CN105205346A - 一种适用于brd4蛋白抑制剂的活性预测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适用于BRD4蛋白抑制剂的活性预测方法。采用分子对接和分子动力学模拟手段建立了一种在未知抑制剂活性情况下的“事前”活性评价方法，这种方法在BRD4抑制剂发现和进行分子设计的早期具有加快抑制剂甄别速度的重要作用，对于节约研发成本和提高研发效率具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于BRD4蛋白抑制剂的活性预测方法。
背景技术
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。
表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。最新研究发现，BRD4蛋白介导的表观遗传异常与癌基因的过表达密切相关，并与癌细胞的生长增殖关系密切。BRD4是BromoandextraC-terminaldomain(BET)蛋白家族的一员，由于在抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。BET蛋白也称为表观遗传识别蛋白，可以识别细胞组蛋白中的表观遗传学信息变化，并传递激发细胞分裂等的信号。以白血病为例，血细胞内BET蛋白的基因突变会干扰这种信号传输，导致病变细胞不受控制地分裂，从而损害人体的组织器官。BRD3/BRD4的Bromodomain编码区与NUT(睾丸中的核蛋白)基因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因是中线癌的发病机理所在，也是目前BRD4蛋白参与肿瘤发病过程的直接证据。同时研究也发现，在造血系统性癌症包括AML，Burkitt淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4在MYC位点上的结合而直接将MYC沉默。由于已知各种MYC的异构体是细胞增殖和存活的重要调节因子，而且MYC是在许多癌症中过量表达的一个可能的癌基因，因此Bromodomain拮抗性也首次为针对MYC驱动的肿瘤生成提供了一个作用机会。近期还发现BRD4在病毒基因的转录调控中也扮演了重要角色，并且与病毒瘤的发病机制存在一定联系。这些研究结果说明BRD4与多种肿瘤存在密切联系，尤其在一些至今难以治愈或者尚无有效治疗手段的肿瘤中具有重要作用，其与肿瘤关系的研究为肿瘤治疗提供了新的策略。通过作用于BRD4蛋白Bromodomain结构域的小分子化合物，干扰Bromodomain结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，影响肿瘤细胞内的转录调节和其它细胞过程，可以实现对肿瘤的靶向治疗。因此，BRD4蛋白是一个非常有前景的表观遗传新靶点，而作用于BRD4蛋白Bromodomain结构域的小分子抑制剂在肿瘤研究中也有着广阔的应用前景，而且有可能从中开发出新型抗肿瘤药物。
已报道了一系列BRD4蛋白的选择性抑制剂，所有抑制剂都通过一种均通过实验方法获得体外蛋白抑制活性，实验方法帮助我们确定抑制剂的最终活性。实际在抑制剂发现过程中，受到实验条件的限制，并非所有的抑制剂均有必要进行最终的活性测定，因而往往需要提前预测其活性，以确定是否需要对基于人的经验设计的抑制剂进行进一步的化学合成或者实验测试。因此建立一种适用于BRD4蛋白抑制剂的“事前”生物活性预测或者评价方法，对于节约研发成本和提高研发效率具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供一种适用于BRD4蛋白抑制剂的活性预测或者评价方法，该方法能够为BRD4蛋白抑制剂的发现提供技术支持。
本发明采用如下技术方案来实现，具体步骤包括：
(1)获得多个现有BRD4抑制剂的晶体复合物结构；
(2)对所有晶体复合物进行分子动力学模拟，提取动力学模拟轨迹中的平均结构；
(3)计算步骤(2)步中提取的每个轨迹中平均结构的绝对结合自由能；
(4)生成自由能量值和实验测试活性值(实验测试活性通过公式[-LOG(实际测试活性值)]转换为pIC50值)之间的线性拟合函数，二者之间的拟合曲线和拟合函数如图1所示；
(5)采用分子对接法获得未知实验测试活性抑制剂和BRD4蛋白的结合方式信息，建立类似于步骤(2)的分子动力学模拟用分子体系，重复步骤(2)和步骤(3)，得到未知实验测试活性抑制剂的结合自由能值；
(6)基于步骤(4)中的拟合函数预测未知实验测试活性抑制剂的活性。
采用这种方法，可以快速有效的实现未知活性抑制剂的预测，对BRD4抑制剂的活性进行有效评估，加快BRD4抑制剂的发现速度。
附图说明
图1是BRD4抑制剂的结合自由能值和活性值之间的拟合曲线以及拟合函数。
具体实施方式
实施例
所用软件如下：
1、Autodock分子对接软件；
2、GROMCS分子动力学模拟软件；
本实施例对已知抑制剂IBET151的活性进行了预测，其包括如下步骤：
(1)采用分子对接获得IBET151和BRD4蛋白的结合方式信息；
(2)在步骤(1)基础上，建立分子动力学模拟分子体系；
(3)进行10纳秒分子动力学模拟，提取动力学平衡阶段的平均结构；
(4)采用MM-PBSA方法计算平均结构的结合自由能；
(5)基于结合自由能值，通过拟合函数预测IBET151的抑制活性。
预测活性的准确性评价如下：
计算预测活性和实验测试活性之间的差值，二者相差10倍以内或者活性值在同一数量级均表示预测具有实际的参考价值。本实施例中IBET151的预测活性为322纳摩尔，实验测试活性为794纳摩尔，二者相差10倍以内且数值位于同一数量级。
Claims (1)
1.一种适用于BRD4蛋白抑制剂的活性预测方法，具体步骤包括：
(1)获得多个现有BRD4抑制剂的晶体复合物结构；
(2)对所有晶体复合物进行分子动力学模拟，提取动力学模拟轨迹中的平均结构；
(3)计算步骤(2)步中提取的每个轨迹中平均结构的绝对结合自由能；
(4)生成自由能量值和实验测试活性值(实验测试活性通过公式[-LOG(实际测试活性值)]转换为pIC50值)之间的线性拟合函数，二者之间的拟合曲线和拟合函数如图1所示；
(5)采用分子对接法获得未知实验测试活性抑制剂和BRD4蛋白的结合方式信息，建立类似于步骤(2)的分子动力学模拟用分子体系，重复步骤(2)和步骤(3)，得到未知实验测试活性抑制剂的结合自由能值；
(6)基于步骤(4)中的拟合函数预测未知实验测试活性抑制剂的活性。
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| CN201410298339.4A CN105205346A (zh) | 2014-06-25 | 2014-06-25 | 一种适用于brd4蛋白抑制剂的活性预测方法 |
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| CN201410298339.4A Pending CN105205346A (zh) | 2014-06-25 | 2014-06-25 | 一种适用于brd4蛋白抑制剂的活性预测方法 |
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| CN (1) | CN105205346A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105893759A (zh) * | 2016-04-01 | 2016-08-24 | 南京大学 | 一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法 |
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2014
- 2014-06-25 CN CN201410298339.4A patent/CN105205346A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105893759A (zh) * | 2016-04-01 | 2016-08-24 | 南京大学 | 一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法 |
| CN105893759B (zh) * | 2016-04-01 | 2018-08-24 | 南京大学 | 一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151230 |