CN105358136B - 超分子磁性纳米粒子 - Google Patents
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Abstract
通过结构部件、结合部件、终止部件以及至少一个磁性纳米粒子的自组装可形成超分子磁性纳米粒子(SMNP)。所述SMNP可提供运载物的按需释放并且充当按需药物释放系统的部分。
Description
优先权要求
本申请要求2013年02月15日提交的临时美国申请号61/765,350 的优先权，所述申请以整体引用的方式并入本文。
政府资助的声明
本发明在美国国立卫生研究院(NIH)、卫生和人类服务部 (Department ofHealth and Human Services)颁发的授权号R21 GM098982的政府资助下完成。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明涉及超分子磁性纳米粒子、超分子磁性纳米粒子用于按需药物释放的用途以及制造和使用超分子磁性纳米粒子的方法。
背景
纳米粒子治疗剂是通常包含治疗剂实体(如小分子药物、肽、蛋白质和核酸)和与治疗剂实体组装在一起的组分(如脂质和聚合物)的粒子。与纳米粒子包含的治疗剂实体相比，此类纳米粒子可具有增强的抗癌效果。这归因于通过改进的药物动力学和药效学以及活性细胞内递送对肿瘤组织更特异地靶向。这些特性取决于纳米粒子的尺寸和表面特性(包括靶向配体的存在)。
概述
在一方面，超分子磁性纳米粒子(SMNP)包括多个结构部件，每个结构部件包括多个结合元件；至少一个磁性纳米粒子，每个磁性纳米粒子包括多个结合元件；多个结合部件，每个结合部件包括多个结合区域，其中每个结合区域适合于结合到结合元件；多个终止部件，每个终止部件包括终止元件，其中终止元件适合于占据结合区域；
以及运载物；其中多个终止部件相对于多个结合部件的多个结合区域以足够量存在以终止进一步的结合。
在另一方面，递送药物的方法包括向受试者施用如上文所述的超分子磁性纳米粒子(SMNP)，并且向受试者中的SMNP应用交变磁场 (AMF)。
在另一方面，制造超分子磁性纳米粒子(SMNP)的方法包括组合：多个结构部件，每个结构部件包括多个结合元件；至少一个磁性纳米粒子，每个磁性纳米粒子包括多个结合元件；多个结合部件，每个结合部件包括多个结合区域，其中每个结合区域适合于结合到结合元件；多个终止部件，每个终止部件包括终止元件，其中终止元件适合于占据结合区域；以及运载物；其中，根据所述SMNP的预定尺寸来选择结构部件与磁性纳米粒子与结合部件与终止部件的量的比率，并且其中结构部件、磁性纳米粒子、结合部件以及终止部件自组装成基本上具有预定尺寸的SMNP。
从说明书、权利要求和附图显而易见其它特点、目标和实施方案。
附图简述
图1是汇总磁热响应阿霉素(Dox)包封的超分子磁性纳米粒子的分子设计、自组装和功能的示意性图示。i) 的制备采用自组装合成策略，即是由荧光抗癌药物(Dox) 和以下四个分子结构单元制成：Ad-PAMAM、6-nm Ad接枝的Zn0.4Fe2.6O4超顺磁纳米粒子(Ad-MNP)、CD-PEI以及Ad-PEG。ii) 嵌入式Ad-MNP充当内置热变换器，其在远程应用时变磁场(也称作交变磁场(AMF))时，触发Dox分子从磁热响应SMNP载体的突发释放，从而实现按需药物释放。
图2a-2i示出的表征和生物分布。a-d)是a)6-nm Ad-MNP和具有b)70±9、c)96±7和d)161±8nm的各种尺寸的的透射电子显微镜(TEM)图像。插图：每种的更高放大倍数TEM图像。e)通过微PET测量的在NU/NU小鼠的肿瘤对全身中的三种的时间依赖性积累。f-h)在70-nm、 100-nm和160-nm 64Cu标记的注射后36h，带有DLD-1 肿瘤的小鼠的静电过滤反投影微PET图像的二维截面。在三项研究中，70-nm展示出最高的肿瘤特异性吸收。i)在研究结束时(静脉内注射后48h)，从用70-nm、100-nm和160-nm的处理的小鼠的离体生物分布数据量化的肿瘤与器官信号比。
图3示出70-nm的体外药物释放和治疗功效。a)以多脉冲(黑线；脉冲持续2min伴非脉冲间歇8min)或单脉冲(红线，脉冲持续2min)应用AMF时的Dox释放曲线。在第一AMF脉冲中约50％的包封Dox分子释放并且在随后AMF脉冲中剩余的Dox逐步释放。b)在应用(左)和不应用(右)10min连续AMF(500kHz，37.4 kA/m)的情况下，用处理的DLD-1结肠癌细胞的荧光显微镜图像。图像从顶部到底部为：展示细胞形态的微分干涉相衬(DIC) 图像；展示细胞核的DAPI染色图像；表明存在Dox的Dox荧光； DAPI和Dox的合并图像。Dox分子在应用AMF时从突发释放并且然后进入细胞核，这导致细胞凋亡。c)在应用AMF持续10min之前和之后，用处理或未处理的DLD-1细胞的通过CCK-8测定得到的细胞活力结果。在应用AMF后，处理的细胞的活力降至约30％。
图4示出体内治疗功效的评估。a)在小鼠中的治疗方案，和在用(应用和不应用AMF)和其它对照物(仅AMF 和仅PBS)处理的DLD-1异种移植小鼠(n＝3)中随着治疗进程(15天) 的肿瘤体积变化的结果。所有注射在第0天(和第7天，对于双重注射组)当肿瘤体积达到100mm3时进行；在注射后36h应用AMF。在应用AMF、用双重注射处理的组中观察到最好的肿瘤抑制结果。在应用AMF、用单次注射处理的组，以及其它对照组(即仅用仅AMF和PBS处理)展示出更低程度的肿瘤抑制效果或没有肿瘤抑制效果。b)在治疗前(左图)和在结束点(右图)，在应用和不应用AMF情况下的和其它对照物处理的组的肿瘤图像。实验的结束点发生在第15天或当肿瘤体积达到1500mm3时。
详述
本发明的实施方案将在下面详细讨论。在描述实施方案时，出于清晰的目的，使用特定的术语。然而，本发明并不意图限制于如此选择的特定术语。虽然讨论了特定的示例性实施方案，但应理解这仅仅是为了说明目的。相关领域的技术人员应认识到可在不背离本发明的精神和范围的情况下使用其它部件和配置。本文引用的所有参考文献以引用的方式并入本文，就像每篇文献单独并入一样。
小分子化学治疗剂的内在性质包括i)有限的水溶性，ii)由于非特异性全身分布的全身毒性，以及iii)初始施用后药物抗性的潜在发展，内在性质影响了它们的治疗功效。(1)基于纳米粒子(NP)的药物递送系统提供了有希望的解决方案来克服这些固有限制并且开始变革临床肿瘤学中的疾病管理。(2)例如，可用NP载体的粒子内空间来包裹药物载荷而不存在与它们溶解度相关的限制。此外，NP载体表现出高渗透和滞留(EPR)效应(3)从而促进差别摄入，导致肿瘤内的优先的空间分布。(4)然而，常规NP药物递送系统趋向于根据肿瘤微环境被动地释放药物载荷，这限制在所需的时间点释放有效药物浓度的能力。因此，重要的是将刺激响应性药物释放机制设计进基于NP的递送系统，以便实现时空控制的目标，通过时空控制，能够在NP载体达到最大肿瘤积累的时间点递送急性水平的药物浓度。(5)由此，期望显著地改进在肿瘤中的治疗效果并且通过使用少量的药物有效地减少全身毒性。(6)
本发明的一些方面包括超分子磁性纳米粒子，也称作超分子纳米粒子(SMNP)，其具有多个结构部件，每个结构部件包括多个结合元件；至少一个磁性纳米粒子，每个磁性纳米粒子包括多个结合元件；多个结合部件，每个结合部件包括多个结合区域，其中每个结合区域适合于结合到结合元件；多个终止部件，每个终止部件包括终止元件，其中终止元件适合于占据结合区域；以及运载物。
超分子纳米粒子描述于WO 2010/099466中，其以整体引用的方式并入。
在使结构部件、磁性纳米粒子和结合部件接触时发生自组装，形成超分子磁性纳米粒子(SMNP)。当终止部件相对于结合部件的结合区域以足够量存在时，终止部件的终止元件占据结合部件的结合区域以终止进一步的结合。存在相对于结合部件的结合区域足够量的终止部件，允许离散部件在接触时形成自组装，形成具有预定粒度的超分子而不是具有不确定尺寸的延伸网状物。在自组装期间，运载物可并入SMNP中。
结构部件的结合元件结合到结合部件的结合区域。由于结构部件包括多个结合元件，结构部件可结合到单个结合部件的多个结合区域，可结合到多个结合部件或二者。一般来说，结构部件的结合元件结合到多个结合部件上的多个结合区域，经历自发的自组装，在结构部件与结合部件之间形成交联的网状物或水凝胶。终止部件的终止元件还结合到结合部件的结合区域。通常，单个结合区域一次仅结合到一个结合元件或一个终止元件。由此，当终止部件相对于结合部件的结合区域以足够浓度存在时，终止部件竞争结合部件上的结合区域，从而限制交联网状物的连续扩展。由此，终止部件终止交联网状物的增长并且形成离散的粒子。
结构部件、结合部件、磁性纳米粒子以及终止部件通过一种或多种分子间作用力彼此结合。分子间作用力的实例包括疏水相互作用、生物分子相互作用、氢键相互作用、π-π相互作用、静电相互作用、偶极-偶极相互作用或范德华力。生物分子相互作用的实例包括DNA 杂交、蛋白质-小分子相互作用(例如蛋白质-底物相互作用(例如链霉亲和素-生物素相互作用)或蛋白质-抑制剂相互作用)、抗体-抗原相互作用或蛋白质-蛋白质相互作用。其它相互作用的实例包括包合复合物或包合化合物，例如金刚烷-β-环糊精复合物或重氮苯-α-环糊精复合物。通常，结合SMNP结构的部件的分子间作用力不是共价键。
结构部件
在一些实施方案中，结构部件具有结合到结合部件的结合区域的多个结合元件。结合元件是通过一种或多种分子间作用力结合到结合部件的结合区域的化学部分。结构部件的结合元件和结合元件的结合区域被特定地选定以彼此结合，并且可使用分子识别特性来鉴别结合区域。
在一些实施方案中，结构部件是无机或有机核中的至少一种。
在一些实施方案中，无机核包括无机纳米粒子如金属纳米粒子 (例如，金纳米粒子、银纳米粒子、硅纳米粒子或其它金属)。其它无机纳米粒子包括金属氧化物纳米粒子(例如，二氧化硅纳米粒子或氧化铁纳米粒子，包括掺杂的氧化铁纳米粒子)，和其它无机化合物的纳米粒子。可使用功能性纳米粒子，如磁性纳米粒子、量子点(例如， CdS或CdSe纳米粒子)或半导体氧化物粒子。
在一些实施方案中，SMNP包括有机核和无机核(例如，磁性纳米粒子)。有机核可充当结构部件并且无机核可充当磁性纳米粒子。在一些实施方案中，无机核充当结构部件和磁性纳米粒子。
在例如美国专利申请公布号2013/0046274中描述了一类磁性纳米粒子，申请以其整体引用的方式并入。
在一些实施方案中，无机核是球形。在其它实施方案中，无机核的形态可以是三角形、立方形、星形、棒状、壳、金刚石状、板状、金字塔形、不规则或笼形结构。
在一些实施方案中，无机核具有小于约100nm的最大尺寸。无机核的最大尺寸可为小于约70nm、小于约50nm、小于约25nm、小于约10nm或小于约5nm。无机核的尺寸可基于超分子结构的功能而变化。
在本申请提供一定范围的值的情况下，应理解除非上下文另外清楚地规定，否则本发明内涵盖范围的上限与下限之间的各居间值(至下限单位的十分之一)和在所陈述的范围中的任何其它陈述值或居间值。任何范围的端值包括在所述范围内。
本领域已知许多无机纳米粒子。无机核结合到结合部件的结合区域。在一些实施方案中，结合部件具有直接结合到无机核的结合区域。在其它实施方案中，无机核的表面用多个结合元件衍生化，多个结合元件是通过一种或多种分子间作用力结合到结合部件的结合区域。
在一些实施方案中，多个无机核粒子存在于SMNP中。在此类情况下，多个无机核粒子与多个结合部件结合以形成交联的网状物或水凝胶。交联网状物的连续扩展被也结合到结合部件的结合区域的终止部件限制或终止。在一些实施方案中，多个无机核和多个有机核存在于SMNP中，并且都整合到交联网状物或水凝胶中。
在一些实施方案中，结构部件是有机核。有机核包括树状物、聚合物、蛋白质、寡糖、胶束、脂质体或囊泡。在一些实施方案中，有机核是树状物、聚合物或多肽。在一些实施方案中，结构部件是树状物(例如，聚酰胺基胺树状物或PAMAM)、支化聚乙烯酰亚胺(PEI)、线性聚乙烯酰亚胺、聚赖氨酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚酸酐、聚-ε-己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)或多肽。在一些实施方案中，有机核是聚酰胺基胺树状物。在一些实施方案中，有机核是聚-L-赖氨酸聚合物。
在一些实施方案中，结合部件的结合区域结合到作为有机核结构的部分存在的结合元件。在其它实施方案中，有机核用多个结合元件衍生化。结合元件通过一种或多种分子间作用力结合到结合部件的结合区域并且自组装成交联网状物或水凝胶。交联网状物的连续扩展被也结合到结合部件的结合区域的终止部件限制或终止。结合元件和结合区域可基于所需的结合类型来选择并且在一些实施方案中可使用分子识别特性。
本领域已知许多树状物。树状物核的优势在于它的快速合成和容易被结合元件官能化的能力。树状物可被合成为包括作为结构的部分的结合元件。替代地，在树状物合成期间，在每个终止点存在反应性官能团，所述反应性官能团可用起结合元件的作用以结合到结合部件的结合区域的化学部分封端。特定树状物的实例包括聚酰胺基胺树状物或PAMAM。
本领域已知许多聚合物。聚合物核的优势在于它的快速合成和容易被结合元件官能化的能力。聚合物可被合成为包括作为结构的部分的结合元件。替代地，聚合物上的反应性官能团可用起结合元件作用的化学部分衍生化。例如，具有赖氨酸残基的多肽具有反应性胺(-NH2) 基团，所述基团可用结合元件官能化。特定的实例是聚-L-赖氨酸。
在一些实施方案中，存在两个或更多个不同的结构部件，只要都具有结合到结合部件的结合区域的结合元件。
在一些实施方案中，结构部件是用结合元件如金刚烷衍生化的聚酰胺基胺树状物。在其它实施方案中，结构部件是用金刚烷衍生化的无机纳米粒子(例如，磁性纳米粒子如掺杂的氧化铁纳米粒子)。
终止部件
终止部件包括适合于占据结合部件的结合区域的终止元件。这在终止部件相对于结合部件的结合区域以足够量存在时，起作用来限制交联网状物的连续扩展。结构部件、磁性纳米粒子和结合部件自组装成超分子结构，而终止部件占据结合区域并且阻止结构部件、纳米粒子和结合部件之间进一步的自组装。终止部件限制自组装过程的程度是基于终止部件上的终止元件与结合部件上的结合区域的数量之间的相对浓度。当终止部件的浓度达到足够水平时，三种部件的自组装导致形成离散粒子而不是交联网状物或水凝胶。这种超分子方法产生纳米粒子的益处是最终粒子的尺寸可通过调整制备混合物中的组分的相对浓度来容易地调整。
在一些实施方案中，终止元件与结合元件是相同的。在一些实施方案中，终止部件具有结合到结合部件上的一个结合区域的单个终止元件。在这些情况下，每个终止部件具有仅仅一个终止元件。终止元件是通过一种或多种分子间作用力结合到结合部件的结合区域的化学部分。这些终止部件结合到结合部件上的仅仅一个结合区域。由此，可避免终止部件与结合部件之间的交联。
在一些实施方案中，终止部件是聚合物、多肽、寡糖或小分子，只要终止部件结合到结合部件的结合区域。在一些实施方案中，终止部件是用终止元件衍生化的聚合物。在一些实施方案中，终止元件与结合元件是相同的。例如，在一些实施方案中，结合元件是金刚烷并且终止元件是金刚烷。在一些实施方案中，终止部件是用结合元件如金刚烷衍生化的聚(乙二醇)。
在一些实施方案中，SMNP可具有两个或更多个终止部件。在这些实施方案中，超分子结构可具有2、3、4、5或6个不同的终止部件。每个终止部件可具有相同的终止元件或终止部件可具有不同的结合元件，但是每个终止元件将结合到结合部件的结合区域。
结合部件
结合部件具有结合到结构部件、磁性纳米粒子和终止部件的多个结合区域(例如，分别结合到结构部件的结合元件、磁性纳米粒子的结合元件和终止部件的结合元件)。结合区域是通过一种或多种分子间作用力结合到结合元件的化学部分。
在一些实施方案中，可使用两种或更多种不同的结合部件，只要都具有结合到结构部件、磁性纳米粒子和终止部件的结合区域。
在一些实施方案中，结合部件是聚合物、寡糖或多肽。可使用包括多个结合区域的任何合适的材料。在一些实施方案中，结合部件是聚合物。在一些实施方案中，结合部件是用多个结合区域衍生化的聚乙烯亚胺或支化聚乙烯亚胺。结合部件的特定实例是用β-环糊精衍生化的支化聚乙烯亚胺。结合部件的另一实例是用β-环糊精衍生化的聚 -L-赖氨酸。
分子识别
在一些实施方案中，结合区域和/或结合元件和/或终止元件是分子识别元件。换句话说，结合区域与结构部件或磁性纳米粒子上的结合元件或与终止部件上的终止元件形成分子识别对。
分子识别是指在两种或更多种分子间通过一种或多种分子间作用力形成的特定相互作用。涉及分子识别的分子表现出分子互补性并且被称作分子识别对或主-客体复合物。在此情况下，术语“主体”和“客体”不赋予任何特定关系，而仅仅描述表现出分子互补性的两种化合物，即通过分子识别彼此结合。“主体”和“客体”彼此结合，而两种“主体”化合物不会结合。分子识别是一种特定的相互作用，意指每个分子识别元件将结合到具有特定结构特点的互补分子。通常，由于两种分子识别元件之间发生多种相互作用，因此分子识别对比非特异性结合更加牢固。
分子识别对的实例包括小分子主-客体复合物(包括但不限于包合复合物)、互补寡核苷酸序列对(例如，通过杂交彼此结合的 DNA-DNA、DNA-RNA或RNA-RNA)、抗体-抗原、蛋白质-底物、蛋白质-抑制剂和蛋白质-蛋白质相互作用(如α-螺旋肽链和β-折叠肽链)。
在一些实施方案中，SMNP通过分子识别自组装。在此情况下，结合部件上的结合区域与结构部件上的结合元件以及与磁性纳米粒子上的结合元件形成分子识别对。终止部件上的终止元件也结合到结合部件上的结合区域以形成分子识别对。在结合部件与结构部件之间、在结合部件与磁性纳米粒子之间以及在结合部件与终止部件之间形成的分子识别对可以是相同的或它们可以是不同的。换句话说，结构部件上的结合元件、磁性纳米粒子上的结合元件以及终止部件上的终止元件各自可以是相同的或它们可以是不同的，但是每个结合元件结合到结合部件上的相同结合区域。
分子识别对的特定实例包括金刚烷-α-环糊精复合物或重氮苯-β- 环糊精复合物。其它分子识别对包括分子复合物(例如，在环糊精中的类固醇、芘、罗丹明或阿霉素)。分子识别对的其它实例包括生物素-链霉亲和素以及互补的寡核苷酸。
功能元件
在一些实施方案中，SMNP还包括功能元件。在一些实施方案中，结构部件、磁性纳米粒子、结合部件或终止部件中的至少一个还包括功能元件。在其它实施方案中，功能元件是并入SMNP中的不同的元件，例如，通过包封和/或分子间作用力而并入。功能元件是赋予SMNP额外的功能或活性的化学部分，当功能部分缺失时，功能或活性不存在。在一些实施方案中，功能元件是发光(即荧光或磷光)化合物。可使用荧光和磷光标记的超分子结构，例如，在体外或体内成像研究中。在其它实施方案中，功能元件可以是具有放射性或磁活性同位素的化合物。例如，可使用正电子发射同位素如64Cu测量超分子结构的生物分布。其它合适的同位素将易于为普通技术人员显而易知。
在一些实施方案中，功能元件是起将超分子结构靶向到特定细胞的作用的靶向元件。此类靶向元件包括肽、寡核苷酸、抗体以及结合到细胞表面蛋白的小分子。通常，可将特异性地结合到一种或多种细胞表面蛋白的任何化学部分并入到超分子结构中。细胞表面蛋白可以是例如癌细胞上或细菌或真菌上的蛋白质。细胞靶向部分的特定实例包括RGD和EGF、叶酸、转铁蛋白和用于靶向细胞表面标记物的抗体(例如，用于乳腺癌细胞上的Her2的赫赛汀(Herceptin))。
在一些实施方案中，功能元件是起增加细胞膜渗透作用的细胞渗透元件。增加细胞膜渗透的配体的特定实例包括TAT配体。也可使用其它细胞膜渗透配体。
在一些实施方案中，SMNP具有两种或更多种功能元件。例如，超分子结构可具有两种靶向元件，通过靶向超过一种细胞表面蛋白来增加细胞靶向选择性或增加结合亲和力。其它实例包括具有靶向元件和细胞渗透元件的超分子结构，将改进的细胞靶向与改进的细胞渗透的效果组合起来。另一个实例可以是具有用于对所靶向细胞成像的成像元件(发光或放射性同位素)和靶向元件的SMNP。可以易于设想其它组合，诸如两种靶向元件和一种细胞渗透元件、两种靶向元件和一种可视化元件等。
在一些实施方案中，SMNP包括两个或更多个终止部件，每个终止部件还可包括功能元件。由此，多个功能元件可通过使用多个终止部件并入。例如，SMNP可具有不具有功能元件的终止部件和具有靶向元件的终止部件。通过用第二终止部件或其它终止部件的混合物处理SMNP，不具有功能元件的终止部件可用具有功能元件的终止部件交换。同样地，可使用各自将并入到SMNP中的终止部件的混合物制备超分子结构。
运载物
在一些实施方案中，超分子结构还包括运载物。运载物是被包封在超分子结构内并且从超分子结构释放的化学部分。运载物材料可结合到结构部件、磁性纳米粒子、结合部件或终止部件的一种或多种，但是不干扰纳米粒子的自组装，因为运载物材料不会特异性地结合到结合部件的结合区域。运载物化合物可以是小分子，如治疗性化合物 (如阿霉素、紫杉醇、雷帕霉素、顺铂或用于癌症治疗的其它抗癌剂)、蛋白质、肽、寡核苷酸(如siRNA)或者质粒(用于基因递送)。超分子结构可将治疗性蛋白质和寡核苷酸递送至靶细胞，防止治疗性化合物、蛋白质或寡核苷酸在递送之前降解。
在一些实施方案中，超分子结构可包括两种或更多种运载物。在一些情况下，可并入两种或更多种治疗化合物，通过调整超分子结构中治疗化合物的比率，允许将限定比率的治疗化合物递送至细胞。在其它情况下，可并入质粒和小分子。还可使用其它组合。
制备
本发明的实施方案包括用于制备上文所述的超分子结构的方法，所述方法包括制备结构部件、磁性纳米粒子和结合部件的混悬液；并且将终止部件加入所述混悬液中。根据所述超分子结构的预定尺寸来选择结构部件与磁性纳米粒子与结合部件与终止部件的量的比率。结构部件、磁性纳米粒子、结合部件以及终止部件自组装成基本上具有所述预定尺寸的所述SMNP。在一些实施方案中，预定尺寸是至少约 30nm并且小于约500nm。
超分子结构可通过将部件组合到一起来容易地制备。部件自组装成SMNP。也可使用额外的部件(结构、结合或终止)或运载物化合物，只要存在最小元件。额外的部件可包括一种或多种功能元件和/或运载物。
在超分子结构形成后，通过用额外的部件处理SMNP，可用带有适当结合元件、终止元件或结合区域的其它部件交换部件。例如，可通过用其它终止部件(例如，带有功能元件)处理超分子结构，交换终止部件。同样地，可通过用额外的结构部件、磁性纳米粒子或结合部件处理SMNP，交换结构部件、磁性纳米粒子或结合部件。可对部件的混悬液或溶液进行超声处理以加速或帮助部件交换反应。
SMNP的尺寸可以通过改变用于制备超分子结构的部件之间的比率来容易地调整。可易于制备广泛的多种不同尺寸的SMNP。这也能够进行组合合成，因为可基于其特定功能来测定SMNP的排列以优化它们的活性。
使用部件交换，在超分子结构形成后，通过用额外的部件处理预形成的SMNP，可调整SMNP的尺寸。例如，如果用额外的结合部件处理预形成的SMNP，尺寸将会减小。如果用额外的结构部件处理预形成的超分子结构，尺寸将会增大。
根据本发明的一些实施方案，超分子结构可在体外和在体内环境中解体。
功能元件也可使用这种方法来容易地调整。在许多情况下，带有功能元件的部件可被包括在用于制备SMNP的混合物中。功能元件存在于SMNP中的程度可通过改变具有功能元件的部件与不具有功能元件的部件之间的比率来容易地调整。例如，如果功能元件存在于结合部件上，那么具有功能元件的结合部件与缺乏功能元件的结合部件的比率决定功能元件存在于所形成的SMNP中的程度。当功能元件存在于终止部件或结构部件或磁性纳米粒子上时，上述情况也同样适用。
当功能元件存在于终止部件上时，先前组装的SMNP可用具有功能元件的终止部件处理。终止部件的一部分将交换以产生带有功能元件的SMNP。带有多个不同功能元件的多个终止部件可以相似的方式加入。功能元件存在于所生成的SMNP上的程度由用于处理预形成的SMNP的终止部件的浓度决定。
个别部件可使用本领域已知的化学方法容易地制备。基于用于将部件结合到一起所需的分子间作用力的类型，选择结合元件、终止元件和结合区域，并且可随意选择。分子识别提供许多可被用作结合元件、终止元件或结合区域的化学部分的实例。对于结构部件，如果需要，可使用本领域已知的方法对无机核进行衍生化以在表面上提供结合元件。可合成具有合适结合元件的有机化合物如聚合物和树状物。替代地，可制备带有反应性官能团的有机核，包括聚合物、树状物、多肽等，反应性官能团可按需要用合适的结合元件或结合区域衍生化。
存在多种用于用合适结合元件衍生有机化合物的方法。例如，有机化合物上的反应性官能团如羟基、硫醇、胺、羧酸、卤化物、烯烃、炔烃、叠氮化物等可反应或活化以与各种其它官能团反应形成共价键。例如，具有游离NH2基的含胺化合物可与带有胺反应性基团(如异氰酸酯、异硫氰酸酯以及活性酯如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯)的结合元件反应。由此，结合元件可易于加入到任何部件中。可基于反应性位点的数量以及用于制备部件的反应性结合元件的量，改变特定部件上的结合元件的数量。
例如，支化聚乙烯亚胺上的胺可与活化的环糊精如甲苯磺酸化的环糊精反应，以制备用环糊精衍生化的聚乙烯亚胺的结合部件。类似地，其它聚合物如聚-L-赖氨酸可与活化的环糊精如甲苯磺酸化的环糊精反应，以制备用环糊精结合元件衍生化的聚-L-赖氨酸部件。在其它实施方案中，如聚酰胺基胺树状物中或聚-L-赖氨酸中的胺可与其它活化结合元件如金刚烷异氰酸酯反应以制备用金刚烷结合元件衍生化的部件。
也可使用通常用于衍生蛋白质的化学方法将结合元件加入蛋白质、肽或抗体中。例如，可使用胺偶联或硫醇-烯偶联形成不可逆的键。
在一些情况下，需要接头。本领域的技术人员已知用于共价键合到蛋白质的各种双官能交联剂，可使用任何交联剂。例如，杂双官能交联剂如琥珀酰亚胺基-4-[N-马来酰亚胺基甲基]环己烷-l-羧酸酯 (SMCC)和马来酰亚胺丁酰氧琥珀酰亚胺酯(GMBS)可用于与胺(通过琥珀酰亚胺酯)反应，并且然后形成具有游离硫醇的共价键(通过马来酰亚胺)。其它交联剂如3-(2-吡啶二巯基)-丙酸琥珀酰亚胺酯(SPDP) 可与胺反应(通过琥珀酰亚胺酯)并且通过硫醇交换形成具有游离硫醇的共价键。其它双官能交联剂包括辛二酸双(N-(羟基琥珀酰亚胺酯)，其可与两个胺反应。可用于各种表面修饰的其它双官能和杂双官能交联剂对本领域的那些技术人员是显而易见的。
在本发明的一些实施方案中，需要包括可逆(可裂解的)接头，各种接头对熟练工作者是显而易见的。例如，4-烯丙氧基-4-氧代-丁酸在一端具有可用于与硫醇的硫醇-烯偶联的烯烃基团，并且它的另一端是可偶联到胺的羧基。在接头的中间有酯基，酯基在生理条件下将随时间的变化慢慢水解。其它可裂解交联剂对熟练工作者是显而易见的。这些交联剂包括例如将在还原时裂解的二硫键。
用途
SMNP具有各种用途，特别是在生物应用中。生成SMNP所需要的简单方法使得能够快速制备具有各种尺寸或带有特定功能元件的SMNP。针对结构、结合和终止部件以及磁性纳米粒子的不同材料的使用使广泛多种的用途成为可能。
在一些实施方案中，运载物可以可控的方式从SMNP释放。运载物释放的时间、位置和/或程度可进行控制。不意图受理论限制，运载物可通过使SMNP解体而释放。根据一些实施方案，SMNP可在体外和体内环境中解体。在一些实施方案中，SMNP暴露于外部时变磁场，也称作交变磁场(AMF)。应用AMF引起磁性纳米粒子附近的局部温度升高，使SMNP解体并且释放运载物。可升高磁性纳米粒子附近的局部温度而不升高周围溶液的温度。以此方式，运载物可被递送和释放而不存在周围温度升高引起的不利影响，例如，当运载物被递送至细胞时(不论在体外或体内)。
实施方案包括通过用以治疗性化合物作为运载物的本文所述的 SMNP处理细胞来递送治疗性化合物的方法。治疗性化合物可以是，例如蛋白质或肽(包括抗体)、寡核苷酸(例如siRNA)或小分子。小分子可以是，例如，抗癌剂(例如阿霉素、紫杉酚、紫杉醇、顺铂、雷帕霉素或其它抗癌剂)、抗生素、抗细菌剂或抗真菌剂。超分子结构上的功能元件可改进细胞靶向、内化或分布。可在单个SMNP中递送超过一种治疗性化合物，并且如果需要，可以控制治疗性化合物的比率。
其它实施方案包括使用本文所述的SMNP用于细胞、蛋白质、肽或其它材料的磁性分选的方法。靶向功能元件允许SMNP结合到特定的细胞、蛋白质、肽或其它材料，促进磁性分离。
通过递送基因或质粒至细胞，SMNP可用于基因治疗(体内)或用于细胞转染(体外)。
实施方案包括通过使细胞与带有质粒运载物的本文所述的 SMNP接触来将基因递送至细胞的方法。用超分子结构处理细胞导致 SMNP的内化，接着质粒释放至细胞。这会导致靶细胞被目标质粒有效“转染”。通常，可用这种方式将带有任何基因的任何质粒引入细胞中。同样地，靶向和/或细胞渗透元件可改进细胞特异性和/或内化。
使用本文描述的SMNP的其它方法包括通过用具有金纳米粒子作为结构部件的本文所述的超分子结构处理细胞的光热治疗方法。
超分子纳米粒子可用于分子成像(例如PET)，其中使用带有具有一个或多个合适同位素或发光化合物的功能元件的部件。同样地，超分子结构可被用于放射治疗，其中一个或多个部件包括具有治疗同位素的功能元件。细胞靶向和细胞渗透功能元件可进一步改进这些超分子结构的效力。
药物组合物
本文论述的SMNP可配制成用于诊断或治疗性治疗方法中的各种组合物。组合物(例如药物组合物)可以试剂盒形式组装。通常，本发明的药物组合物包含有效量(例如药学上有效量)的本发明组合物。
本发明的组合物可配制成药物组合物，药物组合物包含本发明的组合物和药学上可接受的载体。就“药学上可接受的载体”而言，其意指不为在生物学上或另外不合需要的物质，即所述物质可向受试者施用而不引起任何不合需要的生物作用或以有害方式与含有其的药物组合物的任何其它组分相互作用。载体将如本领域的技术人员熟知的自然地选择以使活性成分的任何降解最小化并且使受试者中的任何不利的副作用最小化。关于药学上可接受的载体和药物组合物的其它成分的讨论，参见，例如，Remington's PharmaceuticalSciences，第 18版，Mack Publishing Company，1990。一些合适的药物载体将为熟练工作者所显而易知并且包括例如水(包括无菌水和/或去离子水)、合适的缓冲液(如PBS)、生理盐水、细胞培养基(如DMEM)、人工脑脊髓液等。
除本发明的组合物之外，本发明的药物组合物或试剂盒还可含有其它药物。其它药剂可在患者的治疗期间在任何合适时间下同时或依序施用。
本领域技术人员将了解特定制剂将部分地取决于所采用的特定药剂和所选的施药途径。因此，存在本发明的组合物的广泛多种合适制剂。
适合于直接局部施用在CNS中的制剂包括例如合适的液体载体或乳膏、乳液、混悬液、溶液、凝胶、乳膏、糊剂、泡沫剂、润滑剂或喷雾剂。当CNS通过创伤或在手术期间打开时，在CNS中的局部施用是可能的。
本领域技术人员将了解可基于即将进行的特定应用选择、改适或开发合适或适当制剂。本发明的组合物的剂量可呈单位剂型。如本文所用的术语“单位剂型”是指适合于用于动物(例如人)受试者的单一剂量的物理离散单元，每个单元含有单独或与其它治疗剂组合的预定量的本发明药剂以及药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物，预定量是以足以产生所需作用的量而计算的。
本领域技术人员可易于确定针对所用组合物的确切制剂的适当剂量、时程和施用方法，以实现药剂在个体患者中的所需有效量或有效浓度。
向动物(在本发明的情形下特别是向人)施用的本发明组合物的剂量应足以在合理时段内在个体中实现至少可检测量的诊断或治疗反应。用于实现所需效果的剂量将由各种因素确定，包括所施用的特定药剂的效价、与宿主中药剂相关的药效学、受感染个体的疾病状态的严重性、施用于受试者的其它药物等。剂量的大小也将通过可能伴随所用的特定药剂或其组合物的任何不良副作用的存在情况而确定。只要有可能，通常合乎需要的是使不良副作用最小化。生物活性物质的剂量将变化；适用于每种特定药剂的量将为熟练工作者所显而易知。
本发明的另一个实施方案是一种适用于本文公开的任何体外或体内方法的试剂盒。此类试剂盒可包括一种或多种本发明组合物。任选地，试剂盒包括用于执行方法的说明书。本发明试剂盒的任选元件包括合适的缓冲剂、药学上可接受的载体等、容器或包装材料。试剂盒的试剂可处于试剂例如以冻干形式或稳定化液体形式于其中稳定的容器中。试剂也可呈单次使用形式，例如呈单一剂量形式。
先前，我们证明了用于通过基于金刚烷(Ad)和β-环糊精(CD)基序的多价分子识别，从一组分子结构单元制备超分子纳米粒子(SNP)载体的一种方便、灵活且模块化的自组装合成方法。(7)此类自组装合成策略能够控制SNP载体的尺寸、表面化学以及有效载荷，从而用于许多诊断和治疗应用，例如正电子发射断层扫描(PET)成像、(7)磁共振成像(MRI)，(8)光热治疗、(9)以及基因、(10)完整的转录因子(11)和药物-聚合物缀合物的高效递送。(12)
在此，描述了作为独特的按需药物递送/释放系统的磁热响应阿霉素包封的超分子磁性纳米粒子(图1)。超分子合成策略(7-l2)用于由荧光抗癌药物Dox和其它四种分子结构单元制备尺寸可控的四种分子结构单元包括Ad接枝的聚酰胺基胺树状物(Ad-PAMAM)、β-CD接枝的支化聚乙烯亚胺(CD-PEI)、Ad官能化的聚乙二醇(Ad-PEG)以及6-nm Ad接枝的Zn0.4Fe2.6O4超顺磁纳米粒子(Ad-MNP)。预期肿瘤EPR效应驱使在肿瘤内的优先积累(4,13)，这构成了内的空间控制。在于肿瘤中实现最大积累后，应用外部时变磁场(也称作交变磁场 (AMF))使解体，导致Dox的突发释放。根据我们的分子设计，嵌入式磁性NP(Ad-MNP)充当将射频AMF转变成热量的内置热变换器，这代表内的刺激响应性药物释放机制。为确定用于适当空间分布的的理想尺寸以及使的肿瘤积累最大化的最佳时间点，通过在DOTA配体存在下合并放射性同位素(即64Cu)制备64Cu-标记的并且然后对其进行基于PET的体内成像研究。与此同时，通过监测Dox从的体外释放，确定最佳AMF条件。基于来自体内生物分布和体外AMF优化研究的结果，我们能够设计的体内治疗方案以实现有效的癌症治疗。总之，可在时空控制下将急性水平的药物浓度递送到肿瘤，从而显著减少药物剂量。
实施例
最近，我们已通过采用非磁性掺杂剂和核壳结构开发出独特设计的MNP，MNP相比于传统的MNP，表现出优良的磁热疗特性(14)。通过利用这些MNP中的一种，在体外证明了磁活化的药物释放系统，其中锌掺杂的MNP并入介孔二氧化硅中，其中暴露于磁场刺激时释放药物分子(15)。由于其较高的饱和磁化值，来自锌掺杂的MNP的强烈热感应使这种无机NP成为并入我们的热响应SNP载体中的理想部件(16)。我们用Ad修饰6-nm锌掺杂的MNP，以制成作为能自组装成的分子结构单元之一的Ad-MNP(图2a)。通过微调分子结构单元的不同比率，制备三种尺寸的(70nm、100nm 和160nm，图2b-2d)。所有三种尺寸的具有通过光散射测定的窄的尺寸分布，并且Dox的包封效率测定为大约95％(参见辅助信息)。
决定整个生物分布图案和治疗性能的关键物理参数是的尺寸(2b’17)。我们用微PET成像来鉴别在肿瘤中具有最高滞留时间的的最佳尺寸。合成了70-nm、100-nm和 160-nm 64Cu标记(300μCi)的(参见辅助信息)，并且通过静脉内(i.v.)施用将其注射到带有DLD-1肿瘤的NU/NU小鼠中。在图 2e中，概述并绘制了三种在肿瘤对全身中的时间依赖性积累。结果显示70-nm在注射后36h时实现其最大肿瘤积累，所述时间是对于的最佳空间分布的关键时间点。图2f-2h中示出在注射后36h得到的三种的静态过滤反投影微PET图像的代表性二维截面，表明70-nm在三种尺寸之中具有最高的肿瘤特异性吸收。我们注意到在肝脏中测量到的高信号不应是主要的关注因素，因为大概是由于64Cu从DOTA配体的脱金属化(18)，并且因此没有准确地表示在这个器官中的位置。在实验结束时(注射后48h，图2i，辅助信息中的细节)，使用γ辐射计数器的离体生物分布研究也证实了与PET成像结果相同的结论；因此，利用70-nm进行进一步的体外和体内研究。
Ad-PAMAM、Ad-MNP、CD-PEI以及Ad-PEG的自组装形成具有粒子内阳离子水凝胶网状物的SMNP载体。此类水凝胶网状物构成独特的纳米环境，其诱导通过其分子间π-π堆积相互作用驱使的 Dox分子的自装配(19)。因此，当与SMNP载体结合时，包封的Dox 分子的荧光信号被显著淬灭(大约97％，参见辅助信息)。 AMF用作外部按需控制，通过磁加热触发包封的Dox从解体的 SMNP载体的突发释放(9)。一旦从SMNP载体释放，Dox分子的荧光就恢复。我们使用Dox的这种光物理性质研究随着AMF 持续时间(500kHz，37.4kA/m)变化的磁活化药物释放性能。结果显示在10min的AMF下药物从的释放接近饱和，而不升高周围溶液的温度(辅助信息中的细节)。当我们向应用具有8min间隔的2min持续时间的多重AMF脉冲时(图3a)，大约50％的包封的Dox分子在第一AMF脉冲(图3a，红线)中释放出来，而更多的Dox在至多7或8次脉冲的随后AMF脉冲(50min；图 3a，黑线)后以逐步的形式释放。基于这些结果，我们选择具有10min 持续时间的单一脉冲的AMF应用，来作为在进一步体外和体内研究中的基于的药物递送系统的有效AMF条件，这种条件可实现急性水平的Dox浓度的按需释放，而避免不受调节的药物释放和周围介质的热加热。
在应用(图3b，左列)和不应用(图3b，右列)10-min AMF(500 kHz，37.4kA/m)的情况下，在DLD-1结肠直肠腺癌细胞系中研究Dox 从70-nm的体外按需释放。在用70-nm(200 μg/ml处理)转染细胞(1.5×104个)后，观察到最小的药物释放(昏暗Dox 荧光)和细胞破坏(图3b，右列)。然而，在暴露至AMF后，起泡和 Dox荧光(红)增强(图3b，左列)。另外，见到核破碎(20)和凋亡细胞体形成，证明在AMF应用下，Dox从有效释放的结果。使用CCK-8测定来量化细胞活力，显示出在AMF应用后，活力减小至30％。在未应用AMF的情况下，观察到可忽略的细胞毒性并且单独的AMF对细胞活力没有影响(图3c)。
基于全身生物分布结果(最佳时间点，即注射后36h，图2e)和体外药物释放实验(良好的AMF条件，即10min，图3)，我们设计了70-nm用于癌症治疗的理想化的体内处理方案。当 DLD-1异种移植小鼠(n＝3)的肿瘤体积达到100mm3时，以静脉注射方式(第0天)施用(70nm，150μg/kg)，接着在注射后36 h，进行AMF处理(10min，500kHz，37.3kA/m)。用(存在和不存在AMF)处理和其它对照物研究(即，仅AMF和仅PBS)的抗肿瘤功效结果在图4a中总结为随着治疗过程的肿瘤体积的曲线图。对照组(即，没有AMF的仅AMF，和PBS)未显示在肿瘤抑制方面的任何统计学显著差异(图4a)。在AMF应用下用单次注射处理的组仅至第7天时就显示出肿瘤抑制功效 (图4a，红线)。相比之下，在AMF存在下用双重注射(第 0天和第7天)处理的组显示出肿瘤生长的持续且有效的抑制(图4a，黑线)。每组的肿瘤图像在图4b中示出，所述图像可直观地证明在 AMF应用下双重注射的有效肿瘤抑制。此外，无药物的载体(没有Dox的SMNP)按照相同的方案施用，这得出了同对照组类似的结果，表明来自SMNP的热加热的效果是可以忽略的(参见辅助信息)。值得注意的是，对于肿瘤抑制，我们的系统只需要少量的药物(2.8μg/kg Dox/注射)，这比其它NP系统的量低3个数量级(参见辅助信息，表1)。(21)
利用磁热响应的按需药物递送/释放系统用于高度有效的体内癌症治疗已经得到证明。在研究了它们的全身水平的生物分布并且用最佳的AMF条件评估了Dox的体外触发释放之后，设计出的最佳体内治疗方案。
提供以下公开的实施例以说明本发明而非限制其范围。本发明的其它变化形式将易于为本领域一般技术人员显而易知且由随附权利要求涵盖。出于所有目的，本文引用的所有出版物、数据库以及专利特此以引用的方式并入。
用于制备、表征和使用本发明的化合物的方法说明于以下实施例中。根据本领域中已知或如本文说明的程序制备起始物质。提供以下实施例以便本发明可能被更充分理解。这些实施例仅具有说明性且不应解释为以任何方式限制本发明。
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以下参考文献中的每篇特此以其整体引用的方式并入。
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(22)WO/2010/099466
(23)美国专利申请公布号2013/0046274
在本说明书中阐明和讨论的实施方案仅意图向本领域的技术人员教示本发明人已知的制造和使用本发明的最好方式。在本说明书中没有任何内容应被考虑为限制本发明的范围。所呈现的所有实施例是代表的并且非限制性的。本领域的技术人员依据上面教义应理解，可在不背离本发明的情况下对上述本发明的实施方案做出修改或改变。因此，应理解在权利要求和其等效物的范围内，可以不同于具体描述的情况来实践本发明。
Claims (18)
1.多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，每个SMNP包含：
超分子结构，其包括：
多个结构部件，每个结构部件包括多个结合元件；
至少一个磁性纳米粒子，每个磁性纳米粒子包括多个结合元件；
多个结合部件，每个结合部件包括多个结合区域，其中每个所述结合区域适合于结合到结合元件；
多个终止部件，每个终止部件包括终止元件，其中所述终止元件适合于占据结合区域，其中所述多个终止部件相对于所述多个结合部件的所述多个结合区域以足够量存在以终止进一步的结合；以及
被包封在超分子结构内的运载物，其用于包括递送所述运载物至受试者的治疗方法；
所述方法包括：
使用正电子发射断层扫描(PET)成像对受试者成像；
使用PET成像测量受试者肿瘤内对全身的所述多个SMNP内的运载物的时间依赖性积累；
确定当所述多个SMNP内的运载物达到最大肿瘤积累时的给予所述多个SMNP后的最佳或关键时间点；通过使用交变磁场(AMF)触发被包封的运载物从分解的多SMNP的释放；和
基于包括最佳时间点的全身生物分布结果设计用于癌症治疗的多个SMNP中的运载物的体内治疗方案。
2.根据权利要求1所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述超分子结构中的所述多个结构部件包含树状物、支化聚乙烯酰亚胺、线性聚乙烯酰亚胺、聚赖氨酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚酸酐、聚-ε-己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)或多肽中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述多个结构部件包含树状物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述多个终止部件包含聚乙二醇、金刚烷衍生物、靶向配体、肽、抗体或蛋白质中的至少一种。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述超分子磁性纳米粒子(SMNP)具有至少30nm且小于500nm的预定尺寸。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述结合区域结合到所述终止部件或结构部件以形成选自由以下组成的组的分子识别对：抗体-抗原、蛋白质-底物、蛋白质-抑制剂、蛋白质-蛋白质、互补寡核苷酸对以及包合复合物。
7.根据权利要求6所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述分子识别对是包合复合物。
8.根据权利要求7所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述包合复合物是金刚烷-β-环糊精或重氮苯-α-环糊精。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述结构部件、结合部件、磁性纳米粒子或终止部件中的至少一个还包括功能元件。
10.根据权利要求9所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述功能元件是靶向配体或细胞渗透配体。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述运载物是治疗性化合物、siRNA、肽、寡核苷酸或质粒。
12.根据权利要求11所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述治疗性化合物是抗癌剂。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中选择所述AMF以增加所述磁性纳米粒子附近的局部温度。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述SMNP的直径为大约70nm。
15.根据权利要求1-3任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中在应用所述AMF之前，所述运载物基本上由所述SMNP的超分子结构保留。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述运载物是治疗性化合物。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述SMNP还包括选自靶向配体和细胞渗透配体的功能元件。
18.根据权利要求1-3中任一项所述的多个超分子磁性纳米粒子(SMNP)，其中所述SMNP优先集中在所述受试者中的预定位置。
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