CN105466892A - 具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片制造方法以及使用此方法制造的生物芯片 - Google Patents

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Abstract

一种用于制造具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的方法，以及使用该方法制造的生物芯片。在生物层和光传感器层之间提供有过滤层以移除在生物反应过程中由杂散光产生的噪音。因此能够提高光传感器层的灵敏度。

Description

具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片制造方法以及使用此方法制造的生物芯片
技术领域
本发明的示例性实施例涉及一种生物芯片制造方法以及使用此方法制造的生物芯片，尤其是涉及一种能够提供基于位置的多传感特性并能够应用到实时定量PCR(聚合物链反应)的具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片制造方法，以及使用此方法制造的生物芯片。
背景技术
通常，生物芯片通过对参考样品进行有规律的排列形成，参考样品包括由玻璃、黄金等金属呕吐尼龙等材料在基板上制成的如DNA或蛋白质等的生物材料。
生物芯片基本上使用固定在基板上的参考样品和目标样品之间的生化反应。参考样品和目标样品之间的生化反应的典型实例包括DNA碱基的互补结合、抗原-抗体免疫反应等。
使用生物芯片的基于光学的定量和定性诊断通常通过检测参考样品和目标样品之间的生化反应的程度来执行，其中，生化反应的最终产品被转换为可检测的光。通常使用的光学转换媒介基于化合作用产生的色彩构成、化学发光、荧光等。
图1是对传统的荧光反应检测系统进行说明的视图。
根据图1，传统的荧光反应检测系统包括彼此互相分离的光源10、带通滤波器20、生化反应装置30、荧光带通滤波器40和光传感装置50。
当在其中发生生化反应的生化反应装置30和光传感装置50之间的距离以R表示且光传感装置50中的光传感器的开口的半径以r表示时，入射到光传感器上的荧光的数量与生化反应的结果生成的荧光的总量(I)相比，降至I(πr2)/(4πR2)，同时损失许多光信号。
因此，如果r/R的比值降低，则入射到光传感器上的光的数量减少，据此灵敏度减小。当r/R的比值接近1时，灵敏度增大。为使灵敏度最大，有必要将系统具体化以使光传感器和生物反应区域尽量彼此靠近。
图2是提供有光传感器以解决上述传统问题的生物芯片的截面图。
根据图2，提供有光传感器的传统的生物芯片100包括生物层110和光传感器层120(lightsensorlayer)。
生物层110包括在其中发生参考样品111a和目标样品111b之间的反应的反应区域111。进一步，为了能够确定生化反应的结果，生物层110体现为使得冷光或荧光材料基于反应的程度而保留在反应区域111中。
在冷光材料保留的情况下，由于形成的外部环境冷光材料本身发光，因此单独的光源没有必要。然而，在荧光材料保留的情况下，需要外部光源以激发荧光材料。
为此，传统技术使用的方法为：在光学传感器的上端设置单独的外部光源和荧光带通滤波器，或者在其下部将具有反射板113的发光装置112安装在生物层110中，从而发光装置发出的光被用于激发生物层中的荧光材料。
然而，在传统的生物层中，当作为生化反应的结果依靠外部光源和内部发光装置发出的光制造荧光信号时，也产生达到荧光信号的数千数万倍的激发光的噪音信号。这种噪音信号进入光传感器层，导致难于正确检测生化反应产生的荧光信号。
发明内容
各种实施例涉及一种用于制造具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的方法，以及使用该方法制造的生物芯片，其中在其下部之下提供有金属布线层的发光装置形成在生物芯片中以激发荧光材料；用于阻挡荧光所需的激发光的荧光激发光带阻滤波器层分离地形成在生物层和光面元件层之间的边界中；颜色过滤层形成在光传感器层的上表面以根据荧光材料的波长的带阻挡激发光并允许荧光信号借此穿过，据此尽可能阻挡从生物层产生的激发光噪音入射到光传感器层，如此使探测更多的微小的荧光信号成为可能。
在一个实施例中，一种用于制造具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的方法包括：在半导体基板上形成包括多个光感单元的光传感器层；整平所述光传感器层的表面；在所述整平的光传感器层之上形成过滤层；在所述过滤层之上形成生物层，所述生物层具有多个反应区域，在各反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应，在所述生物层中嵌有发光装置，其中阻挡从各发光装置发出的光入射到对应的光感单元上。
在另一个实施例中，一种具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片，包括：嵌有下方具有金属布线层的发光装置的生物层，并且形成有多个反应区域，在各反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应；形成在所述生物层之下的过滤层；以及形成在所述过滤层之下的光传感器层，并且在各光传感器层中形成多个光感单元，其中所述过滤层经整平所述光传感器层的上部和通过原子层沉积过程(ALD)堆叠氮化硅薄膜形成，并且阻挡从各发光装置发出的光入射到对应的光感单元上。
附图说明
图1是对传统的荧光反应检测系统进行说明的视图。
图2是提供有光传感器以解决上述传统问题的生物芯片的截面图。
图3是根据本发明的具有改进的传感特性的生物芯片制造方法的流程图。
图4A至图4D是与根据本发明与制造方法的流程图相对应的截面图。
图5是根据本发明对生物芯片制造方法的过滤层形成步骤的详细过程进行说明的流程图。
图6是对应于根据本发明对生物芯片制造方法的过滤层形成步骤的详细过程的流程图的截面图。
图7是根据本发明对生物芯片制造方法的生物层形成步骤的实施例的详细过程进行展示的流程图。
图8是根据本发明对生物芯片制造方法的生物层形成步骤的另一实施例的详细过程进行展示的流程图。
图9是根据本发明对生物芯片制造方法的生物层形成步骤的另一实施例的详细过程进行展示的流程图。
图10是根据本发明对以使用生物芯片制造方法制造的生物芯片的实施例的配置进行说明的视图。
图11是根据本发明对适用生物芯片制造方法制造的生物芯片的另一实施例的配置进行说明的视图。
图12是根据本发明对使用该生物芯片制造方法制造的生物芯片的另一实施例的配置进行说明的视图。
图13是根据本发明对具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的发光装置和金属布线层(metalwiringlayer)的厚度和宽度的关系进行说明的视图。
图14是根据本发明对生物芯片的光感单元(lightsensingunit)的配置进行说明的视图。
图15是根据本发明对使用生物芯片的系统进行说明的视图。
图16是根据本发明对使用含生物芯片的系统进行实时定量PCR(聚合物链反应)的方法进行展示的视图。
图17A和图17B是根据本发明对使用生物芯片以微阵列方式进行基于位置的多路复用诊断方法进行说明的视图。
具体实施方式
以下参照附图对实施例的不同实施例进行说明。然而，本发明可以不同的方式实现，不应当解释为仅限于在此提出的实施例。相反，提供这些实施例是为了本公开更加清楚和完整，并向本领域的技术人员全面地传达本公开的范围。贯穿本公开，在附图和实施例中，相同的附图标记表示相同的部件。
以下参照附图对本发明的示例性实施例进行详细说明。
图3是根据本发明的具有改进的传感特性的生物芯片制造方法的流程图。图4A至图4D是与根据本发明与制造方法的流程图相对应的截面图。
参照图3和图4，根据本发明的生物芯片制造方法包括光传感器层形成步骤S100、整平(planarization)步骤S200、过滤层形成步骤S300和生物层形成步骤S400。
在光传感器层形成步骤S100中，将多个光感单元提供在半导体基板上，从而形成光传感器层430(参照图4A)。
优选地，使用光电二极管作为各光感单元431。进一步，为保证本发明的荧光传感系统的可靠运行以及增大检测范围，具有不同大小的光电二极管被组合在光电二极管阵列中。
同时，考虑到光源的光透射深度，对各个光电二极管的放置深度进行调整。用这种方法，过滤功能能够得以补足。
也就是说，在光传感器层形成步骤中，考虑到光源的光透射深度光感单元嵌入的深度能够调整，这样从荧光激发源即发光装置发出的光能被阻挡并且生物反应产生的大部分荧光能被吸收。从而使过滤功能得以补足。
典型地，基于蓝色的光源作为用于生物反应的发光装置使用。同样地，在使用蓝色光源的情况下，各光感单元优选地自基板表面嵌入半导体基板0.2μm至0.4μm的深度，从而能提高光感单元的灵敏度。
在光传感器层形成步骤S100中，可进一步提供图像信号处理器(以下简称ISP)，其对光传感器层中荧光反应之前和之后产生的信号进行处理，从而能够获得来源于荧光反应的信号。ISP的详细作用将在下文描述。
在整平步骤S200中，光传感器层430的上部被整平(参照图4B)。
刚刚形成的光传感器层430的上表面通常是不平的相反还有划痕。其原因在于半导体制造过程中杂质的渗透或者化学反应引入了杂质。在本发明中，当在所需的表面上形成一层或多层纳米薄膜时，如果表面不平或者有划痕，在不平或有划痕的表面上难于正确地沉积薄膜。从而，过滤层的几何结构会变得不规则，据此过滤层的过滤性能会下降。另外，即使通过沉积形成了几十层过滤层，如薄膜有十六至四十层，此问题也未解决反而是累积到各过滤层。
因此，在光传感器层430的上表面形成过滤层420之前，必然需要对目标表面进行整平以便覆盖过滤层420。
尽管用于典型的半导体制造过程的整平操作是为了上部结构的可靠形成，本发明中的整平操作还能够防止到达光传感器层的光的质量的下降。进一步，整平操作使过滤层420更可靠地形成在平整的表面上。
在这里，可以通过化学-机械抛光(CMP)执行整平操作。
尽管在图4中对前面照度(FSI)图像传感器进行了说明，应当理解本发明也能应用于后面照度(BSI)图像传感器。
在FSI图像传感器的情况下，金属层位于将要覆盖过滤层的表面的下部。由于这一点，在整平操作期间，电均匀性可能会被打破，并且难以对其进行控制。然而，在BSI图像传感器的情况下，在将要覆盖过滤层的表面的下部不存在金属层。如此，薄膜能够直接沉积到硅基板上，所以在整平操作中没有因金属层引起的问题。因此，在执行整平操作方面，更优选为使用BSI图像传感器。
之后，在过滤层形成步骤S300中，过滤层420形成于整平后的光传感器层430的上表面(参照图4C)。
尽管大部分从提供在生物层410中的各发光装置412发出的光被金属布线层413阻挡从而防止入射到光传感器层430上，但是一些光仍能入射到光传感器层430上。
进一步，从发光装置412发出并进入在其中发生生物反应的反应区域411的一些光能被反应区域411反射然后入射到光传感器层430上。
这种入射到光传感器层430上的不需要的光相当于噪音，会降低图像传感器的灵敏度。
为防止图像传感器的灵敏度下降，需要形成能够阻挡不需要的光入射到光传感器层430上的过滤层420。而且，调整过滤层420的厚度非常重要，以便能够获得理想的过滤特性。
过滤层420可通过使用化学气相沉积(CVD)或物理气相沉积(PVD)方法的单一沉积过程形成。然而，在这种情况下也存形成的薄膜的质量不平以及传感器的灵敏度不能保证为预设值的问题或更多。
因此，优选为过滤层通过原子层沉积(ALD)方法形成，这样十六至四十层如氧化膜或氮化硅薄膜的纳米薄膜一层接一层地沉积。
图5是根据本发明对生物芯片制造方法的过滤层形成步骤的详细过程进行说明的流程图。图6是对应于根据本发明对生物芯片制造方法的过滤层形成步骤的详细过程的流程图的截面图。
参照图5和图6，过滤层形成步骤S300包括颜色过滤层(color-filter-layer)形成步骤S310、外覆和钝化层(overcoatingandpassivationlayer)形成步骤S320、整平步骤S330、荧光激发光带阻滤波器层(fluorescent-excitation-lightband-reject-filterlayer)形成步骤S340、以及绝缘薄膜层(insulation-film-layer)形成步骤S350。
在颜色过滤层形成步骤S310中，形成颜色过滤层321，其允许通过生物反应产生的荧光带信号进行渗透，同时阻挡荧光激发光带信号。
随后，在步骤S320中，用于保护电路的外覆和钝化层422形成在颜色过滤层上。此后，在步骤S330中，外覆和钝化层422的上表面被整平以改进其平面性。
在荧光激发光带阻滤波器层形成步骤S340中，阻挡荧光激发光带信号的荧光激发光带阻滤波器层423形成在整平后的外覆和钝化层422的上表面。
此后，在步骤S350中，纳米氧化物或氮化硅薄膜在荧光激发光带阻滤波器层423上堆叠在彼此的上面，从而形成绝缘薄膜层424。
生物层形成步骤S400包括在过滤层420的上表面形成生物层410，生物层410包括发光装置412和多个反应区域411，在各个反应区域411中发生参考样品和目标样品之间的生化反应(参照图4D)。
优选地，反应区域411定义为在过滤层420的上表面形成坝形结构414并配置为，能够促进在各反应区域411中的参考样品和目标样品的接收并且能够引发生物反应，而样品不受污染。
在生物层形成步骤S400中，用于控制发光装置的操作的发光装置控制器(图中未示出)以及用于检测各反应区域411的反应温度从而控制反应的开始和结束的温度传感器(图中未示出)可安装于生物层410中。
图7是根据本发明对生物芯片制造方法的生物层形成步骤的实施例的详细过程进行展示的流程图。
参照图7，根据本发明的实施例的生物层形成步骤包括金属布线层形成步骤S411，发光装置形成步骤S421以及坝形结构(dam-shaped-structur)形成步骤S431。
在金属布线层形成步骤S411中，用于光阻挡作用和布线的金属布线层形成在过滤层的上表面。
此后，在发光装置形成步骤S421中，发光装置提供在超过金属布线层上面，以使金属布线层能阻挡从发光装置发出的光入射到光感单元上。进一步，在本发明中，发光装置和金属布线层垂直设置在光感单元之上以使从发光装置发送到光感单元的光传输量最小化。
在坝形结构形成步骤S431中，坝形结构形成在过滤层的上表面，从而在坝形结构之间形成反应区域，在各反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应。
图8是根据本发明对生物芯片制造方法的生物层形成步骤的另一实施例的详细过程进行展示的流程图。
参照图8，根据本发明的另一实施例，生物层形成步骤包括金属布线层形成步骤S412、发光装置形成步骤S422以及坝形结构形成步骤S432。
在金属布线层形成步骤S412中，用于光阻挡作用和布线的金属布线层形成在过滤层的上表面。
此后，在发光装置形成步骤S422中，发光装置提供在金属布线层之上这样金属布线层能阻挡从发光装置发出的光入射到光感单元上。进一步，在本发明中，发光装置和金属布线层垂直设置在光感单元之上以使从发光装置到光感单元的光的传输能最小化。
在坝形结构形成步骤S432中，坝形结构形成于各个发光装置之上，从而使反应区域形成在坝型结构之间，在各反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应。
与图7所示的生物层形成步骤相比，图8所示的生物层形成步骤的不同之处在于坝形结构分别形成在发光装置上并且反应区域定义为在坝形结构之间。
图9是根据本发明对生物芯片制造方法的生物层形成步骤的另一实施例的详细过程进行展示的流程图。
参照图9，根据本发明的另一实施例，生物层形成步骤包括坝形结构形成步骤S413和发光装置形成步骤S423。
在坝形结构形成步骤S413中，坝形结构形成在过滤层的上表面上以使反应区域形成于坝形结构之间，在各反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应。在本实施例中，各坝形结构的内表面形成为透镜形状，从而当光被具有透镜形状内表面的坝形结构所折射并通过其传输时，能够防止从对应的发光装置发出的光入射到相关的光感单元上。
在发光装置形成步骤S423中，发光装置形成在坝形结构的外侧表面上。
根据图7至图9所示的本发明的各实施例，生物层形成步骤可进一步包括发光装置覆盖步骤，在该步骤中，对各发光装置的外表面进行涂覆，从而防止发光装置在反应区域内与参考样品或目标样品发生接触，从而防止发生短路。
另外，生物层形成步骤可进一步包括在生物层上形成反射防止薄膜以便防止从发光装置发出的光被生物层反射的反射防止薄膜形成步骤。
图10是根据本发明对以使用生物芯片制造方法制造的生物芯片的实施例的配置进行说明的视图。
参照图10，根据本发明的生物芯片制造方法制造的生物芯片1000包括生物层1010、过滤层1020以及光传感器层1030。
生物层1010包括形成在过滤层1020的上表面并用于光阻挡作用和布线的金属布线层1013，提供在金属布线层1013的上表面的发光装置1012，提供在过滤层1020的上表面以形成多个反应区域1011的坝形结构1014，在各反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应。
各发光装置1012垂直设置在对应的光感单元1031之上这样可防止从发光装置1012发出的光入射到光感单元1031上。
尽管图中未示出，但是生物层101可进一步包括发光装置控制器和温度传感器。
分别具有洼地形状的反应区域1011形成于生物层1010中。各反应区域1011是参考样品和目标样品之间的生化反应发生的场所。当目标样品被添加到对应的放置参考样品的反应区域1011时发生生化反应。
参考样品从能与目标样品发生生化反应的不同种类的样品中选择。参考样品的类型根据生物芯片中发生的生化反应的类型而变化。例如，如果生化反应是抗原-抗体反应，则参考样品可以为抗原。
目标样品的种类根据参考样品的种类决定。例如，如果参考样品是抗原，则目标样品可为血液等。
优选地，为金属布线层1013形成于发光装置1012之下以防止从发光装置1012发出的光入射到对应的光传感器层1030上。
发光装置发出预定波长(λ1)的光并且与能控制开-关切换等操作的发光装置控制器(图中未示出)相连接。发光装置优选为发光二极管，其能够在施加电流时发光并且具有很高的发光效率。
金属布线层1013可适当地改变形状以防止从发光装置1012发出的光入射到光传感器层1030上。例如，金属布线层1013可形成围绕发光装置1012并只对保留在反应区域1011的荧光材料开放的形状。
温度传感器(图中未示出)检测反映区域1011内的温度从而控制反应的开始和结束。
过滤层1020包括形成在整平的光传感器层的上表面的颜色过滤层1021，形成在颜色过滤层1021的上表面的外覆和钝化层1022，形成在外覆和钝化层的上表面的荧光激发光带阻滤波器层1023，以及通过在荧光激发光带阻滤波器层1023的上表面堆叠纳米氧化层或氮化硅薄膜而形成的绝缘薄膜层1024。
过滤层1020设置在生物层1010和光传感器层1030之间，用于防止从发光装置发出或从发光装置发出之后在反射区域内反射的光入射到光传感器层1030。
根据本发明的生物芯片的过滤层1020通过原子层沉积(ALD)方法形成，其中，十六至四十层如氧化膜或氮化硅薄膜的纳米薄膜一层接一层地沉积。
光传感器层1030设置在过滤层1020之下并包括多个光感单元1031。
光感单元1031提供在光传感器层1030的表面上或者嵌入到表面的预设深度中，用于检测光并产生对应于检测到的光的电荷。用于根据产生的电荷产生电信号的外围电路(图中未示出)与各个光感单元1031相连接。光感单元1031的典型实例包括电荷耦合装置(CCD)型图像传感器以及互补MOS(CMOS)型图像传感器。
光传感器层1030可进一步包括图像信号处理器1032(以下称为ISP)，对荧光反应之前和之后产生的信号进行处理，从而获得作为荧光反应结果的信号。
ISP1032用于在荧光反应之前和之后对发光装置发出的光所反射的信号进行处理并移除像素中可能产生的时间噪音。下文将对其进行详细描述。
首先，在其中发生荧光反应的反应区域形成于生物层中，并且在荧光反应执行前在发光装置控制器的作用下开启LED。
这里，从LED发出的光在反应区域中被反射用于荧光反应，之后到达光感单元。光感单元检测反应区域中反射的信号并输出电信号(S1)。
当此操作被执行n次时，反射信号被检测且对应于反射信号的电信号(S1)至(Sn)被输出。随后，计算出电信号的平均值。这样，获得反应之前的电信号的平均值。
该过程以像素为单位进行，并且获得电信号的像素平均值(S_ext)然后储存作为参考数据。
此后，发生荧光反应，再获得电信号的像素平均值(S_signal)。存储关于平均值(S_signal)的数据。
这里，获得的平均值(S_signal)是荧光反应之间获得的电信号的平均值(S_ext)以及作为荧光反应结果的电信号的平均值(S_fluorescence)之和。
因此，从荧光反应获得的信号值(S_signal)中减去荧光反应之前获得的信号值(S_ext)能够计算出来源于荧光反应的信号值(S_fluorescence)。
同样地，通过重复测量获得信号后，通过整合这些信号能计算出平均值，从而像素的时间噪音能被移除。结果是灵敏度得以提高。
因此，根据本发明ISP优选为必须具有整合信号的功能且提供有存储器等以作为计算和储存关于整合信号的数据的储存装置。
具体地，ISP可包括：第一存储器，在荧光反应执行前检测由生物层反射的信号，整合信号，计算电信号的像素平均值，然后储存该平均值；第二存储器，在荧光反应执行后检测由生物层反射的信号，整合这些信号，计算电信号的像素平均值，然后储存该平均值；比较单元，将第一存储器和第二存储器中储存的信号进行比较从而获得由荧光反应产生的信号值。
图11是根据本发明对适用生物芯片制造方法制造的生物芯片的另一实施例的配置进行说明的视图。
参照图11，根据本发明，使用该生物芯片制造方法制造的生物芯片1100包括生物层1110、过滤层1120以及光传感器层1130。
过滤层1120和光传感器层1130的配置和功能与图10所示的过滤层1020和光传感器层1030相同，因此，其详细描述不再赘述。
生物层1110包括金属布线层1113，形成于过滤层的上表面上且用于光阻挡作用和布线；发光装置1112，提供在金属布线层1113的上表面上；坝形结构1014，分别提供在发光装置1112上。
多个反应区域1111形成在坝形结构1114之间，在各反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应。各发光装置1112垂直设置在对应的光感单元1131上从而防止从发光装置1112发出的光入射到光感单元1131上。
与图10的生物层1010相比，图11所示的生物层1110的不同之处在于坝形结构1114形成在各个发光装置1112之上，并且反应区域1111形成在坝型结构1114之间。
图12是根据本发明对使用该生物芯片制造方法制造的生物芯片的另一实施例的配置进行说明的视图。
参照图12，根据本发明，使用该生物芯片制造方法制造的生物芯片包括生物层1210、过滤层1220以及光传感器层1230。
过滤层1220和光传感器层1130的配置和功能与图10所示的过滤层1020和光传感器层1030相同，因此，其详细描述不再赘述。
生物层1210包括：坝形结构1214，提供在过滤层1220的上表面上以形成多个反应区域1211，在各反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应；发光装置1212，提供在坝形结构1214的外侧表面上。
在此实施例中，各坝形结构1214的内表面具有透镜形状，以防止从对应的发光装置1212发出的光在经具有透镜形状内表面的坝形结构1214反射后入射到相关的光感单元上。
图13是根据本发明对具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的发光装置和金属布线层(metalwiringlayer)的厚度和宽度的关系进行说明的视图。
如图13所示，根据本发明，发光装置和金属布线层的厚度和长度以及生物芯片的光感单元的长度由下列方程式确定：
tanθ＝tLx(WM-WL)/2
WPS＝tM/tanθ
WP＝2WPS+WM
这里，θ表示光感单元的上表面和连接发光装置的上表面的边缘、金属布线层的上表面的对应的边缘以及光感单元的上表面的对应的边缘的线之间的角度。tL表示发光装置的厚度。tM表示金属布线层的厚度。WL表示发光装置的长度。WM表示金属布线层的长度。WP表示光感单元的长度。WPS表示在其上方没有放置金属布线层的光感单元的上表面的部分的长度。
图14是根据本发明对具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的光感单元(lightsensingunit)的配置进行说明的视图。
光感单元提供在光传感器层中。优选为光电二极管用作各光感单元。进一步，如图14所示，根据本发明，为了确保系统的可靠运行并增大检测范围，在具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片中可布置具有相同大小的单元光电二极管，更优选为，可使用一系列大小是单元光电二极管整数倍的重复的光感单元。
图15是根据本发明对使用具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的系统进行说明的视图。
包括根据本发明生物芯片的分子诊断工具需要读取系统：其利用工具做成一对并补偿各工具的单一偏差(individualdeviation)；其操作工具和外围环境使他们适用于用于分子诊断的生化材料的反应系统；其响应于各操作控制温度等；其收集、分析和处理通过工具获得的检测数据并产生最终的分子诊断结果。
包括根据本发明的生物芯片的分子诊断工具与读取系统通过主控单元(MCU)相连，其功能在于通过以下步骤获得稳定且可用的信号：处理检测测量结果；移除检测过程中引起的不同类型的噪音以提取纯信号；以及整合纯信号。
图16是对使用具有根据本发明的生物芯片的系统进行实时定量PCR(聚合物链反应)的方法进行展示的视图。
传统的PCR方法是在PCR之后执行电泳测试以检查放大的DNA的方法以及通过检查目标DNA是否已被放大确定目标DNA是否呈现在目标样品中的方法。然而，在传统的方法中，在PCR之前不可能确定目标DNA的数量。
实时定量PCR涉及一种使来源于PCR的热循环的DNA的数量通过荧光被实时测量的方法。当循环进行时，荧光的数量增加，响应于此，形成曲线图。然而，取决于DNA的启始量，曲线呈指数级增长的点(Ct值)产生变化。在通过标准取样获得PCR标准曲线之后，未知样品的PCRCt值应用于标准曲线并量化。在本发明中，实时定量PCR成为可能。
与此同时，本发明具有基于位置的多路复用分子诊断功能。
术语“多路复用分子诊断”涉及一种当进行分子诊断(典型地，PCR诊断)时多种类的目标DNA被检测的方法。例如，几种细菌诱导肺结核。因此，当疑似肺结核病人检测肺结核时，有必要检测诱导病人的肺结核的细菌的种类。在这种情况下，最好使用通过一次PCR过程检测不同种类的目标DNA的方法。这种方法称为多路复用分子诊断。
同样地，多路复用分子诊断是一种方法，其中用来放置PCR试剂和从病人获得的样品的一个PCR管只用作检测多种目标DNA。为此，使用不同颜色的荧光材料，并且检测的多种的目标DNA通过荧光的波长带互相区分。然而，这种方法一般只能检测六种或更少的DNA。
DNA微阵列方法是用于进行定量PCR的另一种方法。这种方法包括在基板的表面上应用目标DNA和互补DNA(DNA探针)，然后通过检查目标DNA是否已耦合到DNA探针判断是否存在目标DNA。
尽管这种方法能检测大量种类的目标DNA，但是也存在问题，在PCR执行后，放大的DNA必须应用于微阵列中，并且为获得PCR的结果需要几个步骤，所以为获得结果需要很多时间。
根据本发明，基于位置的多路复用分子诊断方法的概念与DNA微阵列方法相似。即，因为用户事先知道DNA探针的位置，所以可以理解，如果从某位置产生荧光，则存在相应种类的DNA。然而，不同于DNA微阵列方法，本发明配置为使PCR和DNA检测操作能彼此组合，从而有利于PCR和DNA检测过程在一个位置执行且执行检测过程花费的时间能减少。
图17A和图17B是根据本发明对使用生物芯片以微阵列方式进行基于位置的多路复用诊断方法进行说明的视图。
图17A是对DNA探针的位置已知的情况下从单个PCR反应腔中不同位置检测几种目标DNA的方法进行说明的视图。图17B是对使用多个PCR反应腔对从不同反应腔的几种目标DNA进行检测的方法进行说明的视图。
根据本发明，在用于制造具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的方法和使用该方法制造的生物芯片中，用于荧光激发光的金属布线层和过滤层提供在生物层和光传感器层之间。因此，在生物反应过程中由荧光激发光引起的噪音最小化。结果是，光传感器层中的微小的荧光信号传感性能得以提高。
进一步，具有改进的微小的荧光信号传感功能的荧光传感器和包括具有基于位置的多路复用功能的生物反应区域生物LOC(芯片实验室)适用于基于荧光的实时定量PCR的应用，据此能够减少执行定量分子诊断所需的时间和成本。另外在工业上，本发明使在生物医药市场中体现各种工业模型成为可能。
尽管以上已经描述了各种实施例，但是本领域的技术人员应当理解所描述的实施例仅是为了示例。因此，本公开不应限于所描述的实施例。进一步，本领域技术人员应当理解在不脱离本申请的技术构思的前提下本发明存在各种修改和变型，均落入本申请的保护范围。

Claims (26)

1.一种用于制造具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片的方法，包括：
在半导体基板上形成包括多个光感单元的光传感器层；
整平所述光传感器层的表面；
在整平后的所述光传感器层之上形成过滤层；以及
在所述过滤层之上形成生物层，所述生物层具有多个反应区域，在各个反应区域中发生参考样品和目标样品之间的生化反应，在所述生物层中嵌有发光装置，
其中，阻止从各个发光装置发出的光入射到对应的光感单元上。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，整平步骤通过化学-机械整平过程执行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，整平步骤包括：对设置有多个光传感器的光传感器层的部分的上表面进行整平处理。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述整平步骤包括：将所述半导体基板倒置并对设置有多个光传感器的光传感器层的部分的背面进行整平处理。
5.根据权利要求1所述的方法，其中形成过滤层的步骤包括：
在整平后的光传感器层之上形成用于移除荧光的颜色过滤层；
在所述颜色过滤层之上形成外覆和钝化层；
对所述外覆和钝化层的上表面进行整平处理；
在整平后的外覆和钝化层之上形成荧光激发光带阻滤波器层；以及
在整平后的外覆和钝化层之上通过堆叠纳米氧化层或者氮化硅薄膜形成绝缘薄膜层。
6.根据权利要求5所述的发法，其中所述过滤层的形成通过原子层沉降(ALD)过程执行。
7.根据权利要求1所述的方法，其中形成所述生物层的步骤包括：
在所述过滤层之上形成用于阻挡光和布线的金属布线层；
在所述金属布线层和光感单元之上垂直形成所述发光装置；以及
在所述过滤层的上表面之上形成坝形结构，从而在所述坝形结构之间形成多个发生参考样品和目标样品之间的生化反应的反应区域，
其中，阻止从所述各发光装置发出的光入射到对应的光感单元上。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，形成所述生物层的步骤包括：
在所述过滤层之上形成金属布线层；
在所述金属布线层和光感单元之上垂直形成所述发光装置；以及
在各个发光装置之上形成坝形结构，从而在所述坝形结构之间形成所述多个发生参考样品和目标样品之间的生化反应的反应区域，
其中，阻止从所述各发光装置发出的光入射到对应的光感单元上。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，形在所述生物层的步骤包括：
在所述过滤层的上表面之上形成坝形结构，从而在所述坝形结构之间形成多个发生参考样品和目标样品之间的生化反应的反应区域；以及
在所述坝形结构的外侧表面上形成所述发光装置，
其中，各个坝形结构的内表面形成为透镜形状，从而当光被具有透镜形状内表面的坝形结构折射并通过其传输时，阻止从对应的发光装置发出的光入射到相关的光感单元上。
10.根据权利要求7、8、9中任一权利要求所述的方法，进一步包括：
对各发光装置的外表面进行涂覆，以防止所述发光装置与参考样品和目标样品在对应的反应区域中接触，从而防止电气短路。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，形成所述生物层的步骤包括：
形成用于控制所述发光装置的运行的发光装置控制器，以及用于在各个反应区域中检测温度并控制生物反应的开始和结束的温度感应器。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，形成所述光传感器层的步骤包括：
将所述光感单元在半导体基板中埋至距离半导体基板的表面0.2μm至0.4μm的深度中。
13.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
在所述生物层之上形成反射防止薄膜，以防止从所述发光装置发出的光被所述生物层反射。
14.一种具有改进的荧光信号传感特性的生物芯片，包括：
嵌有下方具有金属布线层的发光装置的生物层，并且形成有多个发生参考样品和目标样品之间的生化反应的反应区域；
形成在所述生物层之下的过滤层；以及
形成在所述过滤层之下的光传感器层，并且在各个光传感器层中形成多个光感单元，
其中，通过对光传感器层的上部进行整平处理以及通过原子层沉积过程(ALD)堆叠氮化硅薄膜形成所述过滤层，并且阻止从各发光装置发出的光入射到对应的光感单元上。
15.根据权利要求14所述的生物芯片，在所述生物层中进一步包括：
用于控制所述发光装置操作的发光装置控制器；以及
用于检测各反应区域中的温度并控制生物反应的开始和结束的温度传感器。
16.根据权利要求14所述的生物芯片，其中所述光传感器层进一步包括：用于分析和处理从所述生物层输出的信号的图像信号处理器。
17.根据权利要求16所述的生物芯片，其中所述图像信号处理器包括：
第一存储器，在荧光反应执行前检测由所述生物层反射的信号，整合所述信号，计算电信号的像素平均值，然后储存所述平均值；
第二存储器，在荧光反应执行后检测由所述生物层反射的信号，整合所述信号，计算电信号的像素平均值，然后储存所述平均值；
比较单元，将所述第一存储器和第二存储器中储存的信号进行比较，从而获得来源于所述荧光反应的信号值，其中，所述图像信号处理器移除像素中的时间杂音，从而提高灵敏度。
18.根据权利要求16所述的生物芯片，其中所述过滤层包括：
在整平后的所述光传感器层之上形成的颜色过滤层；
在所述颜色过滤层之上形成的外覆和钝化层；
在所述外覆和钝化层之上形成的荧光激发光带阻滤波器层；以及
在所述荧光激发光带阻滤波器层之上通过堆叠纳米氧化膜或者氮化硅薄膜形成的绝缘薄膜层。
19.根据权利要求14所述的生物芯片，其中所述生物层包括：
形成在所述过滤层之上并用于阻挡光和布线的金属布线层；
提供在所述金属布线层之上的发光装置；以及
形成在所述过滤层的上表面上以形成多个发生所述参考样品和目标样品之间的生化反应的反应区域的坝形结构，
其中，所述发光装置分别垂直形成在所述光感单元之上，从而阻止从各发光装置发出的光入射到对应的光感单元上。
20.根据权利要求14所述的生物芯片，其中所述生物层包括：
形成在所述过滤层之上并用于阻挡光和布线的金属布线层；
形成在所述金属布线层之上的发光装置；以及
形成在所述发光装置之上的坝形结构，
其中，所述多个发生参考样品和目标样品之间生化反应的反应区域形成在所述坝形结构之间，并且，所述发光装置垂直形成在所述光感单元之上以阻止从各发光装置发出的光入射到对应的光感单元上。
21.根据权利要求14所述的生物芯片，其中所述生物层包括：
形成在所述过滤层的上表面以形成多个反应区域的坝形结构，在各反应区域内发生参考样品和目标样品之间的生化反应；以及
形成在所述坝形结构的外侧表面的发光装置，
其中，各坝形结构的内表面形成为透镜形状，以防止从各发光装置发出的光被所述坝形结构反射并入射到对应的光感单元上。
22.根据权利要求19至21中任一权利要求所述的生物芯片，进一步包括：
用于将光传感器层、过滤层和生物层与外部进行隔离的分隔结构。
23.根据权利要求19至21中任一权利要求所述的生物芯片，其中，每个坝形结构由从硅(Si)、玻璃、塑料、蓝宝石、光刻胶、金刚石、字素和金属中选择的至少一种材料制成。
24.根据权利要求22所述的生物芯片，进一步包括：
隔离套，覆盖所述坝形结构或者分隔结构，并隔离所述反应区域。
25.根据权利要求19所述的生物芯片，其中各个发光装置和金属布线层的厚度和长度以及相关的光感单元的长度由以下方程式确定，
tanθ＝tLx(WM-WL)/2
WPS＝tM/tanθ
WP＝2WPS+WM
其中，θ表示光感单元的上表面和连接发光装置的上表面的边缘、金属布线层的上表面的对应的边缘以及光感单元的上表面的对应的边缘的线之间的角度，tL表示发光装置的厚度，tM表示金属布线层的厚度，WL表示发光装置的长度，WM表示金属布线层的长度，WP表示光感单元的长度，WPS表示在其上方没有呈现金属布线层的光感单元的上表面的部分的长度。
26.根据权利要求14所述的生物芯片，其中所述光感单元包括：
具有相同大小的单元光电二极管，或者一系列大小是单元光电二极管整数倍的重复的光电二极管。
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