血症、既往心肌梗死均无明显的统计学差异(P>0.05)；在实验室检查及基本药物治疗等方面也无统计学差异(P>0.05)。
采用定量PCR分析仪7500系统对心血管事件组与对照组中的10个microRNA(表2)进行定量分析，获得全血中这10个microRNA的相对于U6的相对表达量。
10个microRNA序列如下表2所示，染料法定量PCR引物序列如下表3所示。
表2、microRNA序列
表3、microRNA的定量PCR引物序列
microRNA提取具体操作步骤如下：
1.取出-80℃低温冷冻的抗凝血及血浆，冰上溶解后迅速分别取200μl血液及100μl血浆，分别加入1ml LB10，振荡混匀。
2.室温静置5min。
3.每使用1ml LB10加0.2ml氯仿或50μl 4-Bromoanisole，剧烈振荡30秒，室温孵育3min。
4. 4℃，10,000×g离心15min(为了避免铣刀中检测导致DNA污染，可以适当留下一部分水相)。
5.转移无色的水相于新的离心管中，加入1/3转移液体积的无水乙醇，轻轻颠倒混匀，此时可能会出现沉淀。
6.将得到的溶液和沉淀一起加入RNA Spin Column中，12,000×g 4℃离心30s，保留流出液。
7.测量流出液体积，转移到干净的1.5ml或2ml RNase-free离心管中，加入1.25倍流出液体积的无水乙醇(此时可能会出现沉淀)轻轻颠倒混匀。
8.将得到的溶液和沉淀一起加入miRNA Spin Column中，12,000×g 4℃离心30s，弃流出液。
9.加入500μl WB10(使用前请先检查是否加入无水乙醇)，12,000×g 4℃离心30s，弃流出液。
10.重复步骤9一次。
11. 12,000×g 4℃离心2min，彻底去除残留的乙醇，在室温静置数分钟彻底晾干miRNA Spin Column。
12.将miRNA Spin Column放入1.5ml RNase-free Tube中，加30μl RNase-freeWater在离心柱的中央，室温静置1min。
13. 12,000×g 4℃离心2min，洗脱miRNA。
14.将RNA置于-80℃保存。
cDNA模板制备：使用TransScript Green miRNA Two-Step qRT-PCR SuperMix(AQ202)制备cDNA模板，反应体系及反应体系如下表：
试剂/组分 体积
Total RNA 4μl
2×TS miRNA Reaction Mix 10μl
TransSctipt miRNA RT Enzyme Mix 1μl
RNase-free Water to final volume 20μl
反应条件：37℃孵育1h，85℃加热5s失活RT酶。
qPCR定量实验：每个样品设置3次技术重复，每对引物设置NTC为对照(即无模板的对照)，内参为U6，内参的引物为U6-F：GCTTCGGCAGCACATATACTAAAAT和U6-R：CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT，内参的反应体系及条件如下表：
反应条件：
microRNA的反应体系为：20μl的体系，具体为cDNA模板1μl，2×TransStart TopGreen qPCR SuperMix定量试剂10μl，前引物(前引物序列为表3中相应microRNA引物序列)0.4μl，后引物0.4μl，ddH2O 8.2μl。其中，2×TransStart Top Green qPCR SuperMix定量试剂和后引物为北京全式金生物技术有限公司的货号为AQ202-01的试剂盒(其中后引物在2×TransStart Top Green qPCR SuperMix定量试剂中)中的试剂。反应条件为：95℃30s；95℃5s，58℃15s，72℃10s)，30个循环。
如microRNA在心血管事件组中的表达量与该microRNA在对照组中的表达量的比值大于1，该microRNA心血管事件组表达上调；如microRNA在心血管事件组中的表达量与该microRNA在对照组中的表达量的比值小于1，该microRNA心血管事件组表达下调；如microRNA在心血管事件组中的表达量与该microRNA在对照组中的表达量的比值等于1，该microRNA心血管事件组表达无差异。定量PCR验证结果表明心血管事件组与对照组表4中的4个microRNA(miR-30c-5p、miR-16-2-3p、miR-98-5p和miR-3158-5p)表达量有差异，其它microRNA的表达量没有显著差异。
当microRNA在心血管事件组的表达量为对照组的表达量的1倍以上时，表明该microRNA为风险预测microRNA，可作为评价阿司匹林疗效的生物学指标。
表4、心血管事件组与对照组的测序基因筛选结果
注：表4中，UP表示心血管事件组表达上调，DOWN表示心血管事件组表达下调；“FOLD”列中各数值表示二代测序结果筛查心血管事件组与对照组间microRNA表达变化倍数。
实施例3、用于预测阿司匹林对心脑血管疾病患者临床疗效的microRNA标记物的验证
按照实施例1中的血小板聚集率检测方法，对310例用于microRNA筛选后的荧光定量PCR验证研究的入选患者进行分组，其中HAPR组共74例患者，No-HAPR组共236例患者。
对310例用于microRNA筛选后的荧光定量PCR验证研究的入选患者进行全血microRNA提取，将所提取的全血microRNA进行逆转录，置于-20℃保存；使用SYBR Green荧光定量PCR方法对表2中的10个microRNA进行扩增，定量分析HAPR组和No-HAPR组中这10个microRNA的相对于U6的相对表达量(表5)，方法同实施例2，评估这10个microRNA与阿司匹林临床疗效的相关性。
表5、10个microRNA在HRP与No-HPR两组中的相对表达量
用SPSS 16.0软件以No-HAPR组为对照，将两组患者的4个表达有差异的microRNA(miR-30c-5p、miR-16-2-3p、miR-98-5p和miR-3158-5p)和心血管事件发生危险因素进行COX回归分析(表6)。COX回归结果表明miR-30c-5p、miR-3158-5p和吸烟因素与冠心病患者规律服用阿司匹林仍然发生心血管事件发生风险显著相关。
表6、COX回归分析心血管事件发生危险因素与microRNA发生风险
ROC曲线分析了miR-30c-5p对于评价阿司匹反应性的预测价值(图1)，miR-30c-5p的曲线下面积为0.720，灵敏度为54.84％，特异度为82.25％，miR-30c-5p的曲线下面积在0.7-0.9之间，对阿司匹林临床疗效的评价有诊断价值。ROC曲线分析了miR-3158-5p对于评价阿司匹反应性的预测价值(图2)，miR-3158-5p的曲线下面积为0.726，灵敏度为83.87％，特异度为51.52％，miR-3158-5p的曲线下面积在0.7-0.9之间，对阿司匹林临床疗效的评价有诊断价值。miR-16-2-3p的曲线下面积为0.668，miR-98-5p的曲线下面积为0.596，miR-16-2-3p和miR-98-5p的曲线下面积均<0.7，表明这两个microRNA对阿司匹林临床疗效的诊断价值较低。
根据两组患者miR-30c-5p的相对表达量判定为血小板高反应性(HAPR)患者miR-30c-5p相对表达量Ct值(范围-15.23～21.67)为非血小板高反应性(No-HAPR)患者相对表达量Ct值(范围-13.89～19.28)的3-5倍(本发明中为5.613倍)。具体的，当以满足实施例1中的心血管高危患者入选标准的患者作为检测对象时，根据上述结果，得到检测结果判定标准如下：当以满足实施例1中的心血管高危患者入选标准的患者作为检测对象时，如果检测对象的静脉血中miR-30c-5p的相对表达量在范围(-15.23～21.67)内且为No-HAPR心血管高危患者的3-5倍(本发明中为5.613倍)以上，该检测对象为阿司匹林治疗下血小板高反应性(HAPR)患者，如果检测对象的静脉血中miR-30c-5p的相对表达量不足No-HAPR心血管高危患者的3-5倍(本发明中为5.613倍)，该检测对象为非阿司匹林治疗下血小板高反应性(No-HAPR)患者。
根据两组患者miR-3158-5p的相对表达量判定为血小板高反应性(HAPR)患者miR-3158-5p相对表达量Ct值(范围-16.46～26.93)为非血小板高反应性(No-HAPR)患者相对表达量Ct值(范围-19.14～29.42)的0.3-0.047倍(本发明中为0.047倍)。具体的，当以满足实施例1中的心血管高危患者入选标准的患者作为检测对象时，根据上述结果，得到检测结果判定标准如下：当以满足实施例1中的心血管高危患者入选标准的患者作为检测对象时，如果检测对象的静脉血中miR-3158-5p的相对表达量在范围(-16.46～26.93)内且不足No-HAPR心血管高危患者的0.3-0.047倍(本发明中为0.047倍)，该检测对象为阿司匹林治疗下血小板高反应性(HAPR)患者，如果检测对象的静脉血中miR-3158-5p的相对表达量为No-HAPR心血管高危患者的0.3-0.047倍(本发明中为0.047倍)以上，该检测对象为非阿司匹林治疗下血小板高反应性(No-HAPR)患者。
本研究将心血管事件组与对照组比对发现miR-30c-5p和miR-3158-5p可构成阿司匹林临床疗效的诊断系统，同时这两个microRNA可作为生物学标志物用于评估阿司匹林反应性。

Claims (8)

1.检测miR-3158-5p表达量的系统在制备预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述检测miR-3158-5p表达量的系统为利用定量PCR检测miR-3158-5p表达量的系统。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述检测miR-3158-5p表达量的系统包括核苷酸序列为序列2的引物。
4.根据权利要求1-3中任一所述的应用，其特征在于：所述miR-3158-5p表达量为外周血中miR-3158-5p的表达量。
5.根据权利要求1-3中任一所述的应用，其特征在于：所述系统包括microRNA数据处理系统，所述microRNA数据处理系统用于计算将来自待预测阿司匹林治疗的心血管疾病患者的miR-3158-5p的表达量，根据所述miR-3158-5p的表达量预测阿司匹林治疗对所述待预测心血管疾病患者的疗效。
6.根据权利要求1-3中任一所述的应用，其特征在于：所述心血管疾病患者为具有以下至少一种心血管疾病危险因素的患者：患有稳定性心绞痛、急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入治疗手术、冠状动脉搭桥手术和缺血性脑血管。
7.以miR-3158-5p作为标志物的预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效的系统在制备预测或辅助预测阿司匹林对心血管疾病患者疗效产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述心血管疾病患者为具有以下至少一种心血管疾病危险因素的患者：患有稳定性心绞痛、急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入治疗手术、冠状动脉搭桥手术和缺血性脑血管。
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