CN105472981A - 具有增加的氧含量、稳定性及储存寿命的器官和组织保存溶液 - Google Patents

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Abstract

具有改良配方的器官和组织保存溶液包括两种分开的溶液。第一溶液包含一种或多种盐、水、溶解氧、乳糖酸、甘露醇、谷氨酸和组氨酸，其pH至少为7，优选为约7.3至约8.3。第二溶液包含水和还原型谷胱甘肽，其pH低于7.0，优选为约3至6，其中存在于所述溶液中的氧已被去除。在使用时将两种调配物混合在一起，从而得到器官和组织保存溶液，其具有改良的稳定性，且其含有氧以防止所保存的器官局部缺血。本发明还包括含有该两种调配物的试剂盒。

Description

具有增加的氧含量、稳定性及储存寿命的器官和组织保存溶液
技术领域
本文所引用的所有参考文献的教导以其全文引用方式并入本文。
背景技术
美国专利号5,498,427(以下称'427专利，其公开内容通过引用并入本文)公开了用于保存器官和组织、尤其保存心脏的调配物(或制剂)(formulation)。是市售实施例，其具有以下配方：
甘露醇-60毫摩尔(mmol)
乳糖酸-80毫摩尔
谷氨酸(GlutamticAcid)-20毫摩尔
组氨酸-30毫摩尔
氯化钙-0.25毫摩尔
氯化钾-15毫摩尔
氯化镁-13毫摩尔
氢氧化钠-100毫摩尔
还原型谷胱甘肽-3毫摩尔
注射用水-至多1升
然而，所公开的溶液由于调配物的不稳定性而具有有限的稳定性和储存寿命(或保质期)。为了解决这种不稳定性，已经用氮气吹扫该'427专利的溶液以从该溶液去除溶解氧。然而，从溶液去除氧导致溶液局部缺血，从而剥夺储存于该'427专利溶液中的器官的氧。
因此，需要制备对'427专利改良的调配物，所述调配物不会局部缺血，其在溶液中含有氧，且其同时是稳定的并且具有较长的储存寿命。
发明内容
本发明通过提供'427专利中所公开溶液的新颖性调配物而满足这种需求。改良的溶液包括两种调配物：第一溶液，其包含经氧饱和且具有的pH为7.0以上、优选pH为7.3至8的水性溶液，并且含有在pH为7.0以上的溶液中稳定的组分；以及第二溶液，其为基本上已去除氧并且具有的pH低于7.0、优选pH为3–6的水性溶液，其含有在较低pH下更稳定的组分。然后在使用时将这两种溶液(较高pH的调配物和较低pH的调配物)混合在一起，从而得到具有改良的稳定性的器官和组织保存溶液。器官和组织保存溶液的稳定性从而从数周改良至数月。
如果溶液A的pH为8.0，则溶液B的pH将为约3.0。如果溶液A的pH为7.8，则溶液B的pH将为约4.0。而且，如果溶液A的pH为7.6，则溶液B的pH将为约5.0。
在本发明的一个实施例中，第一溶液含有一种或多种盐、水以及甘露醇、乳糖酸、谷氨酸和组氨酸中的一种或多种，其pH为7.0以上，优选pH值为从约7.3至8。另外，该第一溶液是经氧饱和的。第二溶液包括水和还原型谷胱甘肽，其pH低于7，优选pH为约3至6；且基本上从溶液中去除氧。可通过利用惰性气体(例如氮气或氩气)吹扫第二溶液而从第二溶液去除溶解氧。通常，这意味着所存在的氧不足以对谷胱甘肽产生有害影响。理想情况下，该氧将少于约0.1ppm。如果溶液A的pH为8.0，则溶液B的pH将为约3.0。如果溶液A的pH为7.8，则溶液B的pH将为约4.0。而且，如果溶液A的pH为7.6，则溶液B的pH将为约5.0。
在本发明的第二实施例中，第一溶液含有一种或多种盐、水、甘露醇、乳糖酸、谷氨酸和组氨酸，其pH为至少7，优选为约7.3至8，且该溶液含有溶解氧，优选经氧饱和。第二溶液(调配物B6)包括水、还原型谷胱甘肽、甘露醇、和组氨酸，其pH为3至6，且基本上已去除氧。如果溶液A的pH为8.0，则溶液B的pH将为约3.0。如果溶液A的pH为7.8，则溶液B的pH将为约4.0。而且，如果溶液A的pH为7.6，则溶液B的pH将为约5.0。
附图说明
图1是本发明的图解绘图；以及
图2是本发明替代实施例的图解绘图。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有的含义都与本发明所属领域内的普通技术人员所通常理解的含义相同。虽然可在本发明的实践或测试中使用与本文所述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但描述优选的方法和材料。对于本发明的目的而言，下列术语定义如下。
如本文所用，术语“患者”包括动物界的成员，包括但不限于人类。
如本文所用，“器官”包括但不限于心脏、静脉、动脉、肺、肝、胰腺和肾脏。也可以涵盖器官的部分。
如本文所用，“无菌水”包括但不限于(a)注射用无菌水(USP)、(b)无菌蒸馏去离子水以及和(c)冲洗用无菌水。
如本文所用，“心麻痹”包括但不限于心脏麻痹。
如本文所用，“亚低温”为约10℃至21℃。
如本文所用，“抗氧化剂”是这样的一种物质，当其存在于包含可氧化的底物生物分子的混合物或结构时可延迟或防止底物生物分子的氧化。例如，抗坏血酸是一种抗氧化剂。
“平衡盐溶液”定义为渗透平衡以防止细胞或组织急性损伤的水性溶液。
“缓冲盐溶液”定义为已向其中添加化学品以维持预定生理pH范围的平衡盐溶液。
移植物”定义为移植或植入到身体的一部分中以修复缺陷的组织。
“采集的旁通管(Harvestedbypassconduit)”定义为以手术方式安装的用于使得血液绕过障碍物的替代途径。
“心麻痹的溶液”定义为有助于在运输或手术过程中保存心脏的溶液。
“蜂窝式还原剂(Cellularreducingagent)”定义为易于失去电子从而化学还原其它物质的物质。
“生理溶液”定义为借助于与正常间质液呈等渗性而与正常组织相容的盐水溶液。
根据本发明，器官和组织保存系统由以下形成：形成两种分开的溶液，然后可在使用时将上述溶液合并以形成器官和组织保存溶液。该系统将包括第一溶液和第二溶液。所述第一溶液含有在较高pH下稳定的组分并具有较高的溶解氧浓度。具体地，第一溶液除水之外将包括甘露醇、乳糖酸、谷氨酸以及组氨酸中的一种或多种，以及一种或多种盐(诸如六水合氯化镁、二水合氯化钙和氯化钾)。第一溶液将进一步包括将PH有效调节至高于7、优选7.3至8的碱。一种可接受的碱是氢氧化钠。该溶液通过以下形成：在含氧的环境中在水中简单地将各组分掺合在一起，并将所形成的溶液存储于容器中。
第二溶液将包括水和还原型谷胱甘肽，其pH低于7，优选pH为约3至约6。该溶液将基本上不含溶解氧。通常，这意味着所存在的氧不足以对谷胱甘肽产生有害影响。
该溶液通过以下形成：将还原型谷胱甘肽与水和有效量的碱掺合以建立期望的低于7且优选为约3至6的pH。然后用惰性气体(例如氮气或氩气)吹扫该溶液以驱除出任何溶解氧。如果溶液A的pH为8.0，则溶液B的pH将为约3.0。如果溶液A的pH为7.8，则溶液B的pH将为约4.0。而且，如果溶液A的pH为7.6，则溶液B的pH将为约5.0。
如果需要的话，第二溶液还可包括一种或多种溶解盐。
本发明所有组分的相对浓度被建立以获得组织保存溶液，如本领域内众所周知的那样，以及如在详细实例中进行进一步解释说明的那样。通过在使用时根据所需用量简单合并两种溶液，即可使用本发明的组织保存系统。然后使用该溶液来保存组织或器官。
本发明的溶液、装置和灌注方法并不限于用于特定的组织、器官或细胞类型。例如，本发明可用于冠状动脉旁路移植(CABG)中使用的所摘取的隐静脉、上腹壁动脉(epigastricarteries)、胃网膜动脉和桡动脉。本发明也可用于在移植手术过程中维持器官和组织。本发明并不局限于任何特定组织或器官。例如，可以设想到这样的器官或组织可为心脏、肺、肾脏、脑、肌肉移植物、皮肤、肠、骨骼、附属器官、眼睛等或其部分。另外，本发明可用作原位组织或器官保存剂。可以设想到本发明的溶液可用于清洗和浴洗(bath)尚未从患者取出的组织和器官。例如，可以设想到心脏麻痹期间使用本发明。还可以设想到本发明可例如在可能需要浴洗组织或器官以保存直到可得到手术或其它医疗护理的应急程序中使用。在这方面，该溶液可制备供医院环境和“现场”(即，在救护车中或在临时应急医疗设施中)两者中的急救医疗人员使用。
可根据本发明来形成试剂盒。可将第一溶液和第二溶液放置在一个容器(例如图1中所示的形成试剂盒的袋)的隔开的腔室内。备选地，可将第一溶液和第二溶液放置在如图2中所示的分开的容器中。
图1示出袋10具有两个腔室12和14，所述腔室12和14由夹具16彼此隔开或夹断开。腔室12包含第一溶液，以及腔室14包含第二溶液。当移除夹具16时，腔室12和14成为袋10的一个腔室，且调配物A与调配物B混合得到袋10中完整的器官和组织保存溶液。参见美国专利第5,257,985号，该专利的公开内容通过引用并入本文。
图2示出具有两个容器22和24器官和组织保存试剂盒20。第一溶液包含在容器22中以及第二溶液包含在容器24中。在使用时，可将容器24的内容物倒入到容器22中，以产生完整的器官和组织保存溶液。
以下实例意在解释说明本发明，但并非以任何方式限制本发明。
实例1
具有增加的稳定性和储存寿命的组织保存调配物。
实例1
实例2
实施例2(将自由基淬灭剂加入到溶液B中)
实例3
配方2的替代配方(无钾配方)
如所示，在使用时通过合并溶液A与溶液B来使用试剂盒。所形成的掺合物可立即用作器官保存溶液。还应当指出的是，该试剂盒可由三种分开的溶液制成(如果需要的话)。

Claims (9)

1.器官和保存试剂盒，其包括包含于第一容器中的第一水性溶液和包含于第二容器中的第二溶液，其中所述第一水性溶液包含一种或多种盐、水、溶解氧、乳糖酸和谷氨酸，且所述第一溶液具有的pH为至少7.0；且其中所述第二溶液包含水、还原型谷胱甘肽，且所述第二溶液具有的pH为7以下，并且其中第二溶液基本上不含氧。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述第一和第二容器是包含在单个容器中的第一和第二腔室，以及所述第一腔室和第二腔室由隔开物彼此隔开，其中在移除所述隔开物之后，第一溶液与第二溶液混合以形成完整的器官和组织保存溶液。
3.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述第一溶液的pH约为从约7.3至约8.3，以及第二溶液的pH为约4至约6。
4.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述第二溶液还包含甘露醇和组氨酸。
5.用于制备器官或组织保存溶液的方法，所述方法包括：
将第一溶液与第二溶液合并，第一溶液包含水、一种或多种盐、乳糖酸和谷氨酸，其中所述第一溶液含有溶解氧且pH为高于7；
第二溶液同时包含水和谷胱甘肽，其pH低于7，其中所述第二溶液基本上不含氧；
其中所述第一溶液在使用时与第二溶液合并。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二溶液还包含甘露醇和组氨酸。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一溶液的pH为约7.3至8.3，以及第二溶液的pH值为约3至6。
8.用于保存组织或器官的方法，其包括使得组织或器官与根据权利要求5所述的方法制得的溶液接触。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述组织或器官选自由以下构成的组：隐静脉、上腹壁动脉、胃网膜动脉、桡动脉、心脏、肺、肾脏、脑、肌肉移植物、皮肤、肠、骨骼、附属器官、眼睛、以及所述组织或器官的部分。
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