CN105339064A - 赋形剂从药物样品中的去除 - Google Patents

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Abstract

通过将药物产品(例如片剂、丸剂)溶解在溶剂中，然后使溶液流动穿过声电泳装置，可以将活性药物成分与它们的赋形剂分离。使用驻波来将赋形剂与溶解在溶剂中的活性成分分离。

Description

赋形剂从药物样品中的去除
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年4月25日提交的美国临时专利申请No.61/815,818的优先权。该申请的全部内容在此以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及声电泳系统及其使用方法。更具体而言，在本文中描述了声电泳系统在捕获活性药物成分方面的使用。
背景技术
非处方药物和处方药物这两者均被制成几种不同的形式，例如片剂、丸剂、胶囊、小粒、霜剂、膜、凝胶等。其制造的重要组成部分是对这些药物产品进行分析以获得所含活性药物成分(API)的量和特性。
分析药物材料通常包括粉碎API及其组成承载材料，并过滤出非活性材料。例如当API被混合成丸剂形式时，将非活性材料(或赋形剂)打散，并且将API溶解到适当的溶液中。然后过滤混合物(例如使用0.25微米的过滤器)，并随后在高性能的液相色谱仪(HPLC)上进行测试，以定性和定量确定API。在该过程中使用各种筒、检测器和流动相。还存在用于从API分离非活性成分的其他类型的测试标准。
过滤后的HPLC类型测试的实例是对醋氨酚片剂进行的测试。利用适当的方法(例如研钵及研杵或超声波)将醋氨酚片剂粉碎成小颗粒尺寸。使用适当的溶剂(例如乙醇或伏特加酒)从小颗粒中溶解掉API。然后过滤溶液，并在HPLC上测试溶液。
过滤步骤是冗长乏味的，并且当一些小颗粒保留在将要在HPLC上测试的溶液中时，可能出现错误。这些小颗粒可能会堵塞或破坏HPLC上所使用的筒，从而使API的分析变得更困难。还存在涉及HPLC筒的可能更换和过滤器这两者的成本。此外，使用膜过滤器过滤样品是冗长乏味且昂贵的，并且过滤器本身容易发生堵塞，从而导致通过量的问题。在使用片剂中的聚合物的一些较新的药物配方中，发现使过滤器不堵塞地工作可能是个挑战。
迫切需要在无需使用物理过滤器且同时仍能够在分析之前从溶液中消除非常细的颗粒的情况下从粉碎的药物产品中除去小颗粒。
发明内容
本发明涉及使用由一个或多个超声换能器产生的一个或多个驻波来从药物输送系统中分离活性成分。更具体而言，驻波可以将细颗粒与分析物溶液分离，并且允许活性药物成分(API)的后续的定性和定量测定。通过利用合适流体流中的赋形剂和溶解的API的声学对比系数的差异来执行活性成分与赋形剂的这种分离。本文的方法可以用于例如质量控制。
本文的实施例公开了用于从药物输送系统中分离活性成分的方法，包括：将药物输送系统溶解在溶剂中，以形成流体流，流体流含有溶解在溶剂中的活性成分和源自药物输送系统的悬浮颗粒；使流体流流动穿过装置，该装置包括：流动腔室，其具有至少一个入口和至少一个出口；至少一个超声换能器，其位于流动腔室的壁部上，换能器包括压电材料；以及反射器，其位于流动腔室的与至少一个超声换能器相反的一侧的壁部上；在流动腔室中产生多维驻波，以捕获流体流中的悬浮颗粒；以及回收溶剂和溶解在溶剂中的活性成分。
有时，悬浮颗粒是来自药物输送系统的赋形剂。
至少一个超声换能器的频率可以等于或大于1MHz。
在具体的实施例中，流体流依次流动经过第一超声换能器、第二超声换能器和第三超声换能器，第二超声换能器的工作频率高于第一超声换能器的工作频率，并且第三超声换能器的工作频率高于第二超声换能器的工作频率。在更具体的实施例中，第二超声换能器的工作频率比第一超声换能器的工作频率大至少1MHz，并且第三超声换能器的工作频率比第二超声换能器的工作频率大至少1MHz。
该方法还可以包括对流体流施加电场，以进一步捕获流体流中的悬浮颗粒。
有时，所述装置包括位于流动腔室上游的连通腔室，在连通腔室中，药物输送系统被粉碎并且溶解在溶剂中，以形成流体流。
多维驻波可以与流体流的流动方向垂直。
超声换能器可以包括：壳体，其具有顶端、底端和内部体积；以及晶体，其位于壳体的底端处，晶体具有内表面和露出的外表面，当晶体被电压信号驱动时，晶体能够振动。
有时，背衬层与晶体的内表面接触，背衬层由大致透声材料制成。大致透声材料可以是轻木、软木或泡沫。大致透声材料可以具有高达1英寸的厚度。大致透声材料可以为栅格形式。
在一些实施例中，晶体的外表面覆盖有厚度为半波长以下的耐磨表面材料，耐磨表面材料是聚氨酯、环氧树脂或硅酮涂层。在其他实施例中，晶体没有背衬层或耐磨层。
流体流可以从装置入口流动穿过环形增压室，并且在进入流动腔室的入口之前经过波状喷嘴壁。
作为选择，流体流可以从装置入口流动穿过环形增压室，并且在进入流动腔室的入口之前经过波状喷嘴壁，以在通往收集管道的入口部处产生大规模的旋涡，由此增强悬浮颗粒与活性成分的分离。
反射器可以具有非平面状的表面。
所述装置还可以包括：装置入口，其通往环形增压室；波状喷嘴壁，其位于装置入口的下游；收集管道，其被环形增压室包围；以及连接管道，其将波状喷嘴壁接合至流动腔室的入口。
在下面更具体地描述了这些和其他非限制性特征。
附图说明
以下是附图的简要描述，所述附图是为了说明本文所公开的示例性实施例而提供的，并不是为了限制本发明。
图1是示例性声电泳分离器的侧剖图。
图2是第二示例性声电泳分离器的侧剖图。
图3是第三示例性声电泳分离器的侧剖图。
图4A是用作图3的分离器中的入口的扩散器的详细视图。
图4B是可以与图3的分离器一起使用的可选入口扩散器的详细视图。
图5A示出了声电泳分离器的另一实施例。
图5B是图5A的设备中的波状喷嘴壁129与收集管道137的交叉部附近的流体流的放大图。
图6A示出具有一个分离腔室的另一声电泳分离器的分解图。
图6B示出具有两个声室的堆叠式声电泳分离器的分解图。
图7是常规超声换能器的剖视图。
图8是常规换能器的耐磨板的照片。
图9A是本发明的超声换能器的剖视图；在换能器内存在空气间隙，并且不存在背衬层或耐磨板。
图9B是本发明的超声换能器的剖视图；在换能器内存在空气间隙，并且存在背衬层和耐磨板。
图10是当以不同频率驱动方形换能器时的阻抗幅值与频率之间的关系的曲线图。
图11示出从与流体流垂直的方向观察到的用于图10的7个峰幅值的俘获线构造。
图12是示出实验装置的阻抗与频率的关系以及相位角与频率的关系的曲线图。
图13是示出实验装置的有效功率与频率的关系以及相位角与频率的关系的曲线图。
图14是三个烧瓶的照片，示出了分离之前和之后的溶液以及留在声电泳流动腔室中的残留溶液。
具体实施方式
通过参考以下优选实施例的详细描述及本文包括的实例，可以更容易地理解本发明。在以下说明书和随后的权利要求书中，将参考定义为具有下述含义的大量术语。
除非上下文另有明确说明，否则单数形式的“一”、“一个”和“该”也包括多个指示物。
数值应当被理解为包括在被约简成相同有效数字时相同的数值以及与设定值之差比用于确定该值的常规测量技术的实验误差小的数值。
本文公开的所有范围包括所述端值并且是可独立组合的(例如范围“从2克到10克”包括端值2克和10克以及所有中间值)。
如本文所用的那样，可以运用近似的语言修饰任何可变但不会导致所涉及的基本功能改变的定量表述。因此，由诸如“大约”和“基本上”等一个或几个术语修饰的数值可能不限于给定的精确值。更具体而言，这些术语指的是所指数值的加或减10％。修饰语“约”也应被视为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如“从约2到约4”的表达也公开了“从2到4”的范围。
如在本说明书中使用的那样，各种装置和部件可以被描述为“包括”其他部件。如本文所用的那样，术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“可以”、“含有”及其变体指的是需要存在指定部件且允许存在其他部件的开放式的过渡性短语、术语或词语。然而，这种描述应被理解为还将设备和部件描述为“由所列举的部件组成”和“基本上由所列举的部件组成”，这允许仅存在指定部件以及可能因指定部件的制造而产生的任何杂质，并且不包括其他部件。
应注意的是，本文所使用的许多术语是相对性的术语。例如术语“上”和“下”是在位置中相对于彼此而言的，即沿给定取向，上部部件位于比下部部件高的位置，但是如果该设备被翻转，则这些术语会发生改变。术语“入口”和“出口”针对相对于给定结构而言从中流动通过的流体，例如流体流动通过入口而进入该结构，并且流体通过出口而从该结构流出。术语“上游”和“下游”相对于流体流动通过各种部件的方向而言，即流体在流动通过下游部件之前流动通过上游部件。应注意的是，在一个环路中，第一组件可以被描述为同时位于第二组件的上游和下游。
术语“水平”和“竖直”用于表示相对于绝对基准(即地面)的方向。然而，这些术语不应当被解释为要求结构彼此绝对平行或绝对垂直。例如第一竖直结构和第二竖直结构彼此不必平行。术语“顶部”以及“底部”或“基部”是相对于绝对基准(即地球的表面)而言的，用来指顶部总是高于底部/基部的表面。术语“上方”和“下方”或“向上”和“向下”同样相对于绝对基准而言；向上流动始终克服地球的重力。
本发明提到“相同的数量级”。如果较大数字除以较小数字得到的商为小于10的值，则这两个数字具有相同的数量级。
本发明涉及声电泳装置的使用，该声电泳装置可用于从溶解有活性药物成分(API)的分析物溶液中分离悬浮颗粒。分析物溶液通常通过将药物输送系统溶解在溶剂中制得。药物输送系统包括活性药物成分(API)和赋形剂。术语“赋形剂”指的是生产剂型时包含API来使配方增大体积的非活性成分。一般类别的赋形剂包括例如抗粘着剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填料、香料、色素、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂和甜味剂。分析物溶液因此包含溶解在溶剂中的API，并含有细颗粒。悬浮颗粒是赋形剂。
然后，悬浮颗粒与API分离。这是利用溶剂中赋形剂(颗粒)和溶解的API的声学对比系数(acousticcontrastfactor)的差异实现的。就此而言，流体介质中的颗粒的声学对比系数由等式1确定：
等式1
其中，是声学对比系数，ρf是流体介质的密度，ρp是颗粒在流体介质中的密度，βf是流体介质的压缩系数并且βp是颗粒在流体介质中的压缩系数。这里流体介质指的是溶剂。因为与赋形剂相比活性药物成分(API)具有不同的密度和压缩系数，因此API具有不同的声学对比系数。
在本发明的方法中，使用超声换能器和反射器来形成多维驻声波。超声波能量被调谐成共振，以产生具有波节和波腹的驻波。
沿具有最小位移区域(称为波节或波节位置)和最大位移区域(称为波腹)的驻波产生压力分布。参考等式1，当溶液含有比流体介质更“可压缩”的颗粒时，颗粒将受到朝向最近的声压最大处被推动的力。另一方面，如果颗粒比流体更不可压缩，则它们将移向最近的声压最小处。这构成了允许从流体流中俘获颗粒的声辐射力(ARF)。
就此而言，可以通过改变超声换能器的频率来控制声辐射力(ARF)。根据等式2计算ARF：
等式2
其中，Eac是声场的能量密度，z是相距压力波节的距离，R是赋形剂颗粒的半径，k是主流体中的驱动频率的波数，并且λ是驱动频率的波长。
其他三个力将作用在分析物溶液中的悬浮颗粒上：浮力、重力和流体施加在颗粒上的阻力。阻力与流体的粘度和速度相关，并决定颗粒可以移动通过流体的速度。如果颗粒和流体具有相似的密度，则浮力起的作用小，但随着颗粒和流体的密度之差增大，浮力起的作用也变得显著。可以改动溶剂的密度和弹性性能，以增强分离处理。
因此，使含有悬浮颗粒和溶解的活性成分在内的分析物溶液暴露于多维驻波。通常，流体流中的赋形剂(即悬浮颗粒)聚集在驻波的压力波节处，从而允许将赋形剂从来自正被测试的药物的包含已溶解API的流体流中分离出来。如果赋形剂的密度高于流体流的密度，则赋形剂将会因重力而从流体流中掉落并且可以被收集。如果赋形剂材料的密度比流体流的密度低，则材料将会受到浮力，并且在赋形剂浮到流动腔室的顶部时可以被收集。
超声换能器在等于或大于1兆赫(MHz)的频率下工作。在一些实施例中，可以设想的是，在相继更高的频率下使用多个超声换能器。通常，所使用的频率越高，则越能捕获更小尺寸的颗粒。在特定实施例中，后继的下游换能器在比相邻的上游换能器高的频率下工作。更具体而言，换能器的频率之差为至少1MHz，并且在特定实施例中，换能器的频率之差为约2MHz。在特定实施例中，可以设想的是，使用三个超声换能器。
在本发明中也可以考虑使用电泳，从而与声电泳分离协同工作。就此而言，等式3示出了电泳迁移率μe
μ e = ϵ r ϵ 0 ζ η
等式3
其中，εr是分散介质的介电常数，ε0是自由空间的电容率(～8.85×10-12C2/N·m2)，η是分散介质的动力粘度(Pas)，并且ζ是ζ电位。
当施加电场时，某些小颗粒(取决于它们的组成物和ζ电位)在流体中将具有优异的流动性或絮凝性。可以设想的是，在声电泳之后对流体流施加电场。这通常适用于捕获直径为1微米以下的颗粒(其难以用声电泳完全捕获)。
为了实施本发明的方法，首先通过将药物输送系统溶解在溶剂中以形成分析物溶液来制备分析物溶液。如上所述，分析物溶液含有溶解在溶剂中的活性成分和源自药物输送系统的悬浮颗粒。通常，悬浮颗粒是赋形剂。在分析物溶液中使用且用作主流体的溶剂应当是能够溶解活性成分的溶剂。这些溶剂可以包括水和诸如甲醇或乙醇等醇类。溶剂可以被视为用于赋形剂和活性成分的“主流体”或“载体”。
接下来，使用分析物溶液作为流动穿过声电泳装置的流体流。将在本文中进一步论述几种不同的装置。该装置包含产生多维驻波的流动腔室。驻波与流体流的流动方向垂直。驻波捕获流体流中的悬浮颗粒。然后，溶剂和溶解在溶剂中的活性成分流出流动腔室并且可以被捕获。然后，可以使用公知的方法从溶剂中回收活性成分，例如溶剂的蒸发、过滤、结晶等。通常以分批的形式实施本文所述的方法。
可以在宏观尺度下操作本发明的声电泳系统，从而以高流量在流动系统中进行分离。声共振器被设计为产生高强度的三维超声驻波，该超声驻波产生比流体阻力和浮力或重力的组合影响更大的声辐射力，因此能够俘获(即保持为固定)悬浮相，以允许声波具有更多的时间工作来增强颗粒的集中、聚集和/或聚结。本系统具有产生超声驻波场的能力，该超声驻波场能够俘获线速度为0.1mm/s至超过1cm/s的流场(flowfield)中的颗粒。已经证明了对小至1微米的粒径具有优异的颗粒分离效率。
另外，声电泳分离技术采用超声驻波来俘获(即保持为固定)主流体流中的第二相粒子(secondaryphaseparticle)。这是与前述方法的重要区别，在前述方法中，颗粒运动轨迹仅由声辐射力的作用改变。声场对颗粒的分散会产生三维声辐射力，且作为三维俘获场起作用。当颗粒相对于波长较小时，声辐射力与颗粒体积(例如半径的立方)成正比。声辐射力还与频率和声学对比系数成正比。声辐射力还与声能(例如声压幅值的平方)成比例。对于谐波激励而言，力的正弦空间变化将颗粒驱动到驻波中的稳定位置。当作用在颗粒上的声辐射力强于流体阻力和浮力/重力的组合作用时，颗粒被俘获在声学驻波场中。作用在被俘获的颗粒上的声学力能够导致颗粒和液滴的集中、聚集和/或聚结。另外，诸如皮叶克尼斯(Bjerkness)力等二次(secondary)颗粒间作用力有助于颗粒聚集。重于主流体(即密度大于主流体)的颗粒通过增强的重力沉降进行分离，而轻于主流体的颗粒通过增强的浮力进行分离。
也可以用任意定相来驱动多个超声换能器。换言之，多个换能器可以在彼此异相的同时工作，以分离流体流中的材料。作为选择，已被划分成有序阵列的单个超声换能器也可以被操作，使得该阵列的某些部分与阵列的其它部分异相。
先进的多物理和多尺度计算机模型以及具有嵌入式控件的高频率(MHz)、高功率和高效率的超声波驱动器已被组合，以实现由压电换能器的阵列驱动的声共振器的新设计，从而产生远远超过当前能力的声电泳分离装置。
理想的是，此类换能器在流体中产生三维驻波，该三维驻波对悬浮颗粒施加与轴向力共存的横向力，从而提高声电泳系统的颗粒捕获能力。发表在文献中的典型结果论述到：横向力比轴向力小一个数量级。与此相反，本发明所公开的技术提供了具有与轴向力相同的数量级的横向力。该系统可以由函数发生器和放大器(未示出)驱动。由计算机监测和控制系统性能。
图1是示例性声电泳分离器的侧剖图。分离器包括流动腔室10，流动腔室10具有入口11和出口19。从入口流入的分析物溶液/流体流被示出为由溶剂13、悬浮颗粒15和16、活性成分18组成。含有压电晶体的超声换能器12定位成与反射器17相对。在换能器12与反射器17之间产生驻波。悬浮颗粒被俘获在驻波中；在附图标记14处用颗粒的排序示出了这点。由此活性成分18与颗粒分离。然后使活性成分和溶剂从出口19流出。悬浮颗粒可以被俘获并且经由独立出口(未示出)排出。
图2是另一示例性声电泳分离器的侧剖图。在这个特定实施例中，流动腔室20具有入口27和出口28。在流动腔室内存在三个超声换能器21、23、25。与各个换能器相对的是相应的反射器22、24、26。这里，后继的下游换能器以相继更高的频率被操作。例如换能器21可以在4MHz操作，换能器23可以在6MHz操作，而换能器25可以在8MHz操作。如上所述，频率之差通常为至少1MHz，并在特定实施例中相差约2MHz。换能器的频率一般在1MHz到20MHz之间。必要时，这里所示的流动腔室20可以被视为由串联布置的三个较小腔室组成。如这里所示的那样，分离器可以被模块化地构造。
图3示出了声电泳颗粒分离器30的另一实施例。声电泳分离器30具有入口32和出口34。入口32与喷嘴或具有蜂窝件95的扩散器90相配合，以便于活塞流的形成。声电泳分离器30具有换能器40的阵列38，在这种情况下，六个换能器都布置在同一壁部上。换能器布置为使它们覆盖流路的整个横截面。在某些实施例中，图3的声电泳分离系统具有6英寸×6英寸的正方形横截面，且在高达3加仑每分钟(GPM)的流量或8mm/sec的线速度的条件下工作。换能器40为六个PZT-8(锆钛酸铅)换能器，各PZT-8换能器具有1英寸的直径和标称2MHz的共振频率。在3GPM的流量下，各个换能器消耗约28W的功率来用于液滴俘获。这意味着0.25kWhr/m3的能耗成本。这表示该技术具有非常低的能耗成本。优选地，各换能器由各自的放大器供电和控制。此外，该实施例允许将悬浮颗粒捕获和聚集、聚合、结块或聚结成可以被更容易地处理的更大团聚物。
图4A和图4B示出了能够用在声电泳分离器的入口处的两个不同的扩散器。扩散器90具有入口部92(在此为圆形形状)和出口部94(这里为正方形形状)。在图3中示出了图4A的扩散器。图4A包括网格件或蜂窝件95，而图4B中没有。网格件有助于确保均匀的流动。
图5A示出流动横截面面积为4＂×2.5＂的中型装置124，中型装置124用于从溶液中分离出颗粒。声程长度为4＂。该装置在这里被示出处于流动方向是向下的取向，该装置用于从流体流中分离出低密度的颗粒。然而，该装置可以基本上完全上下颠倒，以允许分离比流体流中的溶剂重的颗粒。代替沿向上方向的浮力，因重力，聚集的颗粒的重量拉动颗粒向下。应当注意的是，本实施例被描述为具有流体竖直流动的取向。然而，还可以设想的是，流体流可以在水平方向上或呈一定角度。
分析物溶液(含有溶解的活性成分和悬浮颗粒)经由入口126进入装置到达环形增压室(plenum)131中。环形增压室具有环形的内径和环形的外径。在本图中可见两个入口，但可以设想的是，可以根据需要设置任何数量的入口。在特定实施例中，使用四个入口。该入口在径向上相反且沿径向取向。
波状喷嘴壁129以在壁部区域附近产生更高速度并减少紊流的方式减小流路的外径，从而在形成流体速度分布时产生邻近的活塞流，即流体沿中心线的方向向下加速，而几乎没有甚至没有圆周运动分量并且具有低流动紊流。这将生成最佳用于声学分离和颗粒收集的腔室流分布。流体经由连接管道127并进入流动/分离腔室128。如在图5B的放大波状喷嘴129中可以看出，喷嘴壁还对悬浮颗粒增加了径向运动分量，从而将颗粒移动成更靠近装置的中心线，并且与受到上升浮力的聚集颗粒产生更多的碰撞。这种径向运动将允许来自连接管道127中的流体的颗粒在到达分离腔室之前受到最佳的洗涤。波状喷嘴壁129以如下方式引导流体：在收集管道133的入口部处产生大规模的旋涡，以增强颗粒收集。通常情况下，装置124的流动面积被设计成从环形增压室131到分离腔室128连续减小，以确保低紊流和涡流的形成，从而更好地进行颗粒分离、聚集和收集。喷嘴壁具有宽端和窄端。术语洗涤用于描述当较大颗粒沿与流体流相反的方向行进且与较小颗粒碰撞从而实际上从悬浮液中洗涤出较小颗粒时发生的颗粒聚集、聚合、结块或聚结的过程。
返回参考图5A，流动/分离腔室128包括位于腔室的相反两侧的换能器阵列130和反射器132。在使用中，在换能器阵列130与反射器132之间产生驻波134。这些驻波可用于聚集颗粒，该取向被用于聚集上浮的颗粒。含有溶解的活性成分的溶剂然后通过流出口135离开。
随着上浮颗粒聚集，它们最终克服流体流动阻力和声辐射力的组合效应，并且它们的浮力136足以使上浮颗粒向上上升。就此而言，收集管道133被环形增压室131包围。较大颗粒将穿过该管道进入收集腔室140。这收集腔室也可以是出口管道的一部分。收集管道和流出口位于装置的相反两端。
应注意的是，在分离腔室128中形成的上浮颗粒依次穿过连接管道127和喷嘴壁129。这导致来自环形增压室的输入流因喷嘴壁所施加的向内径向运动而使上升的聚集颗粒溢出。这允许上升的颗粒也俘获输入流中的较小颗粒，从而提高洗涤效果。因此连接管道127和波状喷嘴壁129的长度提高了洗涤效力。发现对于尺寸为0.1微米至20微米的颗粒(使用常规方法具有非常低的效率)而言具有特别高的效力。
这里的设计在通往流动腔室128的入口处以低流动紊流提供了优化的速度分布，流动腔室之前的洗涤长度能够在声学分离之前提高颗粒聚集和/或聚结，并且收集旋涡的使用能够在收集管道133处帮助除去颗粒。
一般来说，具体参考图5A的换能器阵列，本发明的换能器装置能够生成包括与流体流垂直的驻波的三维压力场。压力梯度大到足以产生与驻波方向垂直的声电泳力(即与流体流方向平行的声电泳力)，该声电泳力具有与沿波向的声电泳力相同的数量级。与在常规装置中仅能在收集平面俘获颗粒不同，这允许在流动腔室中沿着明确限定的俘获线(trappingline)俘获和收集增强的颗粒。颗粒具有充足的时间移动到驻波的波节或波腹，从而产生颗粒可以集中、聚集和/或聚结的区域。
在一些实施例中，流体流具有至多1500的雷诺数，即发生层流。对于工业中的实际应用，就穿过该系统的流动而言，雷诺数通常为10至1500。雷诺数表示在给定的流场下惯性流动效应与粘滞效应的比率。对于低于1.0的雷诺数而言，粘性力在流场中占主导地位。这导致显著大的阻尼，从而在流动中剪切力占主导地位。粘性力占主导地位的这种流动被称为斯托克斯流(Stokesflow)。糖蜜的流动是一个实例。在斯托克斯流动过程中，壁部的外形修整和流线型化不起作用。
在本系统中，穿过该系统的流动的雷诺数将远大于1.0，因为流体速度和入口直径大得多。对于远大于1.0的雷诺数而言，只有流动与表面接触之处粘性力才占主导地位。表面附近的该粘滞区域称为边界层，并且首先被路德维希·普朗特(LudwigPrandtl)认识到(参考文献2)。在管道流中，如果对于管道中完全形成的流动而言雷诺数显著大于1.0且低于2300，则该流动将为层流。
换能器被用于产生压力场，该压力场能够生成这样的力：与驻波方向垂直的力和沿驻波方向的力具有相同的数量级。当这些力具有大致相同的数量级时，尺寸为0.1微米至300微米的颗粒将被更有效地移向聚集的区域(“俘获线”)。因为在正交声电泳力分量中具有同样大的梯度，所以存在有换能器130与反射器132之间沿驻波方向不位于规则位置的“热点”或颗粒收集区域。热点位于声辐射势能的最大值或最小值处。这些热点表示颗粒收集位置，颗粒收集位置允许在收集期间换能器与反射器之间的更好的波传输以及更强的颗粒间作用力，从而实现更快、更好的颗粒聚集。
图6A和图6B是示出其他声电泳分离器的各个部分的分解图。图6A只有一个流动/分离腔室，而图6B具有两个流动/分离腔室。
参考图6A，流体流经由四端口入口191进入分离器190。过渡件192设置用于产生穿过分离腔室193的活塞流。换能器40和反射器194位于分离腔室的相反壁部上。含有活性成分及数量减少的悬浮颗粒量的溶剂然后经由出口195离开分离腔室193和分离器。
图6B具有两个分离腔室193。系统联接器196被放置在两个腔室193之间，以将它们连接在一起。
本发明的系统使用独特的超声换能器。图7是常规超声换能器的剖视图。该换能器具有位于底端处的耐磨板50、环氧树脂层52、陶瓷晶体54(例如由PZT制成)、环氧树脂层56和背衬层58。在陶瓷晶体的任一侧存在电极：正电极61和负电极63。环氧树脂层56将背衬层58粘附在晶体54上。整个组件被包含在可以由例如铝制成的壳体60中。电转接器62能够提供线材的连接，以使线材穿过壳体并连接到附接在晶体54上的引线(未示出)。通常，背衬层设计成添加阻尼且产生在大范围的频率上具有均一位移的宽带换能器，并且设计成抑制在特定振动本征模下的激励。耐磨板通常被设计为阻抗变压器，以更好地匹配能够被换能器辐射的介质的特性阻抗。
图8是具有气泡64的耐磨板50的照片，在气泡64处，磨损板因振荡压力和加热而已被拉离陶瓷晶体表面。
图9A是本发明的超声换能器81的剖视图，超声换能器81能够与本发明的声电泳系统和装置一起使用。换能器81具有铝制壳体82。PZT晶体86限定了换能器的底端，并且从壳体的外部露出。晶体的周部被位于晶体与壳体之间的小弹性层98(例如硅树脂或类似材料)支撑。换句话说，不存在耐磨层。
螺钉(未示出)借助螺纹88将壳体的铝制顶板82a连接在壳体的主体82b上。顶板包括连接器84，以将电力传递至PZT晶体86。PZT晶体86的底面和顶面均与诸如银或镍等电极(正负电极)相连。环绕式电极片90连接到底部电极，并且与顶部电极隔离。电功率通过晶体上的电极提供至PZT晶体86，使得环绕式电极片90作为接地连接点。应注意的是，晶体86不具有如在图7中存在的背衬层或环氧树脂层。换句话说，在换能器中，在铝制顶板82a与晶体86之间存在空气间隙87(即，空气间隙完全是空的)。在一些实施例中，如图9B所示，可以设置最小的背衬58和/或耐磨板50。
换能器设计会影响系统的性能。典型的换能器具有层状结构，该层状结构具有结合到背衬层和耐磨板上的陶瓷晶体。由于换能器载有由驻波呈现的高机械阻抗，耐磨板的传统设计准则(例如用于驻波应用的半波长厚度或用于辐射应用的四分之一波长厚度)和制造方法可能并不合适。相反，在本发明的一个实施例中，换能器(不具有耐磨板或背衬)允许晶体以具有高Q因子的本征模之一振动。振动陶瓷晶体/片直接暴露于流动通过流动腔室的流体。
移除背衬(例如使空气作为晶体的背衬)还允许陶瓷晶体以几乎无阻尼的高阶振动模(例如高阶模位移)进行振动。在具有带背衬的晶体的换能器中，晶体像活塞那样以更均一的位移振动。背衬的移除允许晶体以非均一的位移模式振动。晶体的振型的阶次越高，晶体就具有越多的节线。虽然俘获线与波节的相关性不一定是一一对应的而且以更高频率驱动晶体不一定会产生更多的俘获线，但晶体的高阶模位移产生更多的俘获线。
在一些实施例中，晶体可以具有对晶体的Q因子影响最小(例如小于5％)的背衬。背衬可以由诸如轻木、泡沫或软木等大致透声材料制成，透声材料在向晶体提供一些机械支撑的同时允许晶体以高阶振型振动并且保持高Q因子。背衬层可以是实心的，或者可以为具有贯穿该层的孔的栅格，使得该栅格以特定的高阶振动模遵循振动晶体的波节，从而在允许其余晶体自由振动的同时在波节位置处提供支撑。栅格结构或透声材料的目标在于在不降低晶体的Q因子或不干扰特定振型的激励的情况下提供支撑。
通过避免环氧树脂层和耐磨板的衰减和能量吸收效应，将晶体放置为与流体流直接接触同样有助于获得高Q因子。其他实施例可以具有耐磨板或耐磨表面以防止含铅的PZT与主流体接触。此类应用可以使用诸如铬、电解镍或化学镀镍等耐磨层。也可以使用化学气相沉积来施加聚对亚二甲苯(例如聚对二甲苯)层或其他聚合物层。诸如硅酮或聚氨酯等有机涂层和生物相容涂层也可作为耐磨表面。
在本发明中，系统在电压下进行操作，使得颗粒被俘获在超声驻波中，即保持在固定位置。颗粒被收集在以半个波长隔开的明确限定的俘获线中。在每个节面中，以最小的声辐射电位俘获颗粒。声辐射力的轴向分量将具有正对比系数的颗粒驱动至压力节面，而将具有负对比系数的颗粒驱动至压力波腹面。声辐射力的径向或横向分量是俘获颗粒的力。在使用典型的换能器的系统中，声辐射力的径向分量或横向分量一般要比声辐射力的轴向分量小几个数量级。然而，本发明的分离器中的横向力可能相当大(具有与轴向力分量相同的数量级)，并且足以克服线速度达1cm/s时的流体阻力。如上所述，通过以高阶振型驱动换能器，与晶体像具有均一位移的活塞那样有效移动的振动形式相反，能够增大横向力。声压与换能器的驱动电压成正比。电功率与电压的平方成正比。
在实施例中，驱动换能器的脉冲电压信号的波形可以为正弦形、方形、锯齿形或三角形，并且具有500kHz至10MHz的频率。脉冲电压信号可以用脉宽调制进行驱动，脉宽调制能够产生任何所需的波形。脉冲电压信号也可以具有幅度调制或频率调制启动/停止能力，以消除流动。
图10示出了测量得到的作为2.2MHz换能器共振附近的频率的函数的方形换能器的电阻抗幅值。换能器阻抗的最小值与水柱声学共振对应并且表示用于操作的电位频率。数值模型表明，该换能器的位移分布在用圆圈内的数字1-9和字母A表示的这些声学共振频率处变化显著，并且由此直接影响声学驻波和所得到的俘获力。由于换能器在其厚度共振附近操作，因此电极表面的位移基本上是异相的。换能器电极的典型位移是不均一的并且随激励频率而变化。作为实例，在具有俘获油滴的单根线的一个激励频率处，位移具有位于电极中间的单个最大值和位于换能器边缘附近的最小值。在另一激励频率处，换能器轮廓具有多个极大值，从而产生油滴的多个俘获线。高阶换能器位移模式能够导致用于被捕获的油滴的更高俘获力和多个稳定俘获线。
图11示出了利用图10中标识的十个共振频率中的七个共振频率产生的整个流体通道上的俘获线的数量的图案。换能器的不同位移分布能够在驻波中产生不同的(更多的)俘获线，从而位移分布中的更多梯度通常能够产生更高的俘获力和更多的俘获线来捕获悬浮颗粒。
以下实例用于进一步说明本发明。这些实例仅仅是说明性的，而非意在将本发明限制于本文所述的装置、材料、条件或工艺参数。
实例
在实验装置中，将含醋氨酚的泰诺(TYLENOL)丸剂溶解在乙醇中，然后利用声电泳装置分离赋形剂。将在测试中使用以下材料、硬件和步骤。
使用以下硬件：(a)含有带单个超声换能器的流动腔室的声电泳系统；(b)示波器、函数发生器和放大器；(c)博士伦分光光度计SPEC-20D；(D)具有正在运行的LabVIEW程序的笔记本；(e)电子称重计；以及(f)泵和软管。
所使用的泰诺丸剂含有650毫克的醋氨酚。所使用的乙醇为50％(v/v)。
泰诺/乙醇溶液以10ml/min的流量流动穿过声电泳系统。以1.981417MHz的频率和8Vpp的电压操作换能器。测试时间为五(5)分钟。
步骤：
1.使用超声波清洗器将一个泰诺丸剂溶解在400ml的乙醇中。在溶解之前，丸剂被称重为具有774.8毫克的总重量。因此，溶液含有1.625％(w/v)的醋氨酚。
2.建立测试系统。
3.为了表征换能器对溶液的响应，执行阻抗扫描研究。获得阻抗与频率、相位角与频率以及功率与频率的数据曲线。
4.将测试的时间跨度设定为5分钟。
5.在不受声学作用的情况下运行对照试验5分钟，以验证系统的几何形状的影响不会形成沉淀物。
6.在测试开始之前从容器和从系统的流出口提取样品(对照样品)，在测试开始2分钟后在该出口提取样品，然后在5分钟时在该出口提取样品。在测试结束之后，收集腔室中的残留溶液。
7.用分光光度计和真空过滤法分析过滤前后的溶液样品以及腔室残余物。
结果：
阻抗扫描研究：
进行阻抗扫描以表征介质(醋氨酚+乙醇)中的换能器响应，确定将要在测试期间使用的可能工作频率的范围。图12包含阻抗与频率、相位角与频率的曲线。阻抗是淡蓝色的线，而相位角是暗红色的线。x轴是频率，单位为Hz。右侧的y轴为相位角，其单位为度。左侧的y轴为阻抗，其单位为欧姆。
绿色的竖线表示1.91417MHz的频率，该频率与用于超声换能器的晶体的共振频率对应，从而保证了晶体的最佳性能。然而，这种频率与反共振频率之间的频率范围也是可能的工作频率。
图13包含有效功率与频率、相位角与频率的曲线。有效功率是淡蓝色的线，而相位角是暗红色的线(与图12相同)。x轴是频率，单位为Hz。右侧的y轴为相位角，其单位为度。左侧的y轴为有效功率，其单位为瓦特。绿色的竖线表示1.91417MHz的频率，该频率与用于超声换能器的晶体的共振频率对应，并且是局部有效功率最大值之一。
图14是三个不同烧瓶的照片。左边的烧瓶含有声电泳分离之前的乙醇中的醋氨酚/赋形剂的原始溶液。中间的烧瓶含有声电泳分离之后的在流动腔室的出口处获得的溶液。右边的烧瓶含有从流动腔室收集的残留溶液。正如在这里看到的，中间的烧瓶比左边的烧瓶亮，这表明被声电泳分离的溶液含有比原始溶液少的悬浮颗粒。右边的烧瓶比左边的烧瓶和中间的烧瓶暗，这表明流动腔室中的残留溶液含有比原始溶液多的悬浮颗粒。这表明声电泳过程成功地分离了颗粒。
已经参考示例性实施例描述了本发明。显然，在阅读并理解了前述详细说明后，其他人将能够对其进行修改和变更。其意在本发明应被解释为包括所有此类修改和变更，只要它们在所附权利要求书或其等同内容的范围之内即可。

Claims (19)

1.一种用于从药物输送系统分离活性成分的方法，包括：
将所述药物输送系统溶解在溶剂中，以形成流体流，所述流体流含有溶解在所述溶剂中的所述活性成分和源自所述药物输送系统的悬浮颗粒；
使所述流体流流动穿过装置，所述装置包括：
流动腔室，其具有至少一个入口和至少一个出口；
至少一个超声换能器，其位于所述流动腔室的壁部上，所述至少一个超声换能器包括压电材料；以及
反射器，其位于所述流动腔室的与所述至少一个超声换能器相反的一侧的壁部上；
在所述流动腔室中产生多维驻波，以捕获所述流体流中的所述悬浮颗粒；以及
回收所述溶剂和溶解在所述溶剂中的所述活性成分。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述悬浮颗粒是来自所述药物输送系统的赋形剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个超声换能器的频率等于或大于1MHz。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述流体流依次流动经过第一超声换能器、第二超声换能器和第三超声换能器，所述第二超声换能器的工作频率高于所述第一超声换能器的工作频率，并且所述第三超声换能器的工作频率高于所述第二超声换能器的工作频率。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第二超声换能器的工作频率比所述第一超声换能器的工作频率大至少1MHz，并且所述第三超声换能器的工作频率比所述第二超声换能器的工作频率大至少1MHz。
6.根据权利要求1所述的方法，还包括对所述流体流施加电场，以进一步捕获所述流体流中的悬浮颗粒。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述装置包括位于所述流动腔室上游的连通腔室，在所述连通腔室中，所述药物输送系统被粉碎并且溶解在所述溶剂中，以形成所述流体流。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述多维驻波与所述流体流的流动方向垂直。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述超声换能器包括：
壳体，其具有顶端、底端和内部体积；以及
晶体，其位于所述壳体的所述底端处，所述晶体具有内表面和露出的外表面，当所述晶体被电压信号驱动时，所述晶体能够振动。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，背衬层与所述晶体的所述内表面接触，所述背衬层由大致透声材料制成。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述大致透声材料是轻木、软木或泡沫。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述大致透声材料具有高达1英寸的厚度。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述大致透声材料为栅格形式。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述晶体的外表面覆盖有厚度为半波长以下的耐磨表面材料，所述耐磨表面材料是聚氨酯、环氧树脂或硅酮涂层。
15.根据权利要求9所述的方法，其中，所述晶体没有背衬层或耐磨层。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述流体流从装置入口流动穿过环形增压室，并且在进入所述流动腔室的入口之前经过波状喷嘴壁。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述流体流从装置入口流动穿过环形增压室，并且在进入所述流动腔室的入口之前经过波状喷嘴壁，以在通往收集管道的入口部处产生大规模的旋涡，由此增强所述悬浮颗粒与所述活性成分的分离。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反射器具有非平面状的表面。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，所述装置还包括：
装置入口，其通往环形增压室；
波状喷嘴壁，其位于所述装置入口的下游；
收集管道，其被所述环形增压室包围；以及
连接管道，其将所述波状喷嘴壁接合至所述流动腔室的入口。
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