CN105246488A - 通过施用葡萄糖抗代谢物增强哺乳动物中积极响应而模拟热量限制的代谢效果 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含葡萄糖抗代谢物和/或葡萄糖抗代谢物源的组合物在增强哺乳动物积极情感和/或能量唤醒的方法中的用途。

Description

通过施用葡萄糖抗代谢物增强哺乳动物中积极响应而模拟热量限制的代谢效果
技术领域
本发明涉及葡萄糖抗代谢物改变葡萄糖或其它碳水化合物源的利用和模拟用于增强哺乳动物中积极响应的热量限制的代谢效果的用途。
背景技术
促进最佳葡萄糖和胰岛素分布的最有力技术之一是热量限制(CR)或热量限制模拟物(CRM)。己研究CRM作为CR的替代以避免CR方案一些负面效果。CRM策略的目的是在不降低热量摄入的情况下产生CR提供的相同促长寿效果。由于CR的促长寿策略影响能量感测(energysensing)中涉及的系统以及代谢调节，CRM的一些靶标集中于改善葡萄糖代谢(通过储存或分解代谢用于能量产生的主要途径之一)的代谢物。
葡萄糖抗代谢物如2-脱氧-D-葡萄糖是与葡萄糖有关的化合物。然而，由于与葡萄糖的结构差异，这种化合物阻断或抑制碳水化合物代谢的某些方面，并因此可模拟热量限制的效果。这些葡萄糖抗代谢物产生一些生理效应，包括体重降低，血浆胰岛素水平降低，体温降低，肿瘤形成和生长受阻以及循环糖皮质激素浓度升高。这些生理效应由碳水化合物代谢抑制造成。本发明涉及引起积极情感(positiveaffect)和积极唤醒(positivearousal)的碳水化合物代谢的抑制的效果。
术语情感和唤醒在心理学中的使用历史悠久，并有许多可能的解释。两者都是用于描述行为特定方面的假设构成。
情感和情绪关联，并需要一起理解。作为一种假设构念，情感是由可在人类中口头表达的感觉所驱动的内在主观状态。一般描述两种情绪：积极情绪或消极情绪。消极情绪与沮丧、自尊心差、攻击性、焦虑、紧张和易怒的感觉有关，而积极情绪与充满能量和提高的积极性、警觉性、幸福感、友爱和可信赖的感觉有关。然而，情绪可以从人类和非人类的哺乳动物的可观察的行为反应推断出。
为了说明这种区别，应用另一种假想构念，情感指的是基于行为反应的个体外在显示情绪的描述。因此，当我们要描述非人类的哺乳动物如伴侣动物的情绪时，技术上我们基于情感反应推断其情绪。因此，术语情感是对本发明的心理状态的更适合的描述。另外，可以应用术语情感展示，因为其是关于表明情感的面部、声音、手势或姿势行为的常规心理术语。情感被认为包含积极的和消极的维度。积极情感尺度反映愉悦参与的水平，反映人或动物感到热情、兴奋、活跃及坚决的程度，而消极情感尺度反映不愉悦参与的一般维度和包含了包括恐惧、紧张、内疚和羞愧的广泛范围的厌恶情感的主观苦恼。本发明涉及积极情感的行为指标。
在心理学文献中，唤醒是指的是正醒着和对刺激(引起增加的感觉警觉性、移动性和对反应的敏捷性的过程)作出反应的生理状态的假设构念。实际上，唤醒涉及调节意识、注意力和信息处理。基于呈现的刺激和参加的动机驱动的情况，唤醒状态中产生的行为可以是移动的或固定的。唤醒的假设构念的另一个重要方面是与表现有曲线关系的假设构念。如叶克斯-多德逊法则(Yerkes-DodsonLaw)已知的，该观点强调对于表现存在最佳唤醒水平，以致过少或过多唤醒可不利地影响任务表现。在精神层面上，由脑中网状激活系统和身体中的自主神经系统和内分泌系统驱动唤醒状态。生理独白(soliloquy)可以包括心率和血压增加。另外，激素反应，血浆糖皮质激素和游离脂肪酸的这种提高的水平已被认为是唤醒的衡量。也可以通过由脑电图(EEG)测量的脑活动在生理上推断唤醒。因此，重要的是要理解本发明涉及唤醒的增加，其没有不利地影响表现而是使治疗的哺乳动物向最佳表现移动。而且，考虑到本发明对情感和唤醒的影响，我们可以将积极情感限定为能量唤醒的衡量；而消极情感涉及不愉快唤醒感。
已经报道在经受热量限制的动物和人类中表示出显著行为反应，其是积极情感和增加的唤醒的标识。具体地，当给啮齿动物喂热量限制饮食时，通常其显示出自主活动增加，且新目标和区域的探索增加。这可以解释为被设计来增加食物搜寻行为的自然反应。在推横杆(bar-pressing)任务中，喂短期热量限制饮食的啮齿动物显示出较大量的自发性推横杆动作以及为了食物奖励进行推横杆的增强意愿。这些观察结果符合包括更活跃、专注、坚决、专心、受鼓舞及警觉的积极情感的描述。这些行为也是能量唤醒的增强状态的指标。关于唤醒的生理指标，进行短期热量限制的啮齿动物显示出心率和血压增加，但进行几周长期热量限制的那些啮齿动物显示出心率和血压降低。然而，进行短期热量限制的啮齿动物中唤醒的生化指标如糖皮质激素和游离脂肪酸升高，且这种升高持续很长时间。
外侧下丘脑，称为“摄食中枢”，对血糖水平有应答。人类和大鼠外侧下丘脑的增加的葡萄糖氧化和电活动及血糖的短暂瞬时降低都在摄食之前，且与饥饿感相关。用甘露庚酮糖(MH)或其它葡萄糖抗代谢物消耗诱导糖尿病状态可降低外侧下丘脑中的葡萄糖应答，因此影响了与葡萄糖代谢有关的饱足/饥饿信号。因此，影响家猫游戏行为基础的动机系统的饥饿也受葡萄糖代谢的影响。由于葡萄糖抗代谢物如MH抑制葡萄糖代谢并降低葡萄糖应答，或许能由通过增强的游戏展示而观察到猫活动的增加表示MH的代谢效果。
已知在熟悉和不熟悉情况中的行为挑战会增加哺乳动物生理和心理的应激水平以及降低生活质量。一种未知情况可以是恐惧和/或应激诱导性的，且当哺乳动物经历面临新情况的变化时更为明显。这可能使哺乳动物变得消极，不充分投入，较不活跃以及无法充分认识环境。当哺乳动物具有积极情感时，可以帮助哺乳动物将这理解为学习和研究的机会，而不是如同在哺乳动物可能停止表现的害怕情况下的反应。而且，唤醒的增加没有不利地影响表现，而是使治疗的哺乳动物向最佳表现移动，这将在这些熟悉和不熟悉的情况中有帮助。
因此，本发明的一个目的是提供适于哺乳动物在熟悉和/或不熟悉情况中使用以增强积极情感和/或能量唤醒的组合物。
己发现上述目的可以通过使用本发明组合物中的葡萄糖抗代谢物来实现。
本发明组合物的优点是其可用于使哺乳动物参与人类的日常生活，因为其更开心和更愿意游戏。
本发明组合物的另一个优点是其可用于使哺乳动物充分投入、活跃、积极且充分认识环境。
发明简述
本发明涉及包含葡萄糖抗代谢物的组合物在用于增强哺乳动物中积极情感和/或能量唤醒的方法中的用途。
附图说明
图1是当驯化者和评估者熟悉时，在新情况中与舒适有关的结果的图形表示。
图2是当驯化者是熟悉的和评估者不熟悉时，在新情况中与舒适有关的结果的示意图。
图3是当驯化者和评估者不熟悉的时，在新情况中与舒适有关的结果的示意图。
图4是驯化者和评估者熟悉时，与社会互动有关的结果的示意图。
图5是当驯化者是熟悉的而评估者是不熟悉的时，与社会互动有关的结果的示意图。
图6是当驯化者和评估者不熟悉的时，与社会互动有关的结果的示意图。
图7是示出年长组和年轻组集中一起，饮食互动时显示血清色氨酸：大的中性氨基酸(LNAA)的示意图。
图8是示出年长组和年轻组分开时，饮食互动时显示血清色氨酸：大的中性氨基酸的示意图。
发明详述
除非另有说明，所有百分比和比例以重量计。除非另有说明，所有的百分比和比例基于总组合物计算。
本文中引用的是包括本发明中使用的各种成分的组分的商品名。本文中，发明人不意图受到某种商品名的材料的限制。由商品名引用的那些材料的等效材料(例如，由不同名称或参考号的不同来源获得的那些材料)可以被替代并用在本文中说明书中。
在本发明的描述中，公开了各种实施方案或单个特征。如对普通技术实践者将是显而易见的，这种实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可以导致本发明的优选执行。
本文中的组合物可包含，主要由或由本文中描述的任一种特征或实施方案组成。
除非另有说明，本发明的所有口服剂量按每公斤哺乳动物体重的计算。
本文中有利地处理人类和伴侣动物。本文中使用的“伴侣动物”指的是家养动物。优选地，“伴侣动物”指的是狗、猫、兔子、白鼬(ferret)、马、牛等。更优选地，“伴侣动物”指的是狗或猫。
本发明涉及包含葡萄糖抗代谢物的组合物用于增强哺乳动物中积极情感和/或能量唤醒的用途。所述哺乳动物中的积极情感和/或能量唤醒选自增强的社会互动、新区域和/或情境中增强的舒适、增强的服从、增强的习惯、增强的警觉性、增强的意识、增强的活动性及它们的混合。
积极情感和/或积极唤醒使哺乳动物充分投入、专注、活跃、警觉及充分认识环境。在不受理论研究限制的情况下，用于神经元的葡萄糖被相信可用于增强/维持神经功能，另外，葡萄糖保持了大脑的能量水平从而哺乳动物能机能较长时间。大脑主要利用葡萄糖作为其合成细胞能量ATP的主要能量来源。有证据证明葡萄糖水平会波动。葡萄糖抗代谢物如甘露庚酮糖可提供更持续水平的葡萄糖和预防葡萄糖波动，并因此提供用于大脑的持续的能量水平。
在不受理论研究限制的情况下，积极情感的增强被认为引起能量唤醒的增加。唤醒增加的意思是唤醒没有不利地影响而是使处理的哺乳动物向最佳表现移动。
本发明涉及葡萄糖抗代谢物组分改变葡萄糖或其它碳水化合物源的利用和模拟热量限制的代谢效果的用途。
本文中有用的葡萄糖抗代谢物包括2-脱氧-D-葡萄糖、5-硫代-D-葡萄糖、3-O-甲基葡萄糖、包括1,5-脱水-D-葡萄糖醇、2,5-脱水-D-葡萄糖醇和2,5-脱水-D-甘露醇的脱水糖以及甘露庚酮糖(MH)。甘露庚酮糖是本文中使用的最优选的葡萄糖抗代谢物。在不意图受理论限制的情况下，接受这些化合物被作为葡萄糖抗代谢物。而且在不意图受理论限制的情况下，相信甘露庚酮糖是葡萄糖抗代谢物。参见例如美国专利申请公开号2002/0035701。有利地，甘露庚酮糖可以存在于所述组合物中作为植物物质如鳄梨提取物、鳄梨粉或甘露庚酮糖的其它富集源的成分。甘露庚酮糖富集源的非限制性实例是苜蓿、无花果或报春花。植物物质可包括水果、种子(或核)、枝、叶或相关植物的任何其它部分或它们的组合。
鳄梨(avocado)(通常也称为酪梨(alligatorpear)、牛油果(aguacate)或樟梨(palta))含有异常富集水平的甘露庚酮糖，以及有关的糖和其它碳水化合物。鳄梨是亚热带常绿树果实，最成功地生长在加利福尼亚、佛罗里达、夏威夷、危地马拉、墨西哥、西印度群岛、南非和亚洲的地区。
鳄梨的品种包括例如美洲鳄梨(PerseaAmericana)和鳄梨(PerseaNubigena)，包括这些说明性品种内所有栽培品种。适合的栽培品种的实例可包括阿纳海姆(Anaheim)、培根(Bacon)、克里母哈特(Creamhart)、杜克(Duke)、福尔特(Fuerte)、甘特尔(Ganter)、格温(Gwen)、哈斯(Hass)、吉姆(Jim)、卢拉(Lula)、里昂(Lyon)、墨西可乐格兰德(MexicolaGrande)、穆列塔格林(MurrietaGreen)、纳巴尔(Nabal)、平克顿(Pinkerton)、奎因(Queen)、普埃布拉(Puebla)、雷德(Reed)、林康(Rincon)、赖安(Ryan)、斯平克斯(Spinks)、托帕托帕(TopaTopa)、怀特塞(Whitsell)、沃特兹(Wurtz)和组塔诺(Zutano)。鳄梨的果实特别优选地在本文中使用，其可含有核或其中核被去除或部分被去除。来自美洲鳄梨的果实特别优选地在本文中使用，以及来自产生较大果实(例如，当果实成熟时约12盎司或更大)的栽培品种如阿纳海姆(Anaheim)、克里母哈特(Creamhart)、福尔特(Fuerte)、哈斯(Hass)、卢拉(Lula)、里昂(Lyon)、穆列塔格林(MurrietaGreen)、纳巴尔(Nabal)、奎因(Queen)、普埃布拉(Puebla)、雷德(Reed)、赖安(Ryan)和斯平克斯(Spinks)的果实。
特别优选的鳄梨是克里奥罗(criollo)鳄梨。克里奥罗可以是选自克里奥罗西印度(WestIndian)鳄梨、克里奥罗西印度/危地马拉(Guatemalan)杂交鳄梨和它们的混合物的成员，特别是在多米尼加共和国生长的鳄梨。最佳地，所述克里奥罗鳄梨是早收获型克里奥罗鳄梨。
来自苜蓿、无花果或报春花的植物物质也被报道为提供相对高水平的甘露庚酮糖。苜蓿也被称为紫花苜蓿(Medicagosativa)。也可以使用无花果或无花果(Ficuscarica)(包括例如丛生无花果(Clusterfig)或西克莫无花果(Sycamorefig))，以及报春花或药用报春花(Primulaofficinalis)。
己发现本文中有用的是特定水平的葡萄糖抗代谢物，该葡萄糖抗代谢物选自2-脱氧-D-葡萄糖、5-硫代-D-葡萄糖、3-O-甲基葡萄糖、1,5-脱水-D-葡萄糖醇、2,5-脱水-D-葡萄糖醇、2,5-脱水-D-甘露醇、甘露庚酮糖及它们的混合物。具体而言，己发现相对低水平以及相对高剂量的葡萄糖抗代谢物，虽然有用，但可能的提供的小于用于所需目的的最佳功效。剂量将取决于所用葡萄糖抗代谢物，和将随待施用葡萄糖抗代谢物的哺乳动物的大小和状况变化。例如在0.0005g/kg至1g/kg或0.001g/kg至1g/kg的范围内的甘露庚酮糖的剂量是有益的，g/kg指克/每千克体重哺乳动物。当在大型动物中使用2-脱氧-D-葡萄糖时，较低范围的剂量是合适的。较高剂量的特别是化合物如5-硫代-D-葡萄糖或甘露醇是容易耐受的。在一个实施方案中，每天提供给哺乳动物的葡萄糖抗代谢物的剂量可为0.5mg/kg至200mg/kg，优选为1mg/kg至150mg/kg，更优选为2mg/kg至100mg/kg，其中“mg”指的是组分水平，和“kg”指的是哺乳动物的体重的千克。在一个实施方案中，每天提供给哺乳动物的甘露庚酮糖的剂量可为0.5mg/kg至20mg/kg，优选为1.0mg/kg至10mg/kg和更优选地为2mg/kg至8mg/kg。在某些实施方案中，这可转化为包含以组合物的重量计少于10％的葡萄糖抗代谢物，或以组合物的重量计少于5％，或少于2％或0.0001％至0.5％的抗葡萄糖代谢物。葡萄糖抗代谢物的水平可由本领域普通技术人员基于各种因素例如组合物的形成(例如，是否是干组合物、半湿组合物、湿组合物或补充剂，或它们的任何其它形式或混合物)来确定。普通技术人员将能利用优选的剂量并确定给定组合物内葡萄糖抗代谢物的最佳水平。
相似地，其中植物物质的提取物或粉用于本文中的组合物中，提取物或粉的最佳水平可取决于这种提取物或粉内有效组分的水平。本文中己发现最佳提取物和/或粉包含以提取物或粉的重量计0.5％至99％的葡萄糖抗代谢物，或者0.5％至75％的葡萄糖抗代谢物组分，或者0.5％至50％的葡萄糖抗代谢物组分，或者0.5％至25％的葡萄糖抗代谢物组分。本文中己发现最佳提取物和/或粉，其中葡萄糖抗代谢物可以是以提取物和/或粉的重量计0.5％至99％，优选为1％至75％，更优选为5％至50％及最优选为10％至25％。
该组合物可包含鳄梨果肉加选自鳄梨核、鳄梨皮或核和皮两者的成员。组合物可包含含甘露庚酮糖或另一种葡萄糖抗代谢物的鳄梨水提出物。
本发明涉及预期用于哺乳动物摄取的组合物。组合物包括预期供应必要饮食需求的食物以及零食(例如饼干)或其它食物补充剂。可选地，本文中的组合物可以是干组合物(例如粗磨物(kibble))、半湿组合物、湿组合物或它们的任何混合物。可替换地或另外地，该组合物是补充剂，如肉汁、调味汁、饮用水、酸奶、粉末、饮料、悬浮剂、咀嚼物、零食(例如饼干)、补充水及它们的组合。
在一个实施方案中，组合物是营养平衡的食物或宠物食物。参照组合物，本文中使用的术语“营养平衡的”指的是组合物具有基于营养领域中公认权威机构的建议以适当的量和比例维持生命的已知需要的营养。最优选地，组合物是狗或猫食。
本文中使用的组合物可以可选地包含一种或多种其它成分。其它成分有利于包含在本文中使用的组合物中，但对于本发明的目的是可选的。在一个实施方案中，组合物可包含基于干物质以组合物的重量计10％至90％的粗蛋白，以组合物的重量计优选20％至50％，更优选20％至40％，和最优选20％至35％的粗蛋白。粗蛋白材料可包含植物基蛋白如大豆、谷物(玉米、小麦等)、棉籽和花生，或动物基蛋白如酪蛋白、白蛋白和肉蛋白。可用于本文的肉蛋白非限制性实例包括选自牛肉、猪肉、羊肉、家禽肉、鱼肉及它们的混合物的蛋白源。
此外，该组合物可包含以干物质计包括该组合物重量5％至40％的脂肪，更优选地为10％至35％。
本发明的组合物还可包含碳水化物源。在一个实施方案中，该组合物可包含以组合物重量计从35％最高至50％的碳水化合物源。在其它实施方案中，组合物可包含以组合物重量计35％至45％的碳水化合物源，优选为40％至50％。谷粒或谷物如大米、玉米、买罗高梁(milo)、高粱、大麦、小麦等是碳水化合物源的实例。
组合物也可包含其它材料例如，但不限于乳清粉和其它乳制副产品、甜菜浆、纤维素、纤维、鱼油、亚麻、维生素、矿物质、香料和抗氧化剂。
组合物还可含有其它可选成分。可选成分可包括益生菌组分(双歧杆菌(Bifidobacteria)和/或乳酸菌(Lactobacillus))和益生元(低聚果糖)组分。可以包括的益生菌组分和益生元组分的实例和含量公开在例如美国专利公开号2005/0158294中。可以包括的其它可选成分是ω-6和ω-3脂肪酸、六偏磷酸盐、葡萄糖胺、硫酸软骨素、包括β-胡萝卜素、维生素E和叶黄素的类胡萝卜素及下文表3中示出的那些成分。
以下非限制性说明举例说明了本发明的各种葡萄糖抗代谢物。
通过2-脱氧-D-葡萄糖降低葡萄糖作为能量源的利用：
为了模拟热量限制的效果，在延长时间段内提供葡萄糖抗代谢物。之前的研究示出2-脱氧-D-葡萄糖不应以高剂量施用，因为己观察到显著的不良副作用和毒性。然而，啮齿动物的研究(莱恩(Lane)等人，抗衰老医学杂志(J.Anti-AgingMed.)1(4)：327-337(1998))己示出使用较低剂量的2-脱氧-D-葡萄糖长期破坏葡萄糖代谢可以模拟热量限制的一些主要代谢特点和增强的长寿性，包括降低的体温、重量减轻和较低的空腹胰岛素水平。
根据与通过2-脱氧-D-葡萄糖抑制代谢负面方面权衡的热量限制上述潜在生理益处，为了实践本发明，在没有潜在有害副作用的情况下，作为葡萄糖抗代谢物的替代物是优选的。
通过5-硫代-D-葡萄糖降低细胞的葡萄糖可用性：
一种葡萄糖类似物5-硫葡糖具有(体内)比2-脱氧-D-葡萄糖更显著的效果。相信该化合物主要通过抑制细胞摄入的葡萄糖起作用。己发现注入大鼠的大部分5-硫葡糖(97％)原样在尿中排出(霍夫曼(Hoffman)等人,生物化学7,第4479-4483页(1968))。5-硫葡糖是明显无毒性的；通过注射，大鼠中的LD50测量为14g/kg(陈(Chen)等人,生物化学与生物物理学集刊(Arch.Biochem.Biophys.)，169，第392-396页(1975))。
由于与甘露庚酮糖和其它葡萄糖抗代谢物类似的5-硫代-D-葡萄糖似乎原样在尿中排出，因此该化合物和其它化合物表现出对于2-脱氧-D-葡萄糖长期给药的某些优点。由于5-硫代-D-葡萄糖和其它葡萄糖抗代谢物抑制葡萄糖摄入，适当的给药剂量可引起与热量限制有关的益处，包括改善健康、身心愉悦和长寿。
3-O-甲基葡萄糖的作用：
该葡萄糖类似物，与2-脱氧-D-葡萄糖相反，未进行代谢(杰伊(Jay)等人，神经化学杂志(J.Neurochem.)55，第989-1000页(1990))，因此可提供用于长期给药的某些优点。在本发明的上下文中，3-O-甲基葡萄糖可防止将葡萄糖作为能量源的利用，如通过大鼠中对其给药的反应所证明的。该反应比对2-脱氧葡萄糖的那些反应弱约七倍。
脱水糖的作用：1,5-脱水-D-葡萄糖醇(Polygalitrol)
该化合物是葡萄糖的非还原类似物，和是被酶转化为1,5-脱水-D-葡萄糖醇-6-磷酸酯，尽管该转化的效率比2-脱氧-葡萄糖的差(索尔(Sols)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，210，第581-595页(1954))。l,5-脱水-D-葡萄糖醇-6-磷酸酯是催化糖酵解第一调控步骤的己糖激酶的变构(非竞争性)抑制剂(克拉内(Crane)等人，生物化学杂志，210，第597-696页(1954))。此外，1,5-脱水-D-葡萄糖醇-6-磷酸酯是非还原类似物，不可能是用于由葡萄糖醇-6-磷酸酯异构酶催化的糖酵解的下一步的底物。因此，该类似物会在细胞中积累，并作为对葡萄糖利用的非常有效的代谢障碍。与其非还原特性有关的另一个优点是该化合物不能并入糖脂、糖蛋白和糖原中。因此，其作用是对糖酵解特异性的，并且预期不会影响其它代谢过程或产生之前讨论的一些葡萄糖抗代谢物的毒性。
有趣地是，己在人体中发现该化合物(或其磷酸盐/酯)。发现其以正常临床环境中进行的测试中可检测到的足够大的浓度存在于患有偶发性高血糖(源于糖尿病和肾病)的患者的脑脊液中。
2,5-脱水-D-甘露醇和2,5-脱水-D-葡萄糖醇的用途：
这些化合物是果糖的非还原类似物。果糖是食物的重要组分，且磷酸果糖或二磷酸果糖是酵解的中间产物。然而，通过脱水糖类似物抑制涉及果糖和其磷酸酯的代谢事件很困难。自发地互转化的果糖的α和β正位异构体分别与不同脱水糖2,5-脱水-D-葡萄糖醇和2,5-脱水-D-甘露醇对应。因此，仅少量酶转化可以通过单种化合物抑制。己相当详细地研究了2,5-脱水-D-甘露醇。该化合物被细胞吸收，并转化为2,5-脱水-D-甘露醇-1-磷酸酯。该磷酸酯是果糖-1-磷酸酯的类似物，但不能被醛缩酶裂解，因此阻碍了细胞对葡萄糖和果糖的利用。己发现2,5-脱水-D-甘露醇会妨碍分离的大鼠肝细胞中葡萄糖的形成和利用(里克尔梅(Riquelme)等人,美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，80，第431-435页(1983))。
通过酮糖作为能量源减少葡萄糖使用：
甘露庚酮糖(MH)以合理的量存在于一些食物中(例如鳄梨可含有以湿重量计高达5％的甘露庚酮糖)，且可以分类为用于人类消耗的“通常认为安全的”物质。在代谢研究中，可安全地对人类口服施用10克甘露庚酮糖的剂量。摄取的约5％的甘露庚酮糖被报道出现在口服给药后尿中。之前己研究了大鼠中注入的甘露庚酮糖命运：66％原样排出，29％被代谢且注入一天后，5％保留在体内(西蒙(Simon)等人，生物化学与生物物理学集刊(Arch.Biochem.Biophys)，69，第592-601页(1957))。甘露庚酮糖由于其在天然来源中的高丰富性且由于其安全性情况是优选的葡萄糖抗代谢物。
除本文中特别指定的那些之外，也可以使用对导致葡萄糖处理抑制的葡萄糖代谢有相似作用的其它膳食补充剂来降低葡萄糖对细胞的可用性。
本发明的方法可通过口服地或肠胃外施用本文中描述的化合物来实践，虽然口服给药是优选的。当需要降低组织代谢时，作为创伤治疗的辅助，可以静脉内施用该组分。
实施例
提供以下实施例来说明本发明，且不以任何方式意图限制本发明的保护范围。
实施例1
热量限制对情感行为的模拟(MH)效果
己经对喂对照饮食或对照饮食+MH的狗进行年度狗舍评估(5年期)。该评估包括两组拉布拉多猎犬。组1包括测试喂养期开始时年龄范围为5.1岁至8.2岁的39只绝育的拉布拉多猎犬，12只雄性和27只雌性。组2包括测试喂养期开始时年龄范围为2.0岁至6.1岁的41只绝育的拉布拉多猎犬，12只雄性和29只雌性(研究开始时平均年龄为4.0岁)。对各组喂对照饮食或测试饮食，其中唯一的区别是富含mHep的鳄梨提取物目的在于供应2mg/kg体重的MH。所有研究员、实验室助理和评估员对摄食组是不清楚的。
每年八月和九月期间评估狗。各记分员被指示独立地操作。经培训的评估者被分类为对狗熟悉和不熟悉的。熟悉的评估者是定期与狗一起工作的人。不熟悉的评估者没有定期地与狗互动。各评估组包括一名驯化者和两名记分员。所有狗都由房间中三个人来评估，其中包括至少一名熟悉的记分员。这总共产生三种可能情况：一名熟悉驯化者、两名熟悉记分员(熟悉的/熟悉的)；一名熟悉的驯化者、一名不熟悉的记分员、一名熟悉的记分员(熟悉的/不熟悉的)；一名不熟悉的驯化者、一名不熟悉的记分员、一名熟悉的记分员(不熟悉的/不熟悉的)。表1中概述了行为。
计算分数：评估员被要求按1-5的标准(包括半分)对狗评分。对于行为项，得分为1指“未完成”，而5指“优秀”。对于态度项，得分为1指“强烈的”，而得分为5指“完全没有”。所有的必要项反向评分，以允许较高分数指更有利的分数和较低分数指不太有利的分数
对应行为和态度项的总和用于计算两种行为成分中每种的分数。这些分数用于比较不同年龄和组之间的变化。
表1-用对应评估项定义行为部分
假设由于不熟悉的人存在而出现差异，以及“新区域中舒适”将显示出以后几年的差异以及不熟悉的测试者和评估员导致的。结果呈现在图1-6中。对于新区域中舒适的大部分差异出现在预期情况中(在有不熟悉的人存在情况下)以及在老年组时。特别地，在熟悉的/不熟悉的情况中，狗仅在之后几年开始表现出明显差异。另外，在熟悉的/不熟悉的情况中，两组之间回应的差异更早地变得明显，同时当引入新环境挑战时，+MH狗表现出明显较好的回应
当评估“社会互动”时，我们假设狗会更积极地与熟悉的人互动。认出个体和保留该信息的能力是复杂的认知任务。该评估区域中的差异发生在之后几年的熟悉的/不熟悉的环境中，表明狗与房间中其它不熟悉的人有不同的回应。另外，在熟悉的/熟悉的，或不熟悉的/不熟悉的组中，两组没有差异。这可表明在两种饮食之间，喂补充剂的组能集中在房间中存在的熟悉的人上。在没有熟悉度差异的情况下，单个不熟悉的人的存在足以区分对照狗与+MH组。+MH狗能保持注意力在熟悉存在下并继续回应。
结论：喂包含甘露庚酮糖的食物的狗对于处理新区域和社会互动有较高分数。这些结果都表明甘露庚酮糖对唤醒有直接和间接影响。
实施例2
最近，申请人己研究了喂食MH是否会增加猫进行可另外改善动物-人的联系的游戏的动力。研究的目的是测量猫中MH补充的影响和测量膳食甘露庚酮糖(MH)处理对年轻成年、瘦和略微超重的猫的生理和心理的影响。
研究设计
相似年龄(约2.5岁)的20只猫(N＝20)，分别10只雌性(5只瘦的和5只略微超重的)和10只雄性(5只瘦的和5只略微超重的)。为了有效地测试MH对能量代谢的影响，基于体重在动物之间相等地提供预期维持重量的膳食能量需要；因此，每只猫接受45kcalME/kg体重/天(雌性)和50kcalME/kg体重/天(雄性)。
在研究开始的两周前，给猫喂爱慕思原味鸡(OriginalChicken)。饮食呈现为粗磨物形式，分别在每天上午7:00喂猫，在食物供应期间，允许猫吃60分钟。整个研究中保持该喂食协议，除了因不晚于上午9:00的采样期之后喂食猫获得空腹血液/热量测定样品的那些天之外。第一次清除期(washoutperiod)结束时，将猫任意分配为对照组或对照+MH组。研究第一天(0天)，一半猫继续接受没有MH处理的对照饮食(0mg/kg体重)，一半猫喂有MH处理的对照饮食。对每只猫喂其各自的饮食喂总共37天。第一次37天膳食处理6天后，所有猫回到没有MH处理的对照饮食，用作第二清除期的研究的第一部分的初始清除饮食。清除期后，对猫喂另外37天期的替代饮食。因此，这是饮食的交叉研究，其中所有猫接受两种饮食，使得猫能做为其自身的对照。
行为评估以测量游戏动力：
两个用墙围住的畜栏(各测量为：100cmWX100cmLX75cmH；昆城聚合物(QuennCitypolymers)，代顿，俄亥俄州)，一个分类为开始箱，另一个为目标箱，每个都有在中心含有1cm直径孔的有机玻璃(plexi-glass)屋顶，将两个箱子放置得彼此靠近，并通过回转门(23cmWx18cmH)连接。回转门由1/16"有机玻璃构成，并与门框的顶部连接。门与猫在其集体起居室中习惯使用的类型相似。为了评估游戏动力，回转门制作成通过增加放置在门底部的槽的重量而渐渐较难打开。当猫用足够的力推动加重的门时，门转离框，允许猫从门下穿过进入允许其与玩具互动的目标箱中。每次膳食处理对猫评估两次，在第14天和再次第37天喂食后约5小时时。研究开始4天前不允许猫与毛绒玩具互动。所有程序和测量改自维道斯思科(Widowski)和邓肯(Duncan)，2000。
测试程序：每只猫单独地从集体起居室移出，并被置于开始畜栏中。将与类似于填充老鼠玩具系到一根绳子上，并仅从目标畜栏的有机玻璃屋顶的中间的截孔悬下。被释放到开始畜栏之后，允许猫用10分钟打开门，以能够接近玩具。每次测试系列以加到门的0重量开始。如果猫成功地打开门并进入目标箱，允许猫与玩具接触30秒。30秒后，猫遣返回到开始箱，并向门增加额外的重量。单个测试天中，将该程序重复多达3次。在当天第三次试验中，允许猫在目标箱中停留2分钟，以在其回到集体起居室之前提供与玩具玩耍的足够时间。如果猫不试图打开门(在开始畜栏中10分钟后)，结束当天的测试。在测试的第二天(第37天)，将猫最后成功打开门之前重量用于试验1，然后每次试验逐渐增加重量。当猫试图推开门推了五次仍不成功时，移除重量，猫回到开始箱，用降低的重量再次测试来限定为获得玩具工作的阈值。除了获得每只猫推开进入目标箱的最大门重量之外，还测量其它行为模式以评估动力。测量了打开门的反应时间(latency)，打开门不成功尝试的数目，以及来自打开门第一次故意与玩具接触的反应时间。
结果：与喂对照饮食的猫相比，喂含有MH的测试饮食的猫在开始箱中花费较少时间，有较多次成功试验，有较少次不成功试验以及推动较重的重量以获得玩具(表2)。
表2：猫游戏的动力测量
结论：这些数据有力地表明喂MH的猫比喂相同饮食但没有MH的猫有显著较大的动力来游戏。
实施例4
已知脑血清素会影响情绪。血清素是脑中由色氨酸合成的，其进入大脑的吸收取决于色氨酸与其它大的中性氨基酸总数的血浆比(Trp/LNAA)。其它大的氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。大家都接受，富含碳水化合物的饮食增加了该定量，和富含蛋白质的饮食降低了该定量，换言之，当存在胰岛素敏感性降低和较大的血糖反应时，预期会有较大的Trp/LNAA比。
从喂对照饮食或对照饮食+MH的总共51只狗收集用于氨基酸分析的血液样品。从两组拉布拉多猎犬收集血液样品。组1包括采样时年龄范围为12.6岁至15.7岁的19只绝育拉布拉多猎犬，5只雄性和14只雌性。组2包括采样时年龄范围为8.3岁至12.5岁的32只绝育拉布拉多猎犬，9只雄性和23只雌性。各组喂相似的对照饮食或测试饮食，其中唯一的区别是富含mHep的鳄梨汁浓缩液内含物目的在于在饮食中供应200ppmMH。鳄梨汁浓缩液来源于全果(肉、皮和核)鳄梨。采样时组1的狗己连续食用对照或测试饮食90个月。采样时组2的狗己连续食用对照或测试饮食77个月。所有研究员、实验室助理和评估员对喂养组是不清楚的。
制备用于HPLC分析的血浆/血清样品
除去血浆/血清样品的蛋白
1.将100μL融解血浆或血清与100μL0.4mM正亮氨酸溶液混合进标记的10K旋转过滤离心管中。
2.于4℃下以15000xg离心30分钟。
3.从离心机移出，弃去插入物，并重新关闭含流穿(flowthrough)(去蛋白样品)的离心管。此时，可以将去蛋白样品储存在-20℃下，直到进一步加工，或你可以进入以下步骤。。
4.获取50μL等份去蛋白样品，并将其转移至标记的肯堡(Kimble)玻璃管中，并置于冷冻干燥机烧瓶中和冷冻干燥机上，直至其干燥。
5.用封口膜盖住干燥的肯堡管，并储存于-20℃下，直到加工时。
再干步骤：
1.从冷冻干燥机移出样品，并除去封口膜。同时，移出2个预干的“全AA标准物(completeAAstandard)”肯堡管(参见用于指导的“制备氨基酸标准物”)。
2.向“全AA标准物”中加入25μL0.2mM谷氨酰胺。
3.向每个样品/标准物小瓶中加入10μL再干溶液并使管涡旋。在通风橱中制备再干溶液(TEA有臭味！)。
4.在冷冻干燥机上干燥样品至少30分钟。
衍生步骤
1.从冷冻干燥机中移出样品。
2.向每个小瓶中加入20μL衍生溶液，并使管涡旋。在通风橱中制备衍生溶液。
3.将样品放入冷冻干燥机烧瓶中，在室温下培养20分钟。
4.将烧瓶放在冷冻干燥机上，直至干燥(至少45分钟)。
再稀释样品用于HPLC
1.将100μL生理A缓冲液加到各标准物和样品中，很好地涡旋。
2.使用玻璃巴斯德(Pasteur)吸管将肯堡管中所有内容物转移到将装在较大自动采样机小瓶内的小玻璃插入管中—密切注意放置各样品的小瓶数量，并确保小瓶数量与你计算机上的样品排列中指定的对应。红色隔片用于标准物小瓶，和白色隔片用于样品小瓶。
3.将自动采样机小瓶传送(carousel)置于HPLC系统中。
用HPLC测量样品
缓冲液制备
生理A(PhysiolA)
**一般而言，一次制备2L或4L生理A。
1.测量2(或4)L超纯水(nanopurewater)并放在大塑料烧杯中。
2.从烧杯移出700μL/2L(1400μL/4L)的水，并弃去。
3.将700μL/2L(1400μL/4L)的10mg/mLEDTA二钠二水合物加到烧杯中。
4.称出19.05g/2L(38.10g/2L)乙酸钠，并加入烧杯中。
5.在搅拌盘上混合溶液，直到所有乙酸钠都溶解。
6.调节溶液的pH，将冰醋酸逐滴加入以使pH下降至6.45(±0.01)。
7.过滤溶液，以除去任何空气。
8.量出1950mL/2L(3900mL/4L)过滤的溶液，然后加入50mL/2L(100mL/4L)乙腈(注意：分别量出这些，不是仅把乙腈加到量筒顶部，因为这样是行不通的)
9.将新溶液小心地倒入与HPLC连接的适合玻璃瓶中(标记的生理A)并避免引入任何气泡。
生理B(PhysiolB)：
**通常一次制备1L。
1.将以下物质一起混合在烧杯中：
a.450mL乙腈
b.400mL超纯水
c.150mL甲醇
2.过滤溶液以除去任何空气。
3.将溶液小心倒入与HPLC连接的适合玻璃瓶中(标记的生理B)并避免引入任何气泡。
制备氨基酸标准物
用于额外氨基酸的储备溶液(stocksolution)：
1.为下面每种物质制备储备溶液(约100μmοl/mL＝0.100mmol/mL＝100mmol/L)：
L-天门冬酰胺(MW＝132.12mg/mmol)-称出约26mg
L-瓜氨酸(MW＝175.19mg/mmol)-称出约36mg
L-半胱氨酸盐酸盐(MW＝175.16mg/mmol)-称出约36mg
L-谷氨酰胺(MW＝146.15mg/mmol)-称出约30mg
L-正亮氨酸(MW＝131.17mg/mmol)-称出约26mg
L-鸟氨酸盐酸盐(MW＝165.62mg/mmol)-称出约34mg
2.对于每种氨基酸，将氨基酸直接称入2mL离心管中，并记录准确重量(至0.1mg)。然后，向离心管中精确加入2mL超纯水，关闭管，并涡旋以溶解所有粉末。
3.计算每种氨基酸的准确浓度，并将其记录在离心管上：
浓度(mmol/mL)＝[(重量以mg计)/(MW以mg/mmol计)]/2mL
4.储存在-20℃下，直至使用。
0.4mM正亮氨酸溶液(内标物)：
1.在50mL容量瓶中一次制备50mL(＝50000μL)溶液。
2.使用下式从正亮氨酸储备溶液浓度计算需要的量：
量(μL)＝[(50000μL)*(0.4mmol/L)]/(储备溶液浓度)
3.使储备溶液涡旋并将所需量的储备溶液移到容量瓶中
4.使用0.1NHC1使容量瓶中的体积(准确地)达到50mL。
*通过将4.1mL约12.2NHCl储备溶液[储备溶液是约37.5％HC1(v/v)，其MW为36.46g/mol和密度为1.19g/mL]加入容量瓶中的约250mL超纯水中，然后用超纯水使体积达到500mL来制备0.1NHCl。
5.转移到适合的储存容器中。
6.储存于4℃下，直至使用。
0.2mM谷氨酰胺(再干步骤期间被加到全AA标准物中)：
1.在50mL容量瓶中一次制备50mL溶液
2.使用下式从谷氨酰胺储备溶液浓度计算需要的量：
量(μL)＝[(50000μL)*(0.2mmol/L)]/(储备溶液浓度)
3.使储备溶液涡旋并将所需量的储备溶液移到容量瓶中
4.使用超纯水使容量瓶中的体积(精确地)达到50mL。
5.转移到适合的储存容器中。
6.储存于4℃下，直至使用。
0.5mM额外AA标准物溶液：
1.在50mL容量瓶中一次制备50mL溶液
2.对于天冬酰胺、半胱氨酸盐酸盐、鸟氨酸盐酸盐和瓜氨酸，使用下式计算需要的每种储备溶液的量：
量(μL)＝[(50000μL)*(0.5mmol/L)]/(储备溶液浓度)
3.使储备溶液涡旋并将所需量的储备溶液移到容量瓶中
4.己加入所有氨基酸储备溶液时，使用超纯水使容量瓶中的体积(精确 地)达到50mL。
5.转移到适合的储存容器中。
6.储存于4℃下，直至使用。
制备全AA标准物(0.2mM＝200nmol/mL的各AA)：
1.将500μL预制标准物(西格马(Sigma)产品A2908；0.5mM)与500μL额外AA标准物(0.5mM)和250μL超纯水混合于离心管中。
2.涡旋混合
3.将25μL等份(5nmol)置于单个标记的肯堡玻璃管中。放置在冷冻干燥机烧瓶中和冷冻干燥机上，直至其干燥。
图7是统计学趋势(P＝0.15))示出的饮食互动时，年长组和年轻组聚在一起的示意。喂甘露庚酮糖的狗在空腹和喂食4小时后的Trp:LNAA浓度没有差异，而喂对照饮食的狗中存在Trp:LNAA浓度显著(P<0.05)降低。
图8是组被分别检查时的情况说明，对于狗比组2的年长的组1，饮食互动(P＝0.0006)和时间(P＝0.0008)高度显著。喂含有MH的饮食的狗在空腹和喂食4小时后Trp:LNAA浓度没有差异(P>0.05)，而喂对照饮食的包含较年长狗中存在Trp:LNAA浓度显著(P<0.05)降低。比例差异不是由单独地色氨酸或LNAA所致的，如通过膳食处理或空腹与喂食之间缺少统计学差异所证明的。
喂测试饮食或对照饮食的较年轻狗(组2)中或空腹和喂食之间的Trp:LNAA比例没有差异(P>0.05)，虽然从空腹到喂食，LNAA(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸)的浓度显著增加(P<0.05)。
表3说明了使用现有技术中标准的方法(包括挤出来)制备具有近似指定量的以下组分的两种粗磨物组合物，并作为每日饲料喂给狗和/或猫：
表3
*可以用具有增强甘露庚酮糖含量的其它植物物质替代克里奥罗鳄梨。加入甘露庚酮糖源可能取代组合物中相似量的谷物源。提取物包含约10％的甘露庚酮糖。
**维生素和矿物质可包括：维生素E、β-胡萝卜素、维生素A、抗坏血酸、泛酸钙、生物素、维生素B12、维生素B1、烟酸、维生素B2、维生素B6、维生素D3、维生素D2、叶酸、氯化物(chlorinechloride)、肌醇、碳酸钙、磷酸二钙、氯化钾、氯化钠、氧化锌、硫酸锰、硫酸铜、一氧化锰、硫酸亚铁、碘化钾、碳酸钴。
***次要成分可包括：鱼油、亚麻籽、亚麻籽粉、纤维素、香料、抗氧化剂、牛磺酸、酵母、肉碱、硫酸软骨素、葡萄糖胺、叶黄素、迷迭香提取物。
实施例5
表4说明了牛肉味肉汁组合物通过以常规方式将以下组分混合来制备：
表4
*甘露庚酮糖可以由另一种葡萄糖抗代谢物替代。
**维生素和矿物质可包括：维生素E、β-胡萝卜素、维生素A、抗坏血酸、泛酸钙、生物素、维生素B12、维生素B1、烟酸、维生素B2、维生素B6、维生素D3、维生素D2、叶酸、氯化物(chlorinechloride)、肌醇、碳酸钙、磷酸二钙、氯化钾、氯化钠、氧化锌、硫酸锰、硫酸铜、一氧化锰、硫酸亚铁、碘化钾、碳酸钴。
每天在喂哺乳动物之前将一液盎司肉汁组合物与二分之一杯食物组合物混合。按哺乳动物监护人所需要的确定肉汁组合物的量。
本文中公开的尺寸和值不应被理解为严格限制为所记载的准确数值。相反，除非另有说明，每个这种尺寸意在指所记载的值以及包围该值的功能上等效的范围。例如，公开为“40mm”的尺寸意在指“约40mm”。

Claims (12)

1.包含葡萄糖抗代谢物和/或葡萄糖抗代谢物源的组合物在增强哺乳动物积极情感和/或能量唤醒的方法中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述增强哺乳动物积极情感和/或能量唤醒选自增强的社会互动、新区域和/或新情境中增强的舒适、增强的服从、增强的习惯、增强的警觉性、增强的意识、增强的活动性及它们的混合。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物选自人类和伴侣动物，其中伴侣动物选自狗、猫、兔子、白鼬、马、牛，最优选地哺乳动物是选自狗或猫的伴侣动物。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述葡萄糖抗代谢物选自2-脱氧-D-葡萄糖、5-硫代-D-葡萄糖、3-O-甲基葡萄糖、1,5-脱水-D-葡萄糖醇、2,5-脱水-D-甘露醇、甘露庚酮糖及它们的混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述葡萄糖抗代谢物最优选为甘露庚酮糖。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述甘露庚酮糖来自植物材料，所述植物材料选自鳄梨提取物、鳄梨粉、苜蓿、无花果和报春花及它们的混合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物包含以组合物的重量计0.0001％至10％的所述葡萄糖抗代谢物，优选为0.001％至5％，更优选为0.001％至1.5％，以及最优选为0.01％至0.5％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中每天给哺乳动物的所述葡萄糖抗代谢物的剂量为0.5mg/kg至200mg/kg，其中mg是葡萄糖抗代谢物的水平，和kg是哺乳动物的体重的千克，优选为1mg/kg至150mg/kg，更优选为2mg/kg至100mg/kg，以及最优选为2mg/kg至50mg/kg。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述葡萄糖抗代谢物是甘露庚酮糖，每天给哺乳动物的剂量为0.5mg/kg至20mg/kg，其中mg是葡萄糖抗代谢物的水平，和kg是哺乳动物的体重的千克，优选为1mg/kg至10mg/kg，更优选为2mg/kg至8mg/kg.
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物选自营养均衡的食物、营养均衡的宠物食物、营养均衡的狗食和营养均衡的猫食。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物食物补充剂选自零食、咀嚼物、饼干、肉汁、调味汁、饮料、补充水、酸奶、粉末及它们的组合。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物还包含动物蛋白、植物蛋白、含淀粉物质、蔬菜、水果、蛋基材料、未变性蛋白、食品级聚合物粘合剂、凝胶、多元醇、淀粉、树胶、香料、调味品、盐、着色剂、缓释化合物、矿物质、维生素、抗氧化剂、益生元、益生菌、芳香改性剂、脂质及它们的组合。
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