CN105452865A - 小肝细胞癌和潜伏于肝硬化的肝细胞癌诊断用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及小肝细胞癌和潜伏在肝硬化中的肝细胞癌诊断用组合物。
Description
技术领域
本发明涉及小肝细胞癌和潜伏于肝硬化的肝细胞癌诊断用组合物。
背景技术
肝癌,尤其肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤,在中国和韩国,分别为第二大和第三大常见癌死亡原因,在世界上,是第六大常见癌,癌患者中是第三大死亡原因,HCC是重要的疾病(El-SeragHB,MasonAC.NEnglJMed.1999;340(10):745-750;KaczynskiJ,OdenA.NEnglJMed.1999;341(6):451-452;WandsJR.NEnglJMed.2004;351(15):1567-1570;El-SeragH,RudolphK.Gastroenterology.2007;132:2557-25766-9)。
用于HCC诊断的临床上有用的标志物包括AFP、Lensculinarisagglutinin-reactiveAFP(甲胎蛋白异质体,AFP-L3%)和作为DCP而熟知的由维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质(proteininducedbyvitamineKabsenceorantagonistII,PIVKA-II)。这些当中,已知血清AFP作为检测患有HCC的患者的肿瘤标志物最为广泛使用,并且具有预先了解预后的能力(StefaniukP,CianciaraJ,Wiercinska-DrapaloA.WorldJGastroenterol.2010;16(4):418-424)。
然而,AFP水平具有针对HCC的药物敏感度和特异性(StefaniukP,CianciaraJ,Wiercinska-DrapaloA.WorldJGastroenterol.2010;16(4):418-424;BruixJ,ShermanM,LlovetJM,BeaugrandM,LencioniR,BurroughsAK,等.JHepatol.2001;35:421-430)。并不是所有HCC均分泌AFP。此外,AFP会在具有无HCC的慢性肝病的患者中上升。针对HCC的DCP测定具有48-62%的敏感度和81-98%的特异性,但其敏感度在初期HCC时仅为15-30%(LiebmanHA,FurieBC,TongMJ,BlanchardRA,LoKJ,LeeSD,等.NEnglJMed.1984;310(22):1427-1431;WeitzIC,LiebmanHA.Hepatology.1993;18:990-997;BruixJ,ShermanM.Hepatology.2005;42:1208-1236;MarreroJA,FengZ,WangY,NguyenMH,BefelerAS,RobertsLR,等.Gastroenterology.2009;137(1):110-118)。
任何原因的LC均可能导致HCC从而被视作癌前病变(Premalignantcondition)。事实上,大部分患有HCC的患者会具有潜在的(underlying)肝硬化(KimYS等.JKoreanMedSci.2003:18:833-841;FattovichG,等Gastroenterology.2004;127:S35-850;JangJW.KoreanJHepatol.2009;S40-49)。
针对该高危组的主要课题是,为了能够根治性的治疗而进行HCC的早期诊断。作为监测物,对于像AFP和DCP一样的现有血清标志物的价值,众说纷纭,为了定义它们的有效性,需要更多的实验(MarreroJA,等Gastroenterology.2009;137(1):110-118)。
因此,需要用于初期诊断,并且用于满足遭受HCC发生风险的高危患者的新的生物标志物。
作为相关专利,韩国专利公开号第1020090098490号公开了一种肝癌诊断用组合物,其特征在于,包含特异性检测肝癌早期诊断用蛋白质性标志物的存在与否和其量、样式或全部两者的物质,所述肝癌早期诊断用蛋白质性标志物的特征是选自由下述多肽组成的组中的一种或两种以上组合:ERLN2_HUMAN(ER脂筏相关2同源异构体1(ERlipidraftassociated2isoform1);NCBIGI:6005721);NDUS3_HUMAN(NADH脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白3(NADHdehydrogenase(ubiquinone)Fe-Sprotein3),30kDa(NADH-辅酶Q还原酶(NADH-coenzymeQreductase));NCBIGI:4758788);PSB9_HUMAN(蛋白酶体β9亚单位同源异构体2原蛋白(proteasomebeta9subunitisoform2proprotein);NCBIGI:23110932);SET_HUMAN(SET易位蛋白(SETtranslocation)(髓细胞性白血病相关(myeloidleukemia-associated));NCBIGI:145843637);SSRD_HUMAN(信号序列受体δ(signalsequencereceptor,delta);NCBIGI:5454090);TGM2_HUMAN(谷氨酰胺转氨酶2亚型a(transglutaminase2isoforma);NCBIGI:39777597);UGPA_HUMAN(UTP-葡萄糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(UTP-glucose-1-phosphateuridylyltransferase);NCBIGI:2136353)。
发明内容
技术课题
本发明是为了解决上述问题并根据上述必要性而提出的,本发明的目的在于,提供一种用于满足初期诊断和满足遭受HCC发生风险的高危患者的新型诊断用组合物。
解决课题的方法
为了实现上述目的,本发明提供包含对LGIGQLTAQEVKSACYLR(序列号1)的肽具有特异性的抗体的小肝细胞癌(HCC)诊断用组合物。
在本发明的一个实施方式中,上述组合物优选进一步包含AFP(甲胎蛋白(alphafetoprotein))或其抗体、DCP(脱-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxyprothrombin))蛋白质或其抗体、或者它们的组合,但不限于此。
此外,本发明提供包含对LGIGQLTAQEVKSACYLR(序列号1)的肽具有特异性的抗体的、潜伏于肝硬化的肝细胞癌(HCC)的初期检测用组合物。
在本发明的一个实施方式中,上述组合物优选进一步包含AFP或其抗体、DCP蛋白质或其抗体、或者它们的组合,但不限于此。
以下,对本发明进行说明。
在本发明中,本发明人等1)评价了HCC中HCCR-1的临床用途,并且比较了AFP和DCP监测物与HCCR-1的表达;2)证明了小HCC的诊断中HCCR-1的有用性;3)最后调查了HCCR-1对潜伏于肝硬化的HCC的初期检测是否有用。
以下,对本发明进行详细说明。
正常、CH、LC和HCC中血清AFP、DCP和HCCR-1的确定
从图1可知,HCC患者的血清AFP、DCP和HCCR-1的中间(范围)水平与LC患者的血清的AFP、DCP和HCCR-1的中间(范围)水平相比明显增加(P<.0001)。尤其,对于HCCR-1的血清水平而言,LC组比CH组明显增加(P<.0001)(图1,C)。而对于AFP(图1,A)和DCP(图1,B)的血清水平而言,CH组与LC组相比没有明显差异。CH组和LC组的AFP的中间(范围)水平分别为3.7(0.5-1,082)和3.8(0.75-969)ng/mL(P=0.3121)(图1,A)。CH组和LC组的DCP的中间(范围)水平分别为16.5(2-206)和17(1.12-4,320)mAU/mL(P=0.9938)(图1,B)。该结果显示出,在HCC患者中,血清HCCR-1水平与CH和LC等非恶性慢性肝病相比明显更高(图1,C)。此外,对于血清HCCR-1水平而言,与CH相比,LC明显更增加(图1,C)。因此显示出,随着肝病的发展,血清HCCR-1水平逐渐增加。
使用目前推荐的临界的AFP、DCP和HCCR-1的临床结果
本发明人等使用目前推荐的临界比较了AFP(11、20和200ng/mL)、DCP(40mAU/mL)和HCCR-1(10ng/mL)的临床结果。
*本发明人等使用了针对基于现有论文的AFP的其他三个临界(临界)值(GuptaS,BentS,KohlwesJ.AnnInternMed.2003;139:46-50;TrevisaniF,D'IntinoPE,Morselli-LabateAM,MazzellaG,AccogliE,CaraceniP等.JHepatol.2001;34(4):570-575)。当使用目前临界值时,在11ng/mL临界,对于阳性(positive)HCC,AFP是具有最高比率的最佳应用(表2)。不仅如此,针对HCC组的AFP、DCP和HCCR-1阳性率与正常个体、CH和LC的AFP、DCP和HCCR-1阳性率相比均明显更高(P<.0001)。
虽然在11ng/mL临界,对于阳性HCC,AFP显示出63.7%,但在像正常个体、CH和LC一样的非恶性组中,对于正常个体、CH和LC分别显示出最高15.3%、23.1%和18.3%的阳性率(表2)。而对于HCC,200ng/mL的AFP显示出28.8%的阳性率。
另一方面,在35.6%的HCC中发现阳性DCP,而在正常个体、CH和LC组中,仅分别为7.4%、7.5%和7.6%(表2)。这表明DCP对于HCC更具特异性。类似地,HCCR-1对于HCC显示出39.7%的阳性率,而在正常个体和CH组中,仅分别为5.5%和5.2%(表2)。因此,DCP和HCCR-1的诊断性应用在正常个体和CH组中类似。然而,在LC组中,HCCR-1的阳性率比DCP的阳性率更高。这与给出血清HCCR-1水平在LC中明显增加的图1数据一致。
为了确定用于检测跟肿瘤大小有关的初期HCC的有用性,分析了具有比正常值更高的血清水平的AFP、DCP和HCCR-1的HCC的敏感度。在11ng/mL临界,在以直径=2cm测定的63.8%的HCCs中发现了阳性AFP(表3)。然而,在200ng/mL临界,阳性AFP仅为35.1%。另一方面,DCP和HCCR-1在大HCC中分别显示出具有42.2%和36.4%的阳性率。因此,在具有目前所推荐的临界的大HCC中,AFP和DCP的阳性率比HCCR-1的阳性率更高(表3)。然而,对于具有<2cm的直径的小HCC,HCCR-1(10ng/mL)显示出具有51.9%的阳性率,这比阳性AFP和DCP更高(表3)。
此外,针对小HCC的阳性HCCR-1比针对大HCC的阳性HCCR-1更高(P=.0013)。虽然阳性AFP在小HCC中最高,为63.4%,但在非恶性慢性肝病患者中,仅具有显示出高假阳性的11ng/mL临界。因此,在20和200ng/mL临界水平,AFP对检测大HCC更有效(分别为P=.0010和P<.0001)。而在40mAU/mL临界,DCP仅检测到11.5%的小HCC,反而在检测大HCC方面更有效(P<.0001)。因此,该结果表明DCP在大HCC中增加最多(表3)。
HCC中AFP、DCP和HCCR-1的精确性、敏感度、特异度、阳性预测值
(PositivePredictiveValue,PPV)、阴性预测值(NegativePredictiveValue,NPV)
*为了确定平衡了具有最高PPV的假阳性率和假阴性率的最佳临界水平,对AFP、DCP和HCCR-1分别进行了ROC分析。如图2A所示,在HCC中,当与DCP和HCCR-1的AUC(分别为0.678,95%CI:0.650-0.705和0.643,95%CI:0.614-0.671)比较时,对于AFP的AUC(0.791,95%CI:0.769-0.813)最高。然而,当仅评价小HCC组(<2cm)时,对于AFP和HCCR-1的AUC分别为0.663(95%CI:0.623-0.703)和0.656(95%CI:0.604-0.708),几乎相同(图2,B)。这些值比AUC为0.514(95%CI:0.486-0.563)的DCP更高。然而,AFP和HCCR-1在患有来源于患有非恶性肝病的患者的小HCC的众多患者中几乎相同(图2,B)。在10ng/mL临界,AFP显示出区分不患有HCC和患有HCC的患者的最大敏感度和特异性。对于DCP,最佳临界水平为22mAU/mL,对于HCCR-1,最佳临界水平为1.96ng/mL。基于ROC定义的临界,AFP的敏感度、特异度和PPV分别为65.4%、80.2%和58.6%,DCP分别为44.3%、86.7%和58.7%,以及HCCR-1分别为41.6%、87.4%和58.6%(表4)。
在组合AFP、DCP和HCCR-1的情况下,AUC从0.791(AFP单独)、0.678(DCP单独)和0.643(HCCR-1单独)改善成0.891(95%CI:0.872~0.910)(未图示数据)。在利用将敏感度+特异度最大化的临界的情况下,AFP、DCP和HCCR-1的组合将对于HCC的敏感度改善为75.4%(表4)。
潜伏于肝硬化的HCC的初期检测中的HCCR-1
本发明人等评价了HCCR-1作为潜伏在已确认带有HBV或HCV的患有硬化的患者中的HCC发生的预测物的临床有用性,对于没有HCC既往史或HCC的608名肝硬化患者在初次来访后立即用超声波检查、CT或MRI对HCC进行了筛查(表1)。19名LC患者未进行研究。对于卡布兰-梅耶(Kaplan-Meier)分析,将患有LC的剩余589名患者加入到该研究中,对于HCC的发生,每3个月或6个月进行一次,进行12个月。初期利用放射性方法(radiologicalmethod)对HCC进行了诊断。在HCC的诊断不明确时,实施导入超声波的肿瘤活检(biopsy),并基于埃德蒙森-施泰纳分级标准(Edmondson-SteinerCriteria)进行了病理学诊断。将肝硬化患者根据AFP和HCCR-1的水平分成三组;40名具有>20ng/mL的AFP水平,93名具有>10ng/mL的HCCR-1水平,剩余456名具有正常水平的AFP和HCCR-1。在1年内,该93名HCCR-1阳性LC患者中,19名发生HCC(1年累积风险率,20.4%)(图3)。相反,在1年内AFP水平增加20ng/mL以上的40名LC患者中,6名发生HCC(1年累积风险率,15.0%)(图3)。另一方面,具有正常水平的HCCR-1和AFP的LC患者中,HCC诱发率在1年内仅为2.8%。HCCR-1-阳性和AFP-阳性LC患者中,HCC诱发率没有明显不同(P=.445),HCCR-1和AFP-阳性LC患者中,HCC诱发率比AFP和HCCR-1均为阴性的LC患者更高(P<.0001)(图3)。
因此,本发明表明了HCCR-1水平增加的LC患者中HCC发生的风险与血清HCCR-1水平之间的相关性。这表明HCCR-1能够在肝硬化背景下用作HCC发生的风险的指标。
针对HCCR-1的抗体的制造和HCCR-1中表位的位置
使用重组HCCR-1蛋白质作为用于生成多克隆抗体和单克隆抗体(mAb)的免疫原。制造了多克隆抗血清和针对HCCR-1的167至360氨基酸的I87mAb。对于I87mAb与HCCR-1的结合面积,使用HCCR-1的时间依赖性胰蛋白酶处理的片段的质谱分析来确定。在各个时点表现出了质量光谱(图4)。使用HCCR-1的时间依赖性胰蛋白酶处理的片段的质谱分析确定了表位面积。由I87mAb识别的HCCR-1的表位区域为LGIGQLTAQEVKSACYLR。图5示出了HCCR-1C-末端氨基酸的2次结构和与I87mAb的结合面积。
表1
[表1]
表1是表示研究组的人数统计的表。
表2
[表2]
表2是在研究组中比较AFP、DCP和HCCR-1的表。
表3
[表3]
P值使用卡方检验或费希尔精确概率检验计算。
表3是根据肿瘤大小比较患有HCC的患者的AFP、DCP和HCCR-1的表。
表4
[表4]
表4是组合时AFP、DCP和HCCR-1的精确度、敏感度、特异性、PPV和NPV的表。
发明效果
通过本发明可知,针对HCCR-1的本发明的抗体能够用于潜伏于肝硬化患者的HCC的检测、小HCC的检测以及AFP-和DCP-阴性HCC的全部诊断。
附图说明
图1示出了患有CH、LC和HCC的患者和健康个体的AFP、DCP和HCCR-1的血清浓度。利用ELISA调查了血清水平。图1是四组个体针对AFP(组A)、DCP(组B)和HCCR-1(组C)水平的箱形图。箱体表示数据的第25和75百分位数,中间线表示中间值。垂线表示最接近于排除了以分离的点表示的外部值的中间值±1.5×四分位范围(IQR)的值。使用曼-惠特尼检验(Mann-Whitneytest)确定了对于大量患者组的中间值之间的明显差异,并示出了P值。
图2是表示在带有患有非恶性肝病的个体大HCC(组A)或小HCC(组B)的患者中比较AFP、DCP和HCCR-1的ROC曲线的图。该曲线示出了对于AFP的最佳临界值10ng/mL,对于DCP的最佳临界值22mAU/mL和对于HCCR-1的最佳临界值1.96ng/mL。ROC曲线下的面积表示该面积的95%具有可信度。AFP为绿色,DCP为蓝色且HCCR-1为褐色。
图3是表示根据AFP和HCCR-1水平在患有肝硬化的患者中HCC的累积发生的图。1年累积发生率在HCCR-1水平为10ng/mL以上的肝硬化患者中为20.4%,在AFP水平为20ng/mL以上的肝硬化患者中为15.0%,以及在HCCR-1和AFP均正常的肝硬化患者中为2.6%。
图4-5是表示HCCR-1的表位绘图(epitopemapping)分析的图。图4表示乙酰化后的表位绘图和MALDI-TOF分析。图5表示HCCR-1C-末端氨基酸的2次结构和与mAbI87的结合部位。
具体实施方式
以下,通过非限制性的实施例更详细地说明本发明。但,下述实施例仅用于例示本发明,本发明的范围不应当理解为受下述实施例的限制。
本发明得到了各研究中心的临床试验审查委员会的认可。得到的血液样品得到了全部患者的签名同意。血液样品的使用得到了各临床试验委员会的伦理委员会的认可。
从2004年1月至2010年2月由韩国天主教大学、中国南京大学和中国北京大学召集了418名正常和1622名肝病患者(表1)。
肝病患者队列(n=1622)由402名CH患者、608名LC患者和612名HCC患者构成。正常(n=418)没有肝病史,包含具有正常生化学值的正常健康个体。CH(n=402)由组织学上确认的患有非肝硬化慢性肝炎的患者构成。LC(n=608)包含患有代偿性(compensated)或非代偿性肝病的组织学上确认为肝硬化的患者。
当组织学信息无用时,临床上诊断的LC如下进行了定义:(1)伴随血小板计数<100,000/μL和脾肿大(>12cm)产生的包含钝化的结节性肝缘的暗示肝硬化的超声波检测结果;(2)食道或胃静脉瘤;或(3)包含腹水、静脉瘤出血和肝性脑病(hepaticencephalopathy)的肝硬化的并发症。
当无法检测出HCC的证据时,对患者每3个月或6个月实施AFP和超声波检测。检测期间,以针对肝病研究的AmericanAssociation的指导为基础诊断了HCC(BruixJ,ShermanM.Hepatology.2005;42:1208-1236)。最后实施日为2011年6月。HCC(n=612)由组织学上或影响学上证明的患有HCC的独立患者构成。当HCC的诊断不明确时,实施了导入超声波的肿瘤活检,基于埃德蒙森-施泰纳分级标准进行了病理学诊断。
实施例1:血清HCCR-1、AFP和DCP浓度
通过酶免疫测定(EIA)(ElecsysModularAnalyticsE170,RocheDiagnostics,Mannheim,Germany)测定了AFP水平。本发明人等为了确定阳性反应,使用了三个临界(11、20或200ng/mL)。本发明人等基于现有公开文献(GuptaS,BentS,KohlwesJ.AnnInternMed.2003;139:46-50;TrevisaniF,D'IntinoPE,Morselli-LabateAM,MazzellaG,AccogliE,CaraceniP等.JHepatol.2001;34(4):570-575)针对AFP使用了另外三个临界。通过酶免疫测定(EIA)(SankoJunyakuCo.,Ltd.,Tokyo,Japan)测定了DCP水平。为了确定阳性反应,本发明人等根据制造商的指示针对DCP使用了临界40mAU/mL值。依据使用兔子多克隆抗-HCCR-1167-380血清和小鼠抗-HCCR-1167-380I87单克隆抗体(mAb)的三明治ELISA测定了HCCR-1的水平。使用10ng/mL的HCCR-1作为用于诊断评价的临界。
用于制作校准曲线的校准样品(Calibratorsamples)由稀释于1%BSA和0.1%Tween/PBS的多种浓度的HCCR-1构成,阴性对照组由没有HCCR-1蛋白质的1%BSA和0.1%Tween/PBS构成。吸光度值(OD450)使用SOFTmaxPro版的4-系数方程式转换成浓度。针对该检测的典型测定间的变量为6.8%至13.4%。检测出针对HCCR-1测定的最小限为1.45ng.ml。
实施例2:抗体生成
将编码来源于167-360氨基酸残基的多肽的人HCCR-1(GenBankaccessionno.AF195651)cDNA的C末端克隆于pMAL-p2X(NewEnglandBiolabs,Beverly,MA)载体。该重组HCCR-1蛋白质使用直链淀粉(amylase)树脂来精制。用Xa因子蛋白酶(factorXaprotease)切断该融合蛋白质,将其产物HCCR-1蛋白质用于多克隆抗体生成(YoonSK,LimNK,HaSA,ParkYG,ChoiJY,ChungKW等.CancerRes.2004;64:5434-5441)。为了生成单克隆抗体(mAb),用s.c.注射器对BALB/c小鼠进行2次免疫。使用50μg弗氏完全佐剂(Freund'scompleteadjuvant)中的HCCR-1167-360实施第一次免疫,2周后,用HCCR-1167-360开始第二次免疫。在去除脾脏前对表现出最高抗体滴度的小鼠施加了HCCR-1167-360增强剂。将该脾脏细胞与P3-X63-Ag8骨髓瘤(myeloma)细胞融合。
实施例3:根据时间依赖性胰蛋白酶(Tryptic)处理片段分析的表位绘图
在3μlPBS中混合麦芽糖结合蛋白(Maltose-bindingprotein,MBP)-HCCR-1(10μM)和I87mAb(5μM),用PBS仅制造了相同浓度的MBP-HCCR-1。向预先培养30分钟的样品添加8μM胰蛋白酶,开始处理反应,在某一特定时间,获取各个溶液(0.5μM),为了使切断反应结束,与基质(matrix)溶液(含有α-氰基-4-羟基肉桂酸(a-cyano-4-hydroxycinnamicacid)基质的70%乙腈(acetonitrile)中的0.5%三氟乙酸(trifluoroaceticacid))混合。将所形成的样品直接置于基质辅助激光解析/电离(matrix-assistedlaserdesorption/ionization)片上或保持于-20℃直至后续分析。将EttanPro基质辅助激光解析/电离飞行时间(AmershamBiosciences,Piscataway,NJ)用于收集处理片段的光谱。在正离子反射(positive-ionreflector)模式下获得了全部所收集的光谱。典型地,对每个光谱追加了具有400至500功率的500击(shot)。为了光谱分析,利用ProteinProspector(http://www.prospector.ucsf.edu),对于MBP-HCCR-1的理论胰蛋白酶处理片段进行了计算。
实施例4:统计分析
将卡方检验或费希尔精确概率检验使用不连续变量,ANOVA或Kruskal-Wallis检验使用连续变量。使用曼-惠特尼检验确定了针对多个患者组的中间值的明显差异。<.05的P值视为有效。在针对AFP、DCP和HCCR-1的HCC诊断中,依据受试者特征(receiveroperatingcharacteristics,ROC)曲线分析确定了最佳临界值。为了比较AFP、DCP和HCCR-1的临床有用性,计算ROC(AUC)下的面积,比较患有HCC和非-HCC的患者来实施。针对AFP、DCP和HCCR-1的最佳临界值具有最高诊断精确性(即假阴性和假阳性之和最小),并且自动选择。各整体诊断值使用ROC下的面积表示。为了评价HCC发生的累积风险,使用了卡布兰-梅耶曲线和对数秩(log-rank)检验。全部分析使用WindowsV9.1系统进行。
Claims (6)
1.一种小肝细胞癌(HCC)诊断用组合物,其包含对LGIGQLTAQEVKSACYLR即序列号1的肽序列具有特异性的抗体。
2.根据权利要求1所述的小肝细胞癌诊断用组合物,其特征在于,所述组合物进一步包含甲胎蛋白即AFP蛋白质或其抗体。
3.根据权利要求1所述的小肝细胞癌诊断用组合物,其特征在于,所述组合物进一步包含脱-γ-羧基凝血酶原即DCP蛋白质或其抗体。
4.一种潜伏于肝硬化的肝细胞癌(HCC)的初期检测用组合物,其包含对LGIGQLTAQEVKSACYLR即序列号1的肽序列具有特异性的抗体。
5.根据权利要求4所述的潜伏于肝硬化的肝细胞癌的初期检测用组合物,其特征在于,所述组合物进一步包含AFP蛋白质或其抗体。
6.根据权利要求4所述的潜伏于肝硬化的肝细胞癌的初期检测用组合物,其特征在于,所述组合物进一步包含DCP蛋白质或其抗体。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2020181752A1 (zh) * | 2019-03-11 | 2020-09-17 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 肝细胞癌早筛试剂盒及其制备方法和用途 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1327449A (zh) * | 1999-10-15 | 2001-12-19 | 金振宇 | 人子宫颈癌1原癌基因以及所编码的蛋白质 |
CN1653336A (zh) * | 2002-05-23 | 2005-08-10 | 阳光溪流女子学院健康科学中心 | 肝细胞癌的诊断 |
WO2008021163A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Saint Louis University | Kits and methods for determining risk for primary liver cancer |
CN101512345A (zh) * | 2006-07-07 | 2009-08-19 | 金弦起 | 包括hccr-1的乳腺癌预后标志物和诱导肥胖的组合物 |
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2013
- 2013-08-06 WO PCT/KR2013/007095 patent/WO2015020242A1/ko active Application Filing
- 2013-08-06 CN CN201380078822.5A patent/CN105452865A/zh active Pending
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Publication number | Publication date |
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WO2015020242A1 (ko) | 2015-02-12 |
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