CN105388303B - 用于可定制的质量控制的数值分配 - Google Patents

Abstract

公开了用于可定制的质量控制的数值分配。为诊断测量过程的终端使用者提供用于制备具有期望分析物回收率的质量控制、估计已经制备的质量控制的回收率以及比较估计和测得的回收率的方法。为了制备包含特定分析物的质量控制，针对分析物的测量过程的期望回收率能够通过相关因子来缩放，以获得质量控制中分析物的目标标称浓度。或者，质量控制中分析物的标称浓度能够通过相关因子来缩放，以获得针对分析物的测量过程的预计回收率。相关因子可以取决于先前利用测量过程获得的回收率数据，并且可选为一个或多个参考过程，并且可以利用这些数据的回归分析来计算。

Description

用于可定制的质量控制的数值分配

相关专利申请的交叉引用

本发明申请要求2014年8月25日提交的美国临时专利申请No.62/041,398的优先权，其通过引用合并于此。

发明背景

临床诊断实验室帮助全世界的医疗保健专业人员监测患者的健康和疾病状况。这些实验室利用各种过程来测量从个体患者得到的组织或体液样本中一种或多个分析物的浓度，例如盐、糖、蛋白质、激素、或溶解的气体。测得的分析物浓度与阈值或范围进行比较，其中阈值或范围关于患者所属的种群，在正常和异常浓度之间针对患者进行区分。基于该比较，能够促进附加的测试或者能够对患者进行诊断。

为了确保分析过程用于进行精确诊断，利用校准器对这些过程进行校准，其中校准器包含某些分析物的已知和/或可重复的浓度。例如，包含不同浓度分析物的一些校准器能够用于构造针对那种分析物的特定仪器的响应曲线。患者样本中分析物的浓度能够随后通过测量样本并沿响应曲线插值而在该仪器上确定。质量控制还能够用于测试由仪器报告的分析物浓度是否随时间不变。仪器能够借助控制而周期性地(例如，每天或每周)测试，并且例如利用Levey-Jennings图或Westgard准则，能够检查所报告分析物浓度的历史分布。如果控制测量显著偏离当前测量值或历史均值，那么可以中断患者样本的测量，直到仪器进行保养或再次校准为止。控制测量能够在各实验室之间共享，以确保当用于检测相同分析物时，相同设计的不同仪器提供一致的结果。

市售质量控制通常通过将一种或多种分析物加入到包含各种添加剂的基质中来制备，例如稳定剂和抗菌剂。基质能够由处理后的人类体液制造，例如尿液或血清，以确保质量控制和患者样本之间的相似性。当存在多种分析物时，它们能够用于相关医疗状况(例如，针对不同肿瘤的标记)或能够通过相同方法(例如，光度测量)来检测。质量控制通常由双层或三层配置提供，以监测并挑战分析物浓度在判定阈值以上、附近和/或以下的测量过程的性能。质量控制材料设计为稳定且划算的，并且应当提供针对分析物测试结果的各批次间的再现性。

一旦针对分析物准备了质量控制，可由终端使用者或控制制造商来确定分析物的“回收”或报告的浓度。这种回收特殊于施加控制的仪器或测量过程，并且能够表述为均值或范围。如果是“未经含量测定”控制，终端使用者利用他或她自己的实验室程序或国内或国际公认的协议，例如临床和实验室标准协会文件C24-A33，来确定回收率。这些协议可包括短时间内在仪器上重复进行的测试控制(例如，在两到三周内20个数据点)，以及计算这段时间内测得的回收率的均值和标准差。对于“含量测定”控制，制造商针对一个或多个过程提供控制中包含的所有分析物的预期均值和回收率范围。为了这一目的，控制制造商利用测量过程来测试每个产品批次的足够大的样本，以针对分析物在所提供的每个水平上(FDA指南文献-指向含量测定和未经含量测定的质量控制材料上的考虑文档，草稿发布，1999年2月3日)建立统计学上有效的均值和标准差。在利用控制来监测它们的测试方法的性能之前，终端使用者还能够基于它们自身的协议来建立针对含量测定控制的回收率的均值和范围。

当利用多个临床诊断测量过程来测试质量控制时，这些过程能够针对相同的分析物产生不同的回收率。这种差异是由于含量测定体系结构、检测技术、或过程中的各种参数的不同或缺失而造成。这种差异难以调和，特别是当对于分析物而言，不存在绝对标准以提供公知的或“真实”的浓度时。因而，单独的回收率范围或与之必须针对每个测量过程来建立，以识别患者样本中分析物的正常和异常浓度。当被认为正常或异常的分析物的浓度变化时，就会使建立这些回收率的任务更加困难。例如，一个患者可以预期为在他或她体液中的浓度高于另一患者，这是由于患者年龄、体重、种族、基本生理状况、或其它因素的不同。因此，为了对于许多患者而言利用多种测量过程进行一致性诊断，针对分析物的这些过程的回收率通常必须建立在多于仅两个或三个分析物水平上。

不同的诊断过程通常具有针对给定分析物的不同的测量范围，并且在精度、准确度、定量限(LOQ)、检测限(LOD)、或线性度方面呈现性能上的其它差异。因此，这些过程并不负责利用预先加工的质量控制的普通集进行监测。市售的控制，例如来自RandoxLaboratories股份有限公司和Thermo Scientific的那些，并不提供目标分析物，其中需要目标分析物浓度以监测针对那种分析物的所有广泛使用的诊断过程。许多仪器制造商提供他们自己的分析物质量控制，他们的仪器对这些分析物是敏感的。但是针对一种仪器的控制不可用于相互竞争的仪器，同样是由于仪器性能特性或检测技术的不同。此外，来自仪器制造商的可用控制可不包含分析物和目标患者样本中发现的其它组分的特定组合。

可定制的质量控制在共同待批、共同转让的标题为“Customized QualityControls for Analytical Assays”且于2012年8约24日提交的美国专利申请No.13/594,227中得到描述，其通过引用合并于此。这些质量控制能够通过溶解一个或多个颗粒来制备，每种颗粒包含液体基质中的一种或多种分析物。通过选择颗粒的数量和基质的体积，能够获得任何所需的分析物浓度。能够将其它所需的组分引入控制中，作为颗粒或基质的一部分。利用足够的颗粒和基质，能够制备对应于两个、三个、或多个目标分析物水平的任意数量的控制。进而能够根据终端使用者需求来制备可定制的质量控制并用于监测任何诊断过程。能够对利用不同过程测量的这些控制的回收率进行比较。

发明内容

本文提供了根据所需的回收率制备分析物的质量控制、评估能够用于测量这种质量控制的测量过程的预计回收率、以及确定分析物的两个或多个测量过程的相对回收率的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种用于制备分析物的质量控制的方法，其中能够利用诊断测量过程来测量质量控制，并且质量控制中的分析物的标称浓度对应于分析物的测量过程的预期回收率(recovery)。该方法包括：通过相关因子来缩放(scale)所需要的回收率以评估质量控制中的分析物的目标标称浓度，其中相关因子取决于之前利用测量过程获得的数据；提供一个或多个包含分析物的固体颗粒(bead)以及基质；确定制备具有分析物的目标标称浓度的质量控制所需的固体颗粒的数量和基质的体积；以及在所述体积的基质中溶解所述数量的颗粒，从而制备分析物的质量控制。

在一些实施方式中，该方法还包括：指示一个或多个邻近回收率，其中每个邻近回收率在所需要的回收率的至少10％、20％或50％以上或以下；以及利用插值，评估对应于邻近回收率的分析物的标称浓度。

在该方法的一些实施方式中，通过相关因子来缩放所需要的回收率包括将所需的回收率转化为参考回收率，所述参考回收率是针对分析物的参考测量过程的回收率的评估，并且相关因子取决于先前利用测量过程和参考测量过程所获得的数据。在这些实施方式中，该方法还可以包括：指示参考测量过程的一个或多个邻近参考回收率，其中每个邻近参考回收率在参考回收率的至少10％、20％或50％以上或以下；以及利用插值，评估对应于邻近参考回收率的分析物的标称浓度。

在本发明的第二方面，提供了一种用于评估分析物的测量过程的预计的回收率的方法，其中分析物出现在质量控制中，并且预计的回收率对应于质量控制中的分析物的标称浓度。

该方法包括：确定质量控制中的分析物的标称浓度；通过相关因子来缩放标称浓度，其中相关因子取决于先前利用测量过程获得的数据，以得到针对分析物的测量过程的评估的预计的回收率；利用测量过程来测试质量控制，从而获得测量响应；基于测量响应确定针对分析物的测量过程的实际回收率；以及比较预计的回收率与实际的回收率，从而评估针对分析物的测量过程的评估的回收率。

在本方法的一些实施方式中，通过增加一定数量的包含分析物的固体颗粒至一定体积的基质来制备质量控制，并且质量控制中的分析物的标称浓度是基于颗粒的数量和基质的体积来确定。

在一些实施方式中，该方法还包括：指示分析物的一个或多个邻近浓度，其中每个邻近浓度是在质量控制中的分析物的标称浓度的至少10％、20％或50％以上或以下；以及利用插值，获得在邻近浓度处的分析物的回收率。

在一些实施方式中，该方法还包括获得针对分析物的测量过程的回收率范围，其中该范围包括预计的回收率。

在本方法的一些实施方式中，通过相关因子缩放标称浓度包括：将参考回收率转化为测量过程的预计回收率；所述参考回收率是在质量控制中的分析物的标称浓度下针对分析物的参考测量过程的回收率的评估；以及相关因子取决于先前利用测量过程和参考测量过程所获得的数据。

根据本发明的第三方面，提供了一种用于确定针对分析物的两个或多个测量过程的相对回收率的方法，其中所述分析物出现在质量控制中。该方法包括：提供包含分析物的一个或多个固体颗粒以及基质；在一定体积的基质中溶解一定数量的固体颗粒以形成质量控制；针对每个测量过程，测试质量控制，从而获得测量响应，以及基于测量响应确定针对分析物的回收率；以及比较测量过程的回收率。

在本方法的一些实施方式中，比较测量过程的回收率包括计算回收率的比率。

在一些实施方式中，该方法还包括：形成参考质量控制，其中参考质量控制中的分析物的标称浓度不同于质量控制中的分析物的标称浓度；对于每个测量过程，测试参考质量控制，从而获得参考测量响应，以及基于参考测量响应确定针对分析物的参考回收率；以及比较测量过程的参考回收率。

在前述方法的各实施方式中，基质能够从一个或多个患者样本中获得。

附图说明

图1是示意本文描述的方法的实施方式的流程图。

图2是示意本文描述的方法的实施方式的流程图。

图3是示意本文描述的方法的实施方式的流程图。

图4示出了利用不可定制的质量控制提供的典型数值分配表。

图5示出了针对可定制的质量控制的分析物标称浓度对分析物颗粒数量的图表。

图6示出了针对可定制的质量控制的分析物标称浓度对基质体积的图表。

图7和8示出了用于预测针对T4甲状腺激素的各测量过程的回收率的电子表格。每个电子表格允许终端使用者针对可定制的质量控制输入固体颗粒的数量和基质的体积并针对每个测量过程以μg/dL和nM接收回收率作为输出。

图9示出了在可定制的质量控制中针对T4甲状腺激素的各测量过程的预计的回收率的表格。

图10示出了在可定制的质量控制中针对T4甲状腺激素的“Beckman Access”和其它诊断仪器的测量和预计的回收率。

图11示出了可用于本发明的各实施方式的计算机系统800的方框图。

具体实施方式

I、介绍

本方法允许诊断测量过程的终端使用者根据分析物的期望回收率、针对目标分析物制备可定制质量控制。相反的，当该过程用于对已经制备的质量控制进行含量测定时，本方法允许终端使用者预测针对分析物的过程的回收率。所述质量控制可包含一种分析物或许多种分析物，以及人类体液或其组分，并且能够用于监测针对患者样本的测量过程。

每个质量控制通过将包含目标分析物的一个或多个固体颗粒溶解在液体基质中来制备。这一过程在上面参考的相关美国专利申请No.13/594,227中，以及下面在“可定制质量控制”下得到描述。质量控制中分析物的浓度由颗粒数量和基质体积来评估。一般而言，较大数量的颗粒或较小体积的基质会导致较高的分析物浓度。特定质量控制中的分析物浓度对应于给定数量的颗粒和给定体积的基质，能够评估为绝对水平(例如，以注入g/l、U/l或微摩尔单位)，或者相对于利用其他数量的颗粒或体积的基质而制备的控制进行评估。

为了确定预期回收率所需的颗粒的数量和基质体积，或者相反地预测对应于颗粒数量和基质体积的回收率，可以参考先前利用终端使用者选定的测量过程或其他过程获得的数据。该数据能够反映各种过程的不同性能特征，例如测量范围、精度、准确度、检测限、定量限、和线性度。作为备选地或者另外地，该数据能够针对于终端使用者的目标分析物或相关分析物。例如，该数据可包括：分析物的各相对或标称浓度下过程的回收率；当分析物悬浮在各种基质中时，分析物的固定标称浓度下测量过程的回收率；当在相同标称浓度或颗粒-体积比率集下测量时，针对分析物的多个测量过程的回收率；或者当这些分析物共同存在于各相对或标称浓度下的相同的控制或样本中时，针对多种分析物的一个或多个测量过程的回收率，包括目标分析物。

先前获得的数据能够嵌入在计算机程序或电子表格中，其中使用者能够输入标称分析物浓度(或获得这一浓度所需的颗粒数量和基质体积)并接收回收率作为输出，或者反之亦然。通过参考先前获得的数据，终端使用者能够解释质量控制中分析物标称浓度和由感兴趣过程报告的回收率之间的偏差，回收率对于质量控制的其他组分的浓度的敏感度，以及由不同过程报告的回收率的不同。因而，使用者能够建立质量控制中分析物的标称浓度和使用者针对分析物选定的测量过程的预计回收率之间的精确对应。从这种对应关系中，使用者能够制备质量控制，测量过程给出针对质量控制的期望回收率，或针对已经制备的重量控制预计回收率。

因而，本方法提供了针对目标分析物的质量控制，用于与期望的测量过程结合，其中分析物处于目标或诊断相关水平。这一水平可以处于针对特定患者人群的分析物的医疗决策点之上、附近或之下，或者落在针对人群而言被认为是正常或异常的范围内。每个质量控制能够定制为以高精度针对目标分析物水平，并且能够制备对应于多个水平的多个质量控制。通过检查过程随时间的稳定性，具有在这些水平上完好建立或可预测回收率的质量控制能够用于监测用于测试患者样本的过程。

本方法并不限于特定种类的分析物或特定测量过程。事实上，如本文所述的可定制质量控制可以包括任何期望的分析物并且可利用任意合适的测量过程来制备或测量。因而，相比由仪器制造商提供的不可定制的质量控制，这些质量控制提供更大的灵活性，允许许多仪器和测量过程的性能被监测。

II、定义

“样本”指的是从一个或多个活的或死的生物体获得的生物样本。在本发明的实施方式中，样本能够从单个人体对象获得，例如诊断为患有疾病的对象、怀疑患有疾病的对象、或者已知或怀疑未患有疾病的对象。“人体对象”和“患者”在本文中可互换使用，并且“患者样本”指的是从患者获得的样本。样本能够从组织或体液获得或者由其构成。能够作为样本、或者能够从中得到样本的人体体液的实例，包括血液、血清、尿液、粘液、唾液、精液、阴道分泌物、滑膜液、或者脑脊髓液。

“分析物”指的是存在于样本中且能够检测到的离子、分子、或超分子种群。分析物的实例包括离子、气体、小的有机分子、小的无机分子、蛋白质(例如酶或抗体)、脂肪、糖类、核酸、膜质结构、细胞器、以及细胞。

“基质”指的是起初缺乏或主要缺乏分析物的材料，但是分析物能够加入其中。此外，分析物能够溶解或悬浮在基质中。基质可以是除了分析物以外的生物样本，例如组织或体液，或者分析物已经从其中去除。作为选择，基质可包括组织或体液的选择组分。在本发明的一些实施方式中，基质是液体且均质的。

“浓度”指的是每单位体积材料中分析物的质量。该材料可以是生物样本、基质、液体、固体、气体、或任意其他介质。浓度可以以任意期望的单位来表达，例如克每升(g/l)、摩尔每升(molar，用M来表示)、或者活性单位每升(U/l)。

“标称浓度”指的是材料中分析物的估计浓度。能够利用诊断领域内公认的方法或者根据需要来确定标称浓度。例如，样本中分析物的浓度可以在重量方面进行评估或者利用公认的参考过程从一系列测试中评估。当包含分析物的颗粒溶解在基质中时，所生成的溶液中分析物的浓度能够根据所溶解颗粒的数量、每个颗粒的重量、每个颗粒中分析物的质量或活性、和/或基质体积来评估。该浓度还能够根据颗粒数量与基质体积的比率来评估，在本文中叫做“B/MV比”。

“质量控制”指的是分析物和基质的混合物。该混合物能够用于监测一个或多个测量过程的性能，并且分析物以已知、预定或可复现的标称浓度存在于混合物中。

“测量过程”指的是用于检测和评估样本或质量控制中分析物浓度的技术或系统。测量过程可包括用于校准或操作的仪器或人工方法和过程。

“回收率”指的是由测量过程所报告的样本或质量控制中的分析物的浓度。回收率能够表述为单个数值，例如可以从单次测量中获得。作为选择，回收率能够表述为反映多次测量的均值、和/或范围。该范围可以代表许多次测量的最小值和最大值，均值加减方差、标准差、或这些测量的标准误差，或者反映统计学方差或不确定度的任意其他合适的数值集。

“医疗决策点”指的是患者样本中分析物的浓度，其作为医疗决策的阈值或截止点。医疗决策例如能够决定分析物的浓度为正常或异常(例如，异常高或异常低)，诊断患者患有疾病，或者要求患者进行进一步测试。通常，不同的医疗决策基于患者样本中分析物的回收率处于医疗决策点之上或之下而制定。医疗决策点可以是绝对浓度、相对浓度、或近似浓度或浓度范围。医疗决策点能够表达为利用特定测量过程测得的回收率。

“水平”指的是患者样本或质量控制中分析物的浓度或丰度。水平能够表述为单个数值或范围。作为选择或者此外，水平以其与另一水平、医疗决策点、或健康状况的关系(例如，之上、之下、附近、与其重叠、或者它的表示)为特征。

术语“大约”和“约等于”在本文中用于修改数值并指示该数值附近限定的范围。如果“X”是该数值，“大约X”或“约等于X”通常指的是从0.90X至1.10X的数值。对于“大约X”的任何参考值指的是至少数值X、0.90X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X、和1.10X。因而，“大约X”旨在披露例如“0.98X”。当“大约”用于数值范围的起始点时，它适用于该范围的两端。因而，“从约6至8.5”相当于“从约6至约8.5”。当“大约”用于一组数值的第一个数值时，它适用于这个集合的所有数值。因此，“约7、9或11％”相当于“约7％、约9％或约11％”。

“百分比以上”或“X％以上”，其中“X”是数字，指的是两个数值之间的差。如果A大于或等于B和B的X％的和，A被认为是在B的X％以上。术语“百分比以下”和“X％以下”同样被适用。例如，如果A小于或等于B减去B的X％，A被认为在B的X％以下。

III、可定制的质量控制

本文讨论的可定制的质量控制能够通过在含水基质中溶解一个或多个固体颗粒来制备，每种固体颗粒包含一种或多种分析物。这种控制可由使用者在将要使用时制备，并且使得使用者能够选择控制含量、控制水平数量、每种控制中分析物的浓度、基质、以及影响特定试验的控制功效的其他因素的分析物。本文的术语“颗粒”例如用于指示球体、微丸、或者类似尺寸的任意固体，即能够封装在瓶内，并且单独地或小批量地使用。除了分析物以外，各颗粒可包含膨胀剂以增强结构完整性，加上其他可选组分以当它被重构时帮助控制特性和控制的质量。基质是盐和缓冲液在pH为约4.0至约9.0的水溶液，在人体生物体液中或者在水中，并且，如果在水中，溶液优选地还包括人体或动物体源材料，其提供具有生物样本属性的基质。颗粒和基质能够单独或者作为成套装备的部件运载并售卖，并且它们能够在它们使用之前在使用场所进行组合，或者由购买者来组合并存储以备后用。能够装载并存储未结合的、颗粒和基质，而不需要特殊的保存条件，例如冷藏或冷冻。

可溶于水的固体颗粒能够方便地制成球体。所提供的球体尺寸是相同的，这些尺寸对于本发明的实用性或新颖性并不重要，而是能够不同。在许多情形中，直径范围在约3mm至约10mm的球体便于使用。对于用作单分析物含量测定的控制，本发明某些实施方式中的每种颗粒将包含单分析物，作为颗粒中仅生物学上提取的种类，并且能够通过在单独且相同或不同体积的基质中溶解不同数量的颗粒而包含那种分析物的不同标称浓度的控制。无论针对同步检测还是单独检测，通过在颗粒中包含两种或多种分析物，控制还能够按配方制造以用于多组分含量测定，即针对两种或多种分析物的含量测定。同样地，能够通过在相同体积的基质的不同试样中溶解不同数量的颗粒来获得两种分析物的不同水平浓度的控制。对于多组分含量测定的控制还能够通过在单体积基质中组合不同分析物的颗粒、由利用每颗粒单分析物的颗粒来制备，从而允许使用者在控制的设计和使用中更大的灵活性。能够通过在单独但相同体积基质中使用不同数量的颗粒，或者在不同体积的基质中使用相同数量的颗粒，来实现每种分析物的不同水平集。

每种控制的分析物质量可以广泛地变化并且取决于重构控制的体积和每种控制所用的颗粒的最小数量。例如，给定组的控制可包括分析物的三个水平，因而，单颗粒中分析物的质量可以使得具有最低分析物水平的控制能够通过在基质体积内重构单颗粒来实现。使用者在形成控制集过程中所制备的各水平的数量也可以变化，并且在一些情形中仅仅两个水平就可以满足。然而，在大多数情形中，将制备由三个或更多分析物水平构成的控制，从而允许使用者检查含量测定响应的线性度，并且使控制代表约等于决策点以及之上和之下的水平。

在某些实施方式中，颗粒将包含单分析物并且除了配方助剂以外没有其他种类，配方助剂是所包含的用于稀释颗粒中分析物或者增强或修改颗粒的物理特性和颗粒在基质中快速溶解或分散的能力的材料。配方助剂例如可用于在存储、运输、或处理期间保持颗粒的物理完整性，以给予颗粒、分析物或二者化学稳定性，而同时仍处于颗粒形式，以在颗粒溶解在基质中时保持重构控制的离子强度或pH，或者以各方面的任意方面给予重构控制人体样本的属性，其并不影响检测分析物的能力。虽然当颗粒重构为控制时，限于单分析物的颗粒能够在它们的使用中提供更大的灵活性，但是某些颗粒可包含两种或多种分析物，这是由于具有两种或多种分析物的控制能够通过将不同颗粒与单分析物组合来制备，每种都允许实验室技师控制或改变相对量。最优的配方助剂是在重构控制中不妨碍分析物检测的那些，分析物检测通过掩蔽以不允许检测一种分析物与另一种分离的方式结合分析物正在检测的分析物，或者以影响对分析物进行含量测定的敏感度的任意方式来进行。

一种类型的配方助剂是填充剂。一种或多种填充剂通过帮助颗粒保持其形状来为颗粒提供物理完整性。可使用公知的常规材料而达到这种效果。填充剂的实例是甘氨酸、山梨糖醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、白蛋白、卵清蛋白、明胶、诸如右旋糖酐的多糖、以及诸如聚乙烯吡咯烷酮的亲水聚合物。在许多情形中，牛血清白蛋白特别方便。颗粒配方中填充剂的合适体积对于本领域技术人员是显而易见的，而实际数值对于本发明的新颖性或实用性并不重要。例如，当颗粒由水溶液冻干而形成时，在许多情形中，在冻干之前的溶液包括每分升溶液中约0.3g至约3g的填充剂。

另一种类型的配方助剂是盐，其包含在内以当颗粒溶解在基质中时保持基质的离子强度。因此，颗粒中盐的最理想的数量是至多在基质的盐浓度和重构控制的盐浓度之间产生最小差的量。再次用由水溶液冻干形成的颗粒作为实例，在冻干之前，颗粒的水溶液的盐浓度的范围为10mM至约300mM。盐自身可以是与生物样本相容的任何盐，并且在控制中表现为与它在待含量测定的样本中相同的方式。氯化钠是适于这种类型应用的普通盐。

第三种类型的配方助剂是缓冲液，以将重构控制保持在期望的pH。颗粒的pH能够广泛地变化，如上文引证的范围所证明的那样，但是对于人类和其他哺乳动物对象的典型含量测定的控制，pH一般而言范围为中性至弱碱性。在许多情形中，最优pH水平在约6.2至约8.5范围内。合适的缓冲液的实例是三(羟甲基)氨基甲烷(Tris base)、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCL)、双(2-羟甲基)氨基三(羟甲基)甲烷(Bis-Tris base)、双(2-羟甲基)氨基-三(羟甲基)甲烷盐酸盐(Bis-Tris-HCL)、和N-2-羟乙基哌嗪-N-2-乙磺酸(HEPES)。

颗粒可通过任何便利的方法制备，其中最便利的是通过从水溶液冻干，最终颗粒的组分溶解在水溶液中。在冷冻和升华之前溶液的体积能够广泛变化，虽然在大多数情形中体积范围为约5μL至约1000μL将提供最佳结果。冻干法避免了颗粒组分由于颗粒暴露至高温而降解或者使其最小化。

在本发明的某些实施方式中，基质中包含的人体或生物源材料可以是人血清白蛋白、牛血清白蛋白、或者一般来说与人血清白蛋白类似的任意其他白蛋白或蛋白质。当颗粒中也包含人血清白蛋白或牛血清白蛋白作为填充剂时，它的浓度优选为足够低以使得颗粒溶解在基质中不会导致重构控制的浓度明显不同于重构之前基质的浓度。因此，当颗粒中的填充剂为牛血清白蛋白(BSA)且基质中的添加剂为人血清白蛋白(HSA)时，构成颗粒的水溶液中BSA的浓度例如可以是基质中HSA浓度的十分之一至三分之一。

基质可以设置有同渗容摩(osmolarity)，其提供与待含量测定的样本最相似的重构控制。考虑到这些因素，同渗容摩水平可以广泛地变化，虽然在大多数情形中，同渗容摩的范围为约50mOsm/kg至约1000mOsm/kg将会达到最优结果。同渗容摩可通过盐的内含物来控制，就如同颗粒自身中的一样。相同类型的盐能够用于两者，再次以氯化钠作为方便的实例。基质还可具有缓冲液，便利的是在颗粒中使用相同的缓冲液。

基质还可由人和动物源材料制备，其被处理为移除可能会干扰特定含量测定的内源性分析物。这些源材料的实例是人体全血、血浆、血清、尿液、以及口腔和滑膜液。内源性分析物的移除可以通过过滤、沉淀、通过酶和热处理的分解，以及诸如亲和分离、离子交换、和尺寸排除的层析分离来实现。

如果需要的话，基质可从一个或多个患者样本中获取。例如，两种或多种患者样本可汇集以获取基质。相同的样本可针对一个或多个质量控制提供基质并进行诊断测试。

基质的其他可选组分是稳定剂和抗菌剂。稳定剂的实例是蛋白酶抑制剂、螯合剂、冷冻保护剂、还原剂、和表面活性剂。抗菌剂的实例是叠氮化钠、环丙沙星、氯霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、和两性霉素B。在它们的使用中，这些添加剂的适宜量对于本领域技术人员而言是显而易见的。

IV、方法

本文提供的方法允许诊断测量过程的终端使用者计算质量控制中分析物的标称浓度和当用于测量质量控制时分析物过程的回收率之间的关系。因此，终端使用者能够制备具有期望回收率的质量控制，或者预测已经制备的质量控制的回收率。质量控制能够通过将一个或多个固体颗粒溶解在基质中来制备，如上所述。

提供了用于制备分析物的质量控制的第一方法，其中能够利用测量过程来测量质量控制，并且质量控制中分析物的标称浓度对应于分析物的测量过程的期望回收率。该方法包括通过相关因子来缩放期望回收率，以确定质量控制中分析物的目标标称浓度。标称浓度例如能够表达为每单位体积基质中颗粒的数量。

在下文讨论的该方法和其他方法中，能用于检测生物样本中分析物的任何过程都能够作为测量过程。市场上可买到的用于诊断和分析物检测的仪器和系统包括但不限于，Abbott Architect、Alfa Wasserman ACE、Beckman Coulter Unicel、Beckman CoulterAccess、Biomerieux Vidas、Ortho Vitros、Roche Elecsys、Siemens Centaur和TosohAIA。该过程还可包括常规实验室仪器，例如分光光度计，其适用或定制用于检测分析物。测量过程能够检测感兴趣的唯一一种分析物或其他分析物以及种类，并且能够利用任意技术或现象来执行检测。例如，检测可基于光学吸光度、电导率、磁性、放射性、荧光性、化学发光、场致发光电、酶活性、抗体-抗原结合、或热量测定。其他检测方法也是显而易见的。

当标称浓度为公知的时，相关因子反映了该过程的趋势，以报告目标分析物的回收率，其不同于样本或质量控制中这种分析物的标称浓度。换句话说，相关因子解释了分析物浓度估计过高或估计过低的回收率。当质量控制中标称分析物浓度以自回收率的不同单位来表达时，相关因子还能够用于将回收率转换为浓度单位(例如，颗粒数量与基质体积的比率，也成为B/MV比率)。相关因子充分体现了期望回收率和分析物的目标标称浓度之间的预期差值的指示和程度。在一些实施方式中，缩放期望回收率以评估浓度包括将期望回收率诚意标量。例如，如果对于某种分析物所需的回收率为100μg/mL，但是测量过程已知为通过因子1.1高估了质量控制中的分析物浓度，那么通过这一因子能够按比例缩小回收率，以获得目标标称浓度100/1.1＝90.9μg/mL。更普遍地，通过相关因子缩放期望回收率包括为期望回收率应用函数以返回标称浓度。该函数例如可以是线性、二次、三次、指数、对数、或幂函数，并且可包括增加至期望回收率或从回收率减去的常数项。

相关因子取决于先前利用测量过程获得的数据。先前数据可在同一仪器或多个仪器上得到，并且能够反映回收率随时间或在仪器之间的变化。数据能够自多个实验室请求(例如，通过为每个实验室发送相同样本、标准、或质量控制)或者通过各实验室之间的合作来获得(例如，通过Bio-Rad UNITY实验室间的程序)。回归分析可应用于先前数据以获得适于所需分析物回收率或标称分析物浓度的相关因子。例如，回归线可拟合至分析物回收率相比标称分析物浓度的曲线，并且相关因子能够从拟合函数中，或者通过阅读来自回归线的数值来获得。能够使用其他适于分析物回收率和标称分析物浓度之间的数值关系的回归方法。

在一些实施方式中，先前数据从测试质量控制的测量过程的终端使用者获得，其通过将包含分析物的颗粒溶解在基质中来制备，如本文所述。因此，分析物回收率和标称分析物浓度之间的相关关系以经验为主地建立并且能够随时间更新(图1)。先前数据能够对应于由特定份额或批次的颗粒制备的质量控制，例如与终端使用者执行本方法所使用的那些属于相同批次的颗粒，或者最近制造的那批颗粒属于相同批次的颗粒。类似地，先前数据能够对应于由基质的特定份额、批次、或类型所制备的质量控制。

在一些实施方式中，通过测试非可定制质量控制获得先前数据(图2)，相关因子取决于先前数据。这些质量控制可具有固定的标称分析物浓度并且能够预先加工以提供给测量过程的终端使用者。先前数据可从测量过程的终端使用者获得。能够认识到的是，为了从这些数据中计算精确的相关因子，用于非可定制质量控制的基质应当在组分上类似于本方法中制备质量控制所采用的组分。

分析程序的终端使用者能够通过将期望回收率键入计算机程序或电子表格来使用相关因子。计算机程序或电子表格还可以包含先前利用测量过程获得的数据，并给予输入信息和其他数据来计算相关因子。然后，使用者能够接收对应于期望回收率的分析物的标称浓度作为来自程序的输出。

一旦已经确定了质量控制中分析物的目标标称浓度(例如，表示为B/MV比率)，就能够利用包含分析物的一个或多个固体颗粒以及基质来制备质量控制。特别的，许多固体颗粒溶解在一定体积的基质中，如上文所述(“可定制的质量控制”)，从而使分析物以目标标称浓度存在于所生成的溶液(即，质量控制)中。上文描述的固体颗粒和基质的各实施方式中的任一实施方式、及其组合都能够针对这一目的提供。例如，固体颗粒可包含填充剂，而基质可以是包含人体体液组分的水溶液。

在一些实施方式中，固体颗粒和基质连同用于计算相关因子和确定分析物的目标标称浓度的软件一起提供。然后，软件能够用于确定与目标标称浓度的固体颗粒的数量和基质体积。例如，有关特定批次固体颗粒和/或基质的信息，诸如每颗粒中分析物的量(质量或摩尔量)、该量的变异性、或颗粒和基质中助剂的标称浓度，都能够结合到软件中，从而使固体颗粒的数量和基质体积连同目标标称浓度一起返回至终端使用者。作为选择，软件能够使终端使用者提供这一信息作为一个或多个输入。如果需要的话，软件可以考虑用估计颗粒来取代体积，并因此校正制备具有期望回收率的质量控制所需的固体颗粒的建议数量和基质体积。终端使用者还能够结合每颗粒分析物的量和分析物的目标标称浓度的知识，手工计算质量控制所需的固体颗粒的数量和基质体积。应该认识到的是，颗粒的不同数量和基质体积能够用于制备质量控制，这是因为质量控制中的分析物浓度由这些量的比率来确定。

该方法的一些实施方式还包括指示一个或多个邻近回收率，每个在期望回收率的至少10、20或50％以上或以下，以及评估对应于邻近回收率的分析物浓度。这些步骤可用于制备代表不同分析物水平的其他质量控制。例如，如果期望回收率对应于分析物的中间水平，或者特定患者人群的正常水平，那么邻近回收率能够对应于分析物的低、高、异常低、或异常高水平。因此，对应于邻近回收率的其他质量控制能够用于识别患者样本中异常或不同的分析物浓度。

当指定一个或多个邻近回收率时，以与针对期望回收率相同的方式来评估对应的分析物浓度。也就是说，根据先前利用测量过程获得的数据，通过相关因子来缩放每个邻近回收率。邻近回收率能够落在来自期望回收率和来自彼此的测量过程的测量范围的不同部分内。因此，相关因子可通过在先前获得的数据中的各点之间插值来获得。

在一些实施方式中，通过相关因子缩放期望回收率包括将期望回收率转换为参考回收率。参考回收率是对分析物的参考测量过程(可选地指示为过程B)的回收率的估计。除了针对终端使用者选定的过程的数据以外，相关因子取决于先前利用参考过程获得的数据，即过程B。因此，相关因子能够反映两个测量过程的回收率如何在可比较条件下进行比较。在本文讨论的各方法的任一实施方式中，测量过程可指示为针对任意原因的参考过程，包括由专家赞同、易用性、使用者数量、精度或精确度。

视情况而定，能够比较或对比先前针对任意两个过程获得的数据，以计算相关因子，每个过程作为参考过程。如果需要的话，可以在计算(图3)中包括来自其他参考过程(例如，程序C或D)的数据。计算可包括进行回归分析以建立由两个或多个测量过程所报告的回收率之间的数值关系。例如，由两个测量过程报告的回收率可以显示在图上，从而使得由第一测量过程报告的回收率描绘在x轴，而由第二测量过程报告的回收率描绘在y轴。因此，图上的每个点表示利用两个过程来测试几乎相同的质量控制，而不同的点可以表示不同的标称分析物浓度。然后，回归线可以拟合至该图，以提供一个过程的回收率作为另一过程的回收率的函数。用于计算相关因子的数据可以根据需要获取，例如通过用于制备可定制质量控制的颗粒和基质的制造商，或者通过测量过程的终端使用者。在相关因子取决于先前利用多于一个测量过程获得的数据的实施方式中，能够指示一个或多个邻近回收率，与上文讨论的邻近回收率类比。

考虑到针对它们包含的分析物的期望回收率，不需要制备本文讨论的质量控制。相反地，能够利用测量过程来制备和测量质量控制，而事先不把特定回收率作为目标。这例如能够在测量过程的测量范围测试为线性时、或者在一系列质量控制中分析物的标称浓度方便设置(例如，1、2、或3颗粒溶解在相同体积的基质中)时进行。然而，它还能够用于评估测量过程的回收率，以量化标称浓度和分析物回收率之间的关系。

本文提供了用于评估针对分析物的测量过程的预计回收率的第二种方法，其中分析物出现在质量控制或线性集中，并且评估的回收率对应于分析物的标称浓度。该方法包括确定质量控制中分析物的标称浓度。标称浓度可以以任意单位，并且对于另一质量控制或参考可以是绝对或相对的。在通过在一定体积的基质中增加包含分析物的固体颗粒的数量来制备质量控制的实施方式中，质量控制中分析物的标称浓度可以基于这一数量来确定。例如，可以通过用分析物的总量(计算为每颗粒中分析物的量乘以颗粒数量)除以基质体积来确定标称浓度。作为选择，标称浓度可简单表示为B/MV比。如果需要的话，可以针对颗粒的已占体积来校正标称浓度。

一旦确定，则通过相关因子来缩放标称浓度，其取决于先前利用测量过程获得的数据，以获得针对分析物的测量过程的预计回收率。相关因子类似于上文针对第一方法所讨论的相关因子，但是提供分析物回收率作为标称浓度的函数，而不是将标称浓度作为回收率的函数。在相关因子是单个标量的情形中，针对该第二方法的相关因子可以是针对第一方法的相关因子的倒数。例如，如果先前数据指示测量过程以因子1.1报告的回收率超过分析物的标称浓度，那么标称浓度可以乘以相关因子1.1以得到预计回收率。该相关因子通常反映回收率高估或低估质量控制中合适的分析物浓度的趋势，或者这些变量之间的任意其他系统不一致性。相关因子还可反映回收率和标称浓度之间单位的任何不同。

相关因子可以基于先前利用测量过程获得的数据根据需要进行计算。例如，相关因子能够反映在其测量范围的不同部分内该过程的不同性能，以及该过程对于其他分析物或溶质的标称浓度的敏感度。相关因子对于能够在许多仪器上执行的测试方法来说是普遍的，或者对特定仪器上执行的方法是特定的。对于计算相关因子的其他考虑鉴于上文的讨论而显而易见。例如，回归分析能够在先前获得的回收率数据上以许多标称分析物浓度执行，从而计算终端使用者的质量控制中特定标称分析物浓度下的相关因子。对于对第一种方法，能够通过输入这一标称分析物浓度，或者用于制备质量控制的颗粒数量和基质体积而在软件中计算相关因子。

评估质量控制的预计分析物回收率还包括确定实际回收率。首先利用测量过程来测试质量控制，以获得仪器测量响应。然后，基于测量响应确定分析物测量过程的实际回收率。视情况而定，针对测量过程或与该过程相关联的仪器进行测量，并且可包括消除或其他准备步骤。能够从测量中自动确定实际回收率，例如作为来自仪器的读出，或者可由终端使用者利用来自测量的可观察量来计算。可观察量可以是二进制(信号的存在或缺失)、定性、或定量的。可观察量的实例包括但不限于光学吸光度、荧光发射、酶活性、和放射性。

为了完成对分析物的测量过程的预计回收率的评估，将预计回收率与实际回收率相比较。比较这些回收率可包括计算比率或差值，或者仅仅提示哪个回收率较大或较小。这种比较可以在软件中进行或者由终端使用者进行。比较的结果可根据需要由终端使用者或其他人使用，例如用于监测测量过程或制备其他质量控制。

本方法的一些实施方式还包括指示一个或多个分析物邻近浓度，例如每个在质量控制中分析物标称浓度的至少10、20、或50％以上或以下，以及获得邻近浓度下分析物的预计回收率。邻近浓度可对应于制备的质量控制，除此以外针对质量控制确定标称分析物浓度并预测回收率。作为选择，邻近回收率可仅通过缩放比例、增加至、或从确定的浓度中减去来指示，而不需要对应于实际质量控制。邻近浓度下分析物的回收率可以通过如上讨论的用相关因子缩放每个邻近浓度来预测。能够通过在先前获得数据中的各点之间插值来得到相关因子。

在一些实施方式中，当质量控制中分析物的标称浓度已知并且由相关因子来缩放时，除了单个数值以外，还得到回收率的范围。该范围可包括预计回收率并且反映针对每个分析物水平或质量控制报告回收率范围的许多实验室的实验。在这些实施方式中，预计回收率可以是期望回收率的均值，并且该范围可以是期望回收率的范围或不确定性的测量值，例如标准差。

在一些实施方式中，通过相关因子缩放标称浓度包括将参考回收率转换为测量过程的预计回收率。这里，参考回收率是在质量控制中分析物的标称浓度下针对分析物的参考测量过程(“过程B”)的回收率的估计。因此，回收率以两步过程来预测，其中分析物的标称浓度首先与参考回收率(即，过程B的回收率)比较，并且随后将参考回收率转换为针对终端使用者的感兴趣测量过程的预计回收率。相关因子可以取决于先前利用两个测量过程的数据，如上文讨论的那样，并且能够获知由两个过程报告的回收率如何在可比较条件下进行比较。相关因子可包括或者利用任意函数(例如，线性或二次)来计算，其将参考回收率与预计回收率相关联。不止一个测量过程可作为参考测量过程，以将各测量过程的回收率彼此关联。应当意识到的是，如果测量过程和参考测量过程具有相似的测量范围，能够更加容易地计算精确的相关因子。

为了确定相关因子，以及为了任何其他所需目的，本文提供了用于确定针对分析物的两个或多个测量过程的相对回收率的的第三种方法，其中分析物产生在质量控制中。该方法包括利用固体颗粒和基质制备质量控制。首先，提供包含分析物的一个或多个固体颗粒和基质。然后，将一定数量的固体颗粒溶解在一定体积的基质中以形成质量控制。这些步骤在上文更文详细地描述。固体颗粒和基质可具有上文讨论的任意种类，并且质量控制可包含任意一种或多种分析物。

一旦制备了质量控制，它用于确定两个或多个测量过程的相对回收率。对于每个测量过程，测试质量控制，并且基于仪器响应来确定针对分析物的回收率。然后对这些回收率进行比较。视情况而定，这些回收率能够针对每个测量过程来确定，并且通过计算比率或差值或者其他方式来进行比较。

本方法的各实施方式还包括形成参考质量控制，其具有不同于初始质量控制不同的标称分析物浓度。两个或多个过程的回收率还可以针对参考质量控制来确定并且称为参考回收率。参考回收率能够彼此比较或者与由初始质量控制确定的回收率相比较。利用两种质量控制，可以在分析物的多个标称浓度下检查测量过程对于感兴趣分析物的敏感度。因此，有能够识别由多个测量过程报告的回收率的系统一致或不一致。为此，如果需要的话，能够制备其他参考质量控制并且在许多标称浓度下确定回收率。

V、实例

A、利用由控制制造商提供的表格或图表的预测值

在图4中呈现了针对三种非可定制质量控制的典型赋值表格。标示为“水平1”、“水平2”、和“水平3”的质量控制，包含不同标称浓度的D-二聚体分析物。表格的每一行提供了预计回收率，表达为针对每种质量控制的特定测量过程的均值和范围。

图5和6中呈现的是诊断过程的终端使用者能够使用的图表，以当已知每固体颗粒中分析物的量时制备具有期望分析物标称浓度的自定义质量控制。图5示出了通过将不同数量的颗粒溶解在固定体积的基质中而制备的一系列自定义质量控制中的标称分析物浓度。标称浓度由颗粒和基质的制造商以经验为主地确定。该图标覆盖了标称浓度的宽范围并优选地覆盖大多数测量过程的可报告范围。终端使用者能够通过阅读来从图标的数量或者沿图标插值中确定特定质量控制中的期望标称浓度。例如，如果每个包含50ng分析物的九个颗粒溶解在5mL基质中，所生成的质量控制中分析物的标称浓度预期为90ng/mL。图6类似地示出了通过将一颗50ng颗粒溶解在不同体积的基质中而制备的其他系列自定义质量控制中的标称分析物浓度。如果颗粒例如在3.5mL基质中再水化，所产生的质量控制中分析物的标称浓度预计为14ng/mL。该标称浓度能够从图表中读取。

B、实例2，利用电子表格确定的预计的回收率

图7和8展示了评估针对T4甲状腺激素的各个测量过程的回收率的方法。

如上文所述地制备三种参考可定制质量控制，包含T4甲状腺激素的低、中、和高水平。利用七个不同的测量过程(Abbott Architect、Alfa Wasserman ACE、Beckman CoulterUnicel、Biomerieux Vidas、Ortho Vitros、Roche Elecsys、和Siemens Advia Centaur)来测试每种参考质量控制并记录每个过程的回收率。对于除了Abbott Architect以外的每个过程，回收率对比从Abbott Architect过程获得的回收率进行绘制并执行线性回归。所生成的线性拟合函数将给定标称T4甲状腺激素浓度下来自Abbott Architect过程的回收率作为X值并返回针对另一测量过程的回收率作为Y值。针对每个过程的拟合函数的形式为：回收率(过程)＝斜率*回收率(Abbott Architect)+截距。

在图7和8中所示的电子表格中使用针对不同测量过程的拟合函数。电子表格允许终端使用者键入用于制备新的可定制质量控制的固体颗粒的数量和基质体积，并接收七个测量过程的预计回收率作为输出。通过根据相关因子缩放质量控制中T4甲状腺激素的标称浓度来确定Abbott Architect过程的回收率，其表达为颗粒数量与基质体积的比率。相关因子是基于历史数据的标量值，并通过将标称浓度乘以相关因子进行缩放。利用AbbottArchitect过程的回收率和上面计算的合适的拟合函数来确定其他测量过程中的每一个的回收率。

在图7中，针对通过将两个颗粒溶解在5mL基质中而制备的可定制质量控制，示出七个测量过程的预计回收率。在图8中，针对将两个颗粒溶解在10mL基质中而制备的可定制质量控制，示出七个测量过程的预计回收率。

由图7和8中示出的电子表格输出的T4激素回收率可以制成如图9中所示的表格。图9中的每个表格示出了针对颗粒数量和基质体积的各种组合计算的一个过程的回收率。每个表格还示出了回收率如何关于两个医疗决策点定位，以在T4激素的甲状腺功能减退、甲状腺机能正常、和甲状腺机能亢进水平之间进行区分。这些医疗决策点对应于大约4和10μg/dL的回收率，就如同利用Abbott Architect过程所测得的那样。

C、实例3，利用元数据(UNITY data)的基于颗粒的控制的赋值实例

由各个数量的T4分析物颗粒和各体积的基质制备的可定制质量控制在BeckmanAccess仪器上测量，并记录回收率(图10，上部)。然后绘制回收率与颗粒数量与基质体积比率(B/MV比)对比的图。该比率作为T4激素的标称浓度。利用最小二乘回归(图10，中间)，Beckman Access仪器上的分析物回收率利用等式回收率＝10.8*比率+0.0058估计为这一比率的函数。该函数作为用于缩放分析物标称浓度以获得回收率的相关因子。

接下来，利用来自Bio-Rad UNITY实验室间系统的针对相似控制的历史数据，Beckman Access仪器和其他仪器的回收率在T4激素的三个水平下进行估计(图10，底部)。每个仪器彼此的回收率都相对于Beckman Access仪器的回收率来绘制并将回归线拟合至该数据。拟合函数将Beckman Access仪器的回收率转换为另一仪器的回收率。例如，通过等式回收率(TOSOH AIA)＝0.91*回收率(Beckman Access)+0.74，Beckman Access仪器的回收率转换为TOSOH AIA仪器的回收率。

利用图7的数据结合在一起，并通过合并上述等式，针对T4甲状腺激素的任意测量过程的回收率能够基于可定制质量控制中颗粒数量和基质体积来估计。可以为终端使用者提供电子表格以输入颗粒数量和基质体积，并预测选择的一个或多个仪器上的回收率。

VI、计算机系统

本文提到的任何计算机系统都可以利用任意合适数量的子系统。这种子系统的实例在图11中以计算机装置1100示出。在一些实施方式中，计算机系统包括单个计算机装置，其中子系统可以是计算机装置的各组件。在其他实施方式中，计算机系统可包括多个计算机装置，每个都是子系统，具有内部组件。

图11中示出的子系统通过系统总线1175互联。示出了耦接至显示器适配器1182的诸如打印机1174、键盘1178、存储设备1179、监视器1176的其他子系统，及其他组件。耦接至I/O控制器1171的外围和输入/输出(I/O)设备可以通过本领域公知的任意数量的装置连接至计算机系统，例如串行端口1177。例如，串行端口1177或外部接口1181(例如，以太网、Wi-Fi等)能够用于将计算机系统1100连接至广域网，诸如因特网、鼠标输入设备、或扫描仪。通过系统总线1175的互联允许中央处理器1173与每个子系统通信并控制来自系统存储器1172或存储设备1179(例如，硬盘，诸如硬盘驱动器或光盘)的指令的执行，以及子系统之间信息的交换。系统存储器1172和/或存储设备1179可实现为计算机可读介质。本文提到的任何数据能够从一个组件输出至另一组件并且能够输出至使用者。

计算机系统可包括多个相同组件或子系统，例如通过外部接口1181或通过内部接口连接在一起。在一些实施方式中，计算机系统、子系统、或装置能够通过网络通信。在这种情形中，一个计算机能够被认为是客户端，而另一个计算机是服务器，其中每个都可以是同一计算机系统的一部分。客户端和服务器中的每一个都可以包括多个系统、子系统、或组件。

应当理解的是，本发明的任意实施方式能够利用硬件(例如，合适的专用集成电路或现场可编程门阵列)和/或利用具有以模块化或集成方式的通用可编程处理器的计算机软件以控制逻辑来实现。根据本文所使用的，处理器包括统一集成芯片上的多核处理器，或者单个电路板或网络上的多个处理单元。基于本文提供的公开内容和教导，本领域普通技术人员将明白和理解利用硬件和硬件与软件的组合来实现本发明的实施方式的其他方式和/或方法。

本申请中描述的任意软件组件或功能都可以作为软件代码来实现，其由处理器利用任意合适的计算机语言来执行，诸如，例如利用常规或面向对象的过程的Java、C++或Perl。软件代码可存储为计算机可读介质上的用于存储和/或传输的一系列指令或命令，合适的介质包括随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、诸如硬盘驱动器或软盘的磁性介质、后者诸如光盘(CD)或DVD(数字通用光盘)的光学介质、闪存等等。计算机可读介质可以是这些存储或传输设备的任意组合。

还可以利用载波信号来对这些程序进行编码和传输，载波信号适于通过符合包括因特网的各种协议的有线、光学、和/或无线网络进行传输。正是如此，可以利用用这些程序编码的数据信号来生成根据本发明实施方式的计算机可读介质。用程序代码编码的计算机可读介质可以利用兼容设备封装或者与其他设备单独提供(例如，通过网络下载)。任何这种计算机可读介质可以存在于单个计算机产品(例如，硬盘驱动器、CD、或整个计算机系统)上或位于其内，并且可以存在于系统或网络中的不同计算机产品上或位于其内。计算机系统可包括监视器、打印机、或其他合适的显示器，用于将本文提到的任何结果提供给使用者。

本文描述的任意方法都能够利用包括一个或多个处理器的计算机系统完整或部分地执行，其能够配置以执行这些步骤。因此，各实施方式可以针对配置为执行本文描述的任意方法的各个步骤的计算机系统，其很可能具有不同组件，以执行各个步骤或者各个步骤组。虽然呈现为编号标记的步骤，本文的方法步骤能够同时或者以不同顺序执行。此外，这些步骤的各部分能够与来自其他方法的其他步骤的各部分一起使用。此外，一个步骤的全部或部分是可选的。此外，任意步骤或任意方法能够利用模块、电路、或者用于执行这些步骤的其他装置来执行。

本文引用的所有文献(例如，专利、专利申请、书本、期刊文章、或其他出版物)都以其全部内容通过引用合并于此，并且为了通用目的，其程度为就如同每篇单独的文献都明确且单独地指定为为了通用目的以其全部内容通过引用合并于此一样。至通过引用合并的这些文献与说明书中包含的内容相矛盾的程度，本说明书旨在替代和/或优先于任何矛盾的材料。

能够对本发明做出许多修改和变形而不背离其精神和范围，这对于本领域技术人员是显而易见的。本文描述的具体实施方式仅以实例提供，而并不意于以任何方式进行限制。目的在于该说明书和实例仅仅被认为是示例性的，而本发明的真正范围和精神由下面的权利要求书来指示。

Claims (15)

1.一种制备针对分析物的质量控制的方法，所述方法包括：

对质量控制中的分析物的期望报告浓度应用函数以返回所述质量控制中的所述分析物的目标浓度，其中所述期望报告浓度是期望从测量过程获得的浓度值，其中所述测量过程是用于检测分析物的浓度的技术或系统，且其中所述函数通过对先前利用所述测量过程获得的分析物浓度数据应用回归分析而得出；

提供包含所述分析物的一个或多个固体颗粒以及基质，其中所述固体颗粒是水溶性的球体或微丸，且其中所述基质是实质上不含所述分析物的材料；

确定制备具有所述分析物的所述目标浓度的所述质量控制所需的固体颗粒的数量和基质的体积；以及

将所述数量的颗粒溶解在所述体积的所述基质中，从而制备针对所述分析物的所述质量控制。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括：

指定一个或多个邻近报告分析物浓度，其中每个邻近报告分析物浓度比所述质量控制中的所述分析物的所述期望报告浓度高至少10％或低至少10％；以及

以与针对所述期望报告浓度相同的方式估计与所述一个或多个邻近报告分析物浓度对应的一个或多个质量控制中的所述分析物的浓度。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述函数的所述应用返回所述质量控制中的所述分析物的参考报告浓度，其中所述参考报告浓度是从针对所述分析物的参考测量过程获得的浓度值，且其中所述函数通过对先前利用所述测量过程和所述参考测量过程获得的分析物数据应用回归分析而得出。

4.根据权利要求3所述的方法，还包括：

指定一个或多个邻近参考报告分析物浓度，其中所述质量控制中的所述分析物的每个邻近参考报告浓度比所述质量控制中的所述分析物的所述参考报告浓度高至少10％或低至少10％；以及

以与针对所述期望报告浓度相同的方式估计与所述邻近参考报告分析物浓度对应的一个或多个质量控制中的所述分析物的浓度。

5.根据权利要求1所述的方法，其中回归分析的所述应用包括：将回归线拟合至先前利用所述测量过程获得的分析物浓度数据相比先前的分析物浓度的曲线。

6.一种评估质量控制中的分析物的由针对所述分析物的测量过程报告的预计报告浓度的方法，所述方法包括：

制备质量控制，所述质量控制具有一定浓度的所述分析物；

对所述质量控制中的所述分析物的所述浓度应用函数以返回所述质量控制中的所述分析物的由测量过程报告的预计报告浓度，其中所述测量过程是用于检测所述分析物的所述浓度的技术或系统，且其中所述函数通过对先前利用所述测量过程获得的分析物浓度数据应用回归分析而得出；

利用所述测量过程测试所述质量控制，从而获得测量响应；

基于所述测量响应确定针对所述分析物的所述测量过程的实际报告浓度；

比较所述预计报告浓度与所述实际报告浓度，从而评估所述质量控制中的所述分析物的由针对所述分析物的所述测量过程报告的所述预计报告浓度。

7.根据权利要求6所述的方法，其中制备所述质量控制包括将一定数量的包含所述分析物的固体颗粒加入到一定体积的基质中，其中所述固体颗粒是水溶性的球体或微丸，其中所述基质是实质上不含所述分析物的材料，且其中基于颗粒的所述数量和所述基质的所述体积来确定所述质量控制中的所述分析物的所述浓度。

8.根据权利要求6所述的方法，还包括：

指定所述分析物的一个或多个邻近浓度，其中每个邻近浓度比所述质量控制中的所述分析物的所述浓度高至少10％或低至少10％；以及

以与针对所述浓度相同的方式获得与所述分析物的所述一个或多个邻近浓度对应的所述分析物的一个或多个预计报告浓度。

9.根据权利要求6所述的方法，还包括：

获得由针对所述分析物的所述测量过程报告的所述分析物的报告浓度的范围，其中所述范围包含所述分析物的所述预计报告浓度。

10.根据权利要求6所述的方法，其中所述函数的所述应用将参考报告浓度转换为所述质量控制中的所述分析物的由所述测量过程报告的所述预计报告浓度，其中所述参考报告浓度是在所述质量控制中的所述分析物的所述浓度处从针对所述分析物的参考测量过程获得的浓度值，且其中所述函数通过对先前利用所述测量过程和所述参考测量过程获得的分析物浓度数据应用回归分析而得出。

11.根据权利要求6所述的方法，其中回归分析的所述应用包括：将回归线拟合至先前利用所述测量过程获得的分析物浓度数据相比先前的分析物浓度的曲线。

12.一种利用针对分析物的两个或更多个测量过程确定利用权利要求1至5中任一项所述的方法制备的质量控制中的所述分析物的相对报告浓度的方法，其中所述两个或更多个测量过程的每一个是用于检测所述分析物的浓度的技术或系统，所述方法包括：

针对每个测量过程：

测试所述质量控制，从而获得测量响应，以及

基于所述测量响应确定针对所述分析物的报告浓度；以及

比较利用所述测量过程的每一个测量过程的所述分析物的诸个所述报告浓度。

13.根据权利要求12所述的方法，其中比较所述测量过程的所述报告浓度包括：计算所述报告浓度的比率。

14.根据权利要求12所述的方法，还包括：

形成参考质量控制，其中所述参考质量控制中的所述分析物的浓度不同于所述质量控制中的所述分析物的浓度；

针对每个测量过程：

测试所述参考质量控制，从而获得参考测量响应，以及

基于所述参考测量响应来确定针对所述分析物的参考报告浓度；以及

比较利用所述测量过程的每一个测量过程的所述分析物的诸个所述参考报告浓度。

15.根据权利要求1-4、7和12-14中任一项所述的方法，其中所述基质是从一个或多个患者样本中获得的。