CN105188770A - 用于诊断成像的量子点 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于检测患者中的疾病的方法。所述方法包括向所述患者施用量子点-分析物缀合物，所述量子点-分析物缀合物包含与患者胃肠道中疾病的标志物结合的分析物。所述分析物与具有特征发射波长的量子点缀合。使用内窥镜设备，医师可以照亮患者的胃肠道部分，并且基于所述量子点的发射检测所述标志物的存在。本发明还公开了预测患者中针对治疗的响应性的方法。

Description

用于诊断成像的量子点
背景
1.发明领域。
本发明涉及用于医学应用的诊断成像，并且更特别地，涉及量子点(QDs)用于诊断成像的应用。
2.包括根据37CFR1.97和1.98公开的信息的相关技术的描述。
对于影响小肠的病况的检测，现有技术中已知多种诊断成像技术。用于诊断影响小肠的疾病的现有技术包括在内部窥探肠的内窥镜技术和放射性成像技术。现有的成像技术的性质和局限性通常取决于小肠内炎症的位置和程度。
内窥镜技术
常规的内窥镜技术可以用‘上GI内窥镜检查术’或‘胃镜检查术’来显现上胃肠(GI)道(食道、胃和十二指肠)并且用‘结肠镜检查术’来显现下部肠(结肠和回肠末端)。该方法的优点包括可以采集活组织检查样品，然而，存在大面积不能被窥探的小肠，即，空肠和近端回肠。此外，所述方法是侵入性的，并且令患者不舒服，通常需要镇静。
已经开发了窥探和活组织检查整个小肠的较长的内窥镜，包括‘推进式内窥镜检查(pushendoscopy)’和‘双气囊肠镜检查(double-balloonenteroscopy)’技术。然而，这些诊断方法不是广泛可用的，并且由于其需要长时间的镇静(多至约三个小时)，因此是不利的。
胶囊内窥镜(Capsuleendoscopy)是最近用于完整小肠成像的技术。例如，PillCamSB(Iamging)录像胶囊具有大维生素胶囊(11mmx26mm)的尺寸，患者将其吞下，在八小时期间拍摄50,000张图像。图像记录在穿戴在患者腰部的传感器腰带上。所述方法的优点包括：其是非侵入性的；胶囊设计成经消化系统行进，并且随大便排泄出来。然而，当存在肠结构化(structuring)时，可能发生并发症，在该情形中，胶囊可能被卡住，并且可能需要手术移除。因此，所述技术不适用于所有的患者。可以施用探路胶囊(patencycapsule)来鉴定具有胶囊滞留风险的那些患者。另一个缺点是，胶囊内窥镜检查不能提供组织学信息。由此，存在对确定在胶囊内窥镜检查期间观察到的异常的潜在原因的方法的需要，来作为常规内窥镜检查中的活组织检查的备选方案。
放射性成像技术
放射性成像技术可以用来研究小肠中的结构异常，然而，其不能提供组织学信息，因此，其诊断价值是有限的。成像技术的选择可能取决于患者的症状、之前对放射的暴露和成像资源的可用性。
超声扫描是容易使用的成像技术，其在妊娠过程中使用是安全的。虽然腹部超声可以用来淘汰能够引起腹部疼痛，例如，肝脏和肾脏问题，胆结石等的可能的其他诊断，其在小肠成像中的应用是有限的。熟练的放射科医生可能能够使用超声来区分由活动性炎症引起的结构化(structuring)和由于瘢痕组织引起的结构化，然而其诊断潜力是有限的。
平腹X-射线成像(PlainabdominalX-rayimaging)也容易使用。其在肠成像中的应用非常有限，但是其可以用来显示梗阻(医学紧急症)的区域。为了有效对小肠成像，必须施用造影剂。钡追踪检查使用硫酸钡(其是一种在X射线上显示为白色的无毒、不透射线的化合物)，从而对小肠成像。患者饮用硫酸钡制剂，然后当造影剂通过肠时，定期进行X射线照射。当钡到达小肠末端时，使用便捷式X射线机来实时追踪钡的通过。可以要求患者改变姿势，并且可以使用工具挤压腹部，以尝试分开邻近的肠回路。所述技术的缺点包括：其是漫长的过程，其使患者经受延长时期的放射(典型地，射线剂量等价于100次平腹X-射线的剂量，或一年的背景放射暴露的剂量)。硫酸钡饮用起来可能是味道差的。此外，在具有低体重指数(这是小肠疾病的显著特征)的患者中，可能难以充分挤压腹部以区分肠回路，这使得该技术成为多余的。
计算机体层检查(CT)扫描利用X射线来提供腹部，包括小肠的横截面图像。更快速的获取时间可以提供比由磁共振成像(MRI)扫描获得的那些图像清楚得多的图像。然而，该技术使得患者暴露于高剂量的电离辐射。
标记的白血细胞扫描研究体内白血细胞的聚集，以定位炎症部位。采集患者的血液样品，然后通过离心提取白细胞，并且用放射性同位素99mTc标记。将所述白血细胞注射回所述患者的血液中，然后定期用γ照相机扫描患者，以评估白细胞是否聚集在身体的特定部分；这可以指示炎症的位置。由于在标记的白血细胞扫描中瘢痕不显现，因此，该技术还用于区分活动性炎症和由瘢痕组织引起的症状。然而，该技术不区分不同的炎症原因，例如，感染或自身免疫，因此，其诊断益处是有限的。由于高水平暴露于放射，并且随着诸如磁共振成像(MRI)扫描的技术的改进，现在，肠胃科医生很少需要标记的白血细胞扫描。
最近MRI扫描中的进展已经使得其成为诊断小肠病况中最突出的技术。由于其使用无线电波，非电离辐射，因此，其对于妊娠过程中以及患者之前已经暴露于高剂量的辐射的情形中的应用是安全的。该技术应用强效的磁体，在体内诱导顺磁核，例如，水分子，沿着磁场排列，而射频电流产生电磁场以系统地改变磁场的方向。取决于其所位于的组织，水分子以不同的速率弛豫(relax)至其平衡位置。可以静脉内和/或口服施用造影剂，以改变水分子的弛豫时间。因此，该技术可以用来区分炎症的不同组织类型和部位。然而，腹部成像的一个挑战是肠壁中的肌肉不断地收缩，与获取时间短得多的CT扫描的图像清楚度相比，这可能降低图像清楚度。可以施用肌肉松弛药来减轻该问题。然而，MRI不适合用于所有的患者；由于扫描仪使用强磁体，携带有金属钉或板等的患者和可能已经不注意地摄入金属碎片的金属工作者不应该进行扫描。此外，口服造影剂可能需要患者饮用数升流体，如果他们患有呕吐症状的肠梗阻，这可能是不可行的。对于患有幽闭恐怖症(claustrophobia)的患者，MRI扫描可能是禁忌的。
总之，小肠诊断技术的大量选择是可用的，然而，仅有少量能够观察肠中的微观变化，从而准确区分炎症的不同原因。在可用的这些中，仅推进式或双气囊肠镜检查技术具有窥探完整的小肠的潜力，它们是不广泛可用并且需要延长的镇静时间的方法。因此，对于能够对完整小肠成像，同时区分不同的医学病况的最小侵入性成像技术存在需求。本文描述解决现有的小肠成像技术的一些缺点的方法，所述方法使用量子点，使得肉眼可观察到组织中的微观变化，提供了使用非侵入性内窥镜方法进行诊断的潜力。
近年来，诊断成像技术已经变得更加先进，并且对患者较少侵入性或较少潜在有害。对于小肠成像，胶囊内窥镜检查已经成为常规应用，以产生常规内窥镜不能到达的肠部分的图像。其可以用于观察宏观的粘膜变化，诸如糜烂和溃疡，以及恶性肿瘤(malignancies)和出血部位。即使如此，由于其不能提供通常区分具有相似的宏观表现的病状所必需的组织学数据，其诊断价值是有限的。
例如，局限性肠炎(Crohn’sdisease)是可能在消化道的任意部分引起炎症、导致吸收不良和营养不良的慢性病况。并发症可能引起结构化(structuring)，脓肿形成，穿孔和瘘。当影响小肠时，其通常存在于回肠末端，但是局部化的炎症斑块能够出现在沿着胃肠道的长度任何位置。为了证实局限性肠炎的诊断，需要活组织检查受影响区域，来观察肠粘膜和更深层组织的微观组织学变化，如肉芽肿溃疡和以隐窝为中心的炎症(crypt-centredinflammation)。由于其他病况，诸如其他自身免疫性病症(贝切特病(disease)，溃疡性空肠炎(ulcerativejejunitis)，狼疮性肠炎(lupusenteritis))、感染(胃肠结核(gastrointestinaltuberculosis)，小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica))和非甾醇抗炎药的使用可能导致相似的宏观表现，但是不正确的治疗可能潜在地具有致命性的后果，因此，这需要确定溃疡的准确原因。然而，远至十二指肠近至回肠-盲肠区的小肠的活组织检查是具有挑战性的，原因在于这位于标准内窥镜的范围之外。诸如推进式内窥镜检查和双气囊肠镜检查的技术可以潜在地窥探并且活组织检查整个小肠，但是仅在专家中心可用，并且，由于它们被认为需要持久的镇静的令人不舒服的方法，其不常规使用。
用于诊断成像的量子点
量子点(QDs)是典型具有2–10nm的直径的半导体材料的纳米颗粒。QDs展示出量子限域效应(quantumconfinementeffect)，以使其半导体带隙由粒度决定；当纳米颗粒直径减小时，带隙增加。当光子辐照时，QDs下转换光，在由纳米尺寸决定的波长(颜色)发出荧光。由此，可以通过操作粒度来“调整”给定半导体材料的量子点的光致发光。已知在电磁谱可见区的光致发光用于一些量子点材料，包括基于II-VI半导体(诸如CdSe)和III-V半导体(包括InP)的那些。
QDs可以在胶体溶液中制备，以产生具有用有机配体钝化(“覆盖的(capped)”)表面的纳米颗粒。所述表面配体促进QDs的处理，例如，进入到溶液中。已经开发了改性QDs的表面钝化使其与水性系统相容的技术。QDs的一种潜在的应用是体内诊断成像。
在现有技术中胶囊内窥镜检查技术的一个局限性在于不能进行活组织检查来评估肠内衬中指示特定医学病况的微观变化。如果能够通过用与结合不同类型的组织的特定官能团缀合的不同着色的QDs标记用来区分影响小肠的不同炎性病况的一些微观差异，例如，如果它们的细胞组成是不同的，则可以通过光致发光宏观观察疾病中的一些微观病理学变化。
在现有技术中使用QDs进行诊断的方法通常限于检测单个具体的生物实体。Edgar等提议使用不同着色的QDs(每种染色与不同类型的噬菌体结合)同时检测多种细菌菌株。[R.Edgar，M.McKinstry，J.Hwang，A.B.Oppenheim，R.A.Fekete，G.Giulian，C.Merril，K.Nagashima和S.Adhya，Proc.Natl.Acad.Sci.，2006，103，4841]
由于在GI病症中通过时间通常极大地增加，因此，与较大的颗粒相比，较小的颗粒更可能被吸附。已经进行了关于粒度对吸附的影响的研究，来评估纳米颗粒作为药物载体的潜力。在具有化学诱导的溃疡性结肠炎的大鼠(影响大肠)中的关于粒度对荧光聚苯乙烯颗粒(0.1，1和10μm)的摄取的影响的研究发现，在发炎的组织中，所有粒度的摄取都显著增加，与10μm颗粒相比，0.1μm颗粒的颗粒结合百分数具有6.5-倍的增加。[A.Lamprecht，U.和C.-M.Lehr，Pharm.Res.，2001，18，788]这表明，QDs容易被小肠中的发炎组织吸附。此外，对于肠成像，因此，与包含大体积荧光颗粒的造影剂相比，包含QD生物标志物的造影剂可以被更好地吸附。因而，这可以允许相对更少剂量的QD造影剂，其又可以导致更少的副作用。
概述
所公开的方法通过经由QD-分析物标记技术使得肠中的微观变化肉眼可见，而克服了用于小肠可视化的胶囊内窥镜技术的局限性。在对于其胶囊内窥镜检查是适当的成像技术的那些患者中，但是在常规内窥镜方法不能提供炎症部位的活组织检查的情况下，所述方法可以辅助区分差异性诊断，并且允许决定最适合的治疗选择。
胶囊内窥镜包括照相机和闪光源。定期地拍摄小肠的图像，通常是在八小时以上的时程中每秒拍摄数张图像。所述图像由构建在穿戴在患者腰部的腰带中的一系列的传感器所记录。在由医师检查后浏览所述记录，以寻找任何的异常。在本公开内容中，光源最理想是单色LED，例如，发射可以作为用于官能化的QDs的激发源的蓝光。在存在具有不同组织病理学特征的差异性诊断的情形中，通过产生包含两种以上不同着色的QD标志物来标记不同类型的细胞的造影剂，可以在胶囊内窥镜检查过程中通过肠壁荧光的颜色而区分不同的病况。
以两种病况X和Y为例。宏观上，X和Y几乎不能区分。病况X是自身免疫性的，需要用免疫抑制性药物，如类固醇来治疗。另一方面，病况Y由细菌感染引起，需要抗生素治疗。在病况X中施用抗生素除了延误治疗并且允许疾病进展之外可能几乎没什么危害，而在病况Y中施用皮质类固醇将进一步抑制机体抗感染的能力，这可能结果是致命的。因此，在治疗之前确定疾病的性质是至关重要的。
在病况X和Y之间存在一些微观区别特征：
1.在病况X中，发炎组织典型地位于隐窝细胞中，但在病况Y中不是。
2.对于病况Y观察到抗酸杆菌，对于X没有观察到。
在所公开的方法的实施方案中，在胶囊内窥镜检查之前，口服施用造影剂。在本实例中，所述造影剂可以包含与能够结合隐窝细胞中的炎性标志物的结构部分缀合的发红光的QDs和与能够结合引起病况Y的细菌的官能度缀合的发绿光的QDs。与能够结合肠壁中存在的异常的结构部分缀合的那些标记的QDs将在由胶囊内窥镜照射时发出荧光，而不适当地缀合的QDs将通过消化系统而不粘附在肠壁上，因此将不发出荧光。仅观察发炎组织是发出红色还是绿色荧光，如图所示，证实诊断。
在具有确定的诊断但是患者不能响应治疗的情形中，也可以利用QD成像技术来评估针对更有效的治疗性治疗的潜在的响应。再以局限性肠炎或表现在小肠中的系统性、免疫驱动的病症(诸如狼疮性肠炎或贝切特病)为例，相对新的种类的药物治疗是单克隆抗体治疗。这些包括抗肿瘤坏死因子α(抗-TNF-α)药物，例如，英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)，和α-4整联蛋白抑制剂，如那他珠单抗(natalizumab)。它们的作用方法是不同的；抗-TNF-α靶向可能在导致炎性反应的急性期反应过程中表达的细胞因子TNF-α，而α-4整联蛋白调节细胞与周围组织之间的连接，据信所述连接是白血细胞迁移至器官所需要的。在炎性反应过程中，α-4整联蛋白可以与地址素(addressin)、内皮细胞受体联合促进炎症；炎症部位可能具有高水平的地址素。现在，有宽范围的单克隆抗体治疗可用于癌症和自身免疫性病况的治疗。
单克隆抗体治疗是昂贵的。在可以评估针对治疗的响应之前，可能需要两种以上的治疗。在多种单克隆抗体治疗可用的情形中，在施用药物之前评估每种治疗的潜力的方法可以大量节省时间和金钱。所公开的方法提供通过将适当的结构部分(例如，在细胞因子的情形中，蛋白抗体)缀合于不同着色的QDs而进行所述评估的方式，所述QDs体内施用到炎症或恶性病的部位，从而它们能够与存在的任意受体结合。通过辐照组织并且观察荧光的颜色，可以确定潜在的治疗中哪种(如果存在一些的话)可能是最有效的。
所述成像技术可用于其他器官系统中的诊断，在其中存在适当的用于施用造影剂和内窥镜的途径，但是活组织检查是禁忌的。
附图简述
图1是示例量子点成像技术的示意图。例如，为了区分两种病况X和Y，在施用量子点造影剂后，可以通过在由胶囊内窥镜辐照时发炎的肠壁荧光的颜色区分炎症的潜在的原因。
图2是显示如本文所述的使用量子点检测疾病标志物的存在的方法的流程图。
描述
在现有技术中已经报道了用QDs标记生物实体。给定尺寸的QDs群体将在特定的波长发出荧光，这已经通过体内动物研究用于检测和诊断医学病况。QDs的荧光波长(颜色)取决于粒度。本公开内容在现有技术的成像技术上进行扩展：通过组合两种以上尺寸的QDs群体，每种群体(颜色)用选择性结合在一种病况中存在但在可用另一种尺寸的标记的QDs群体检测的病症中不能观察到的疾病标志物的结构部分标记。通过将所述技术与胶囊内窥镜成像组合，所标记的生物实体可以在由内窥镜光源照射时通过它们的荧光而观察到。所述技术提供通过组织在照射时发出荧光的颜色而区分两种以上差异性诊断的可能。当与临床结果(诸如症状)组合时，这可以允许患者被诊断，其中他们的病况的位置之前证明是难以进行活组织检查的，诸如超出标准内窥镜达到的小肠区域。
下表总结了可以影响小肠的一些炎症病况和当进行活组织检查时用来辅助进行诊断的组织学表现。适用时，包括这样的策略：在本方法范围内可以潜在地开发以用QDs标记这些组织学观察。
使用量子点检测细菌
QDs可以用于检测细菌，例如，胃肠结核(GITB)情形中的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)。Edgar等提议了检测正在缓慢生长的细菌菌株如分枝杆菌属的方法。[R.Edgar，M.McKinstry，J.Hwang，A.B.Oppenheim，R.A.Fekete，G.Giulian，C.Merril，K.Nagashima和S.Adhya，Proc.Natl.Acad.Sci.，2006，103，4841]被成功证明用于检测大肠杆菌(E.coli)的方法包括改造噬菌体(感染细菌的病毒)，展示可以被生物素化的肽，所述肽结合到其外壳上。将链霉亲和素-包被的QDs缀合于所述噬菌体。在存在对所述噬菌体敏感的细菌时，所述噬菌体将感染细菌，产生可以被每种细菌中的蛋白生物素化的后代病毒体。该技术使对于每种存在的细菌能够发生高程度的扩增，加速可能进行检测的速度。因此，通过将链霉亲和素-包被的QDs缀合于侵入结核分枝杆菌的噬菌体，所述方法可以在胶囊内窥镜检查过程中检测GITB。
使用量子点检测白血细胞
白血细胞(WBCs)，或白细胞，是血液的组分，其用作机体免疫系统的一部分以自身防御有害物种(如细菌、病毒、寄生虫和外来体)的攻击。在自身免疫性疾病中，免疫系统不能识别其自身组织，而是如同所述组织是外来物种一样攻击它。在发炎组织中和周围典型地观察到高水平的WBCs，但是一种或多种类型的WBC可以由特定的病况特征性地表达。例如，在影响小肠的病况中，高水平的巨噬细胞和嗜中性粒细胞(肉芽肿和隐窝炎症特有的)可能在局限性肠炎中表达，而嗜酸性粒细胞的过表达是狼疮性肠炎特有的。
活化的白血细胞表达某些蛋白或酶，它们中的多种具有已知的抗体。通过将QDs缀合到适当的抗体上，所述方法可以开发为由它们发出荧光的颜色原位检测高水平的特定类型的WBCs。
如在表中总结的，在多种小肠病况中观察到肉芽肿。来自活组织检查部位的肉芽肿尺寸和分布常用来区分诊断。由于肉芽肿是巨噬细胞的集合，一种其检测方法将是通过巨噬细胞标记。特定的细胞因子(细胞信号传导蛋白)，例如，TNF-α和INF-γ，由巨噬细胞分泌。靶向细胞因子的单克隆抗体治疗最近已经产生了很高的兴趣，并且因此，多种细胞因子抗体是可商购的。适当的细胞因子抗体与QDs的缀合可以被用作体内检测巨噬细胞的方法。
Yuan等通过在覆盖QDs的羧基基团与TNF-α抗体的氨基基团之间形成丙烯酰胺键而将人抗-兔TNF-α抗体缀合到CdTeQDs上。[L.Yuan，X.Hua，Y.Wu，X.Pan和S.Liu，Anal.Chem.，2011，83，6800]在这之前，将CdTeQDs插入到聚合物-官能化的二氧化硅纳米球体表面上。一旦与细胞因子抗体缀合，QD-聚合物官能化的二氧化硅纳米球体标记用于通过电化学发光和方波伏安法测量来检测TNF-α抗体。
整联蛋白αM是由巨噬细胞表达的蛋白。CD11b抗体靶向表达整联蛋白αM的巨噬细胞。Jennings等使用荧光CD11b-纳米颗粒缀合物在体外检测小鼠脾组织中的巨噬细胞。[T.L.Jennings，R.C.Triulzi，G.Tao，Z.E.St.Louis和S.G.Becker-Catania，Sensors，2011，11，10570]。CD11b是巯基反应性的，因此通过在巯基基团(通过还原抗体上的二硫键而形成)与马来酰亚胺配体之间的硫醚键而与马来酰亚胺-覆盖的QDs缀合。在该公布中，还报道了通过与胺反应性抗体B220(其靶向B细胞(淋巴细胞))的QD缀合的来检测白细胞。缀合这样来实现：通过先用靶向蛋白中常发现的官能性的异双官能性交联分子修饰抗体，形成肼官能度，其将通过双-芳基肼键连接到4-甲酰基苯-覆盖的纳米颗粒上。
典型地在特定的自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus))中过表达的嗜酸性粒细胞按照定义是嗜酸性的，即，可以被荧光染料曙红染色。因此，活组织检查样品中的嗜酸性粒细胞典型地通过用曙红染色进行检测。在白介素-3(IL-3)和白介素-5(IL-5)细胞因子存在时，发生嗜酸性粒细胞形成。由此，如可在狼疮性肠炎中观察到的，GI道中升高水平的嗜酸性粒细胞可以潜在地使用缀合到白介素抗体上的QDs检测。等之前已经描述了将兔抗-IL-3缀合到胶体金纳米颗粒上用于使用荧光免疫测定技术检测IL-3的方法。[L.，F.Frando，M.Bambousková和P.Dráber，J.ImmunologicalMethods，2011，371，38]因此，可以将胶质QDs缀合到抗-IL-3上用于检测IL-3，作为体内嗜酸性粒细胞存在的指示剂。
如在局限性肠炎中观察到的，隐窝细胞炎症典型地伴有活化的嗜中性粒细胞的过表达。Hoshino等已经描述了通过将抗-髓过氧化物酶抗体缀合到荧光纳米颗粒上的活化的嗜中性粒细胞的QD标记。[A.Hoshino，T.Nagao，A.Nakasuga，A.Ishida-Okawara，K.Suzuki，M.Yasuhara和K.Yamamoto，IEEETrans.Nanobiosci.，2007，6，341]髓过氧化物在活化的嗜中性粒细胞的表面上报道，因此，发现所述技术选择性地检测活化的嗜中性粒细胞，不与没有活性的嗜中性粒细胞结合。
因此，在本文所述的方法中，通过制备组合多种不同的QD标记的造影剂(每种类型的QD生物标志物具有不同尺寸的QDs群体，并且因此具有不同的荧光波长)，可以通过当用胶囊内窥镜辐照时小肠荧光中带颜色的发炎组织来区分炎症的两种以上潜在的原因。
使用量子点检测免疫细胞
免疫细胞(它们中的多种具有已知的抗体)在炎症部位过表达。所释放的免疫细胞的类型取决于炎症潜在的原因的性质，一种或多种免疫细胞种类为特定病况的特征性标志物。因此，用QD-免疫细胞抗体缀合物标记免疫细胞可以用作在体内检测免疫细胞的方法。
另一个实施方案涉及QD成像技术用于评估患者对一种或多种单克隆抗体治疗的潜在响应性。单克隆抗体治疗靶向过表达的免疫细胞，所述过表达的免疫细胞在特定疾病中负责具有减弱机体免疫应答的目的的炎性反应。现在已经开发了宽范围的单克隆抗体治疗，它们中的多种得到许可用于疾病治疗。由此，大量的单克隆抗体可商购获得。操作QDs的表面官能化，从而其能够缀合到疾病治疗中所用的单克隆抗体上，可以提供检测患者是否响应所述治疗的方式；如果QD-抗体缀合物与炎症部位结合，则所述治疗可能是有益的，而如果没有观察到荧光，则所述抗体不可能靶向炎症部位，并且因此所述治疗可能不是值得做的选择。
TNF-α是一种主要由活化的巨噬细胞产生的细胞因子。靶向TNF-α的单克隆抗体治疗包括英夫利昔单抗和阿达木单抗，二者都花费超过￡1000/次治疗。之前用QDs标记过TNF-α。[L.Yuan，X.Hua，Y.Wu，X.Pan和S.Liu，Anal.Chem.，2011，83，6800]使CdTeQD-聚合物-官能化的二氧化硅纳米球体键合到抗-兔TNF-α抗体上，以使用电化学发光和方波伏安法测量来检测TNF-α。类似地，抗-TNF-α抗体与QDs或QD聚合物珠子表面的结合可以用于在体内检测TNF-α。这可以用作巨噬细胞活性的指示剂，其又可以与肉芽肿的尺寸和分布成比例。为了评估患者针对抗-TNF-α抗体治疗的潜在的响应，通过在胶囊内窥镜检查之前施用包含与抗-TNF-α抗体缀合的QDs的造影剂，可以进行关于是否在炎症部位表达高水平的TNF-α，以及，因此，所述患者是否可能受益于抗-TNF-α抗体治疗的评估。
另一种细胞因子，INF-γ，作用为巨噬细胞-活化因子。抗--INF-γ与QDs的结合可以用于检测肉芽肿(巨噬细胞)的存在。
细胞因子IL-1β，“分解代谢产物(catabolin)”，由活化的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和树突细胞产生。其治疗性抗体，卡那奴单抗(canakinumab)，得到用于治疗多种自身免疫性疾病的许可，其他的临床试验正在进行中，以评估其在治疗其他病况中的潜力。因此，QDs与卡那奴单抗的缀合可以用于检测活化的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和/或树突细胞在炎症部位的存在，和/或评估患者对使用卡那奴单抗的治疗的潜在的响应性。
在本公开内容的范围内，以实例的方式，可以在胶囊内窥镜检查之前，向患者施用包含与抗-TNF-α抗体缀合的第一颜色QDs和与卡那奴单抗缀合的第二颜色QDs(以适当的比例，以使它们对发炎组织的粘附大致相等)的造影剂。由此，可以通过当由胶囊内窥镜辐照时发炎的肠组织发出荧光的颜色来评价患者针对使用一种或多种疗法的治疗的潜在的响应性，相对荧光强度作为两种疗法中哪种(如果存在)可能是最有效的预测剂。所述方法不限于比较两种抗体疗法；任意数量的QD-抗体缀合物可以掺入造影剂中，条件是它们的荧光波长是肉眼足以区分的。
QD制备
对于体内应用，QD造影剂应该是无毒的，并且在电磁谱的可见区发射。这可以用多种类型的半导体材料(有毒或者其它，条件是纳米颗粒被适当地官能化以使其在体内无毒)来实现。例如，可以使用基于III-V的QDs，诸如基于InP的QDs(包括合金和其掺杂衍生物)。最近的证据提出，当在体内分解时，基于InP的QDs的细胞毒性降低，这表明该物质对于在施用于人的造影剂中的应用将是安全的。[H.Chibli，L.Carlina，S.Park，N.M.Dimitrijevic和J.L.Nadeau，Nanoscale，2011，3，2553]一种适当的可商购的QD材料的实例是量子点(NanocoTechnologies，UK)。在一些实施方案中，将QD核用一层或多层更宽带隙材料的壳层覆盖，所述更宽带隙的材料可以包括一种或多种复合分等级的合金，以消除表面缺陷和悬键(danglingbonds)，由此改善QD的光学性质。实例包括，但不限于，InP/ZnS，InP/ZnS/ZnO或InP/ZnSe1-xSx。
QDs与抗体或其他分析物的缀合取决于包含能够结合抗体中可及的官能度的结构部分的配体对纳米颗粒的官能化。改变QDs的表面官能性的方法在现有技术中是公知的，并且包括配体交换方法和聚合技术。
如果需要特定的粒度，例如，大于QD体制(regime)以便仅粘附在细胞膜上而不穿透到细胞中，可以将QDs掺入聚合物珠子中。然后，可以将珠子官能化，以与需要的分析物缀合。以这种方式将QDs掺入聚合物珠子中还可以提供实现水性相容性的有效方式，如在申请人同时待审的美国专利申请2010/0059721中所述，其通过引用完全结合在本文中。
造影剂制备
在选择两种以上需要的QD-分析物缀合物后，可以通过以适当的浓度混合所标记的QDs来制备造影剂，以使它们针对各自的靶细胞的相对亲和力相等，即，对于给定的发炎组织区域，会肉眼观察到大致相等的荧光强度，与其所标记的QD-分析物缀合物(颜色)无关。观察到的荧光强度应该考虑由来自胶囊内窥镜的光脉冲产生的低光强度条件下人眼的光谱响应。本领域技术人员能够开发使用计算机化的软件定量来自QD-分析物缀合物的每种颜色的荧光强度的方法。
对于小肠的成像，在一些实施方案中，将造影剂制备成在胶囊内窥镜检查之前由患者摄入的口服溶液剂。然而，施用方法不限于口服途径；本领域技术人员将意识到，取决于要成像的组织或器官，其他施用方法，诸如栓剂或静脉内注射，可以是适用的。除了QD-分析物缀合物，造影剂另外的组分(可以加入以辅助QD荧光标记的递送和/或改善溶液剂的适口性)，在由胶囊内窥镜所用的光波长辐照下不应该在可见区发出荧光。所有的组分应该是无毒的。所述造影剂应该这样设计，以使QD荧光标记在小肠中保留至少其消化该溶液剂和进行所述检查所持续的时间(在十小时的范围内)，但是不应该在体内保留实质上更久。
在适当的疾病标志物的存在下，QD-分析物缀合物将与肠壁结合。当在肠中不存在疾病标志物的情况下，相应的QD-分析物缀合物将不与肠壁结合，并且将被排泄掉。
在施用造影剂后，对患者进行胶囊内窥镜，以对小肠成像。与肠壁结合的QD-分析物缀合物通过由胶囊内窥镜辐照时它们的荧光进行检测，使得一种或多种特异性疾病标志物的存在被鉴定出来。
使用QDs检测特异性疾病标志物的方法在图2中描述。
所述方法的目的是，本文所述的包含QD的造影剂应该增强胶囊内窥镜检查技术的诊断能力，其通过用根据潜在疾病的原因在不同波长发射的QDs标记特异性疾病标志物而进行，从而改善影响小肠的病况的诊断。
与仅使用一种颜色的QDs不同，所述方法用不同颜色的QDs标记特异性分析物，所述不同颜色的QDs能够在单次内窥镜检查中辅助区分一些病况，而不是仅针对单一病况给出肯定或否定回答。此外，QDs的精确的波长可调谐性和通过操作其表面化学来控制其缀合的能力提供了基于患者表现的症状和其他检测结果设计定制的造影剂的潜力。
与存在活组织检查部位出血风险的常规内窥镜检查不同，所述成像技术是非侵入性的。胶囊内窥镜方法通常是舒服的，在整个检测过程中患者能够继续日常活动，并且在之后没有恢复期。与此相反，常规的内窥镜检查方法令人不舒服，通常需要延长的镇静期间和24小时范围内的恢复期。
当使用造影剂来评估针对单克隆抗体治疗的潜在响应性时，所述技术可以提供对更有效的治疗更快接近，而不是使患者先后接受不同的治疗疗程，直到获得满意的响应性。这不仅可以节省时间，进一步减少患者健康损害的风险，而且还可以节约金钱，原因在于单克隆抗体治疗是昂贵的，同时评估患者的响应性可能需要两个以上的剂量。此外，通过提供对最有效治疗的更快接近，还避免了无效治疗的潜在副作用。
总之，通过递送更快速的诊断和鉴定适当的治疗，所述方法可以对患者和保健提供者二者都有益。
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Claims (22)

1.一种用于检测患者中疾病的方法，所述方法包括：
向所述患者施用量子点-分析物缀合物，所述量子点-分析物缀合物包含能够与所述患者胃肠道中疾病的标志物结合的分析物，其中所述分析物与具有特征发射波长的量子点缀合；并且
通过照射所述患者胃肠道的部分并且检测在所述特征波长发射的存在而检测所述分析物与所述标志物的结合。
2.权利要求1所述的方法，其中所述量子点包括磷化铟，磷化铟的合金或磷化铟的掺杂衍生物。
3.权利要求1所述的方法，其中所述分析物是细胞因子抗体。
4.权利要求1所述的方法，其中所述分析物是免疫细胞抗体。
5.权利要求4所述的方法，其中所述免疫细胞抗体是抗-TNF-α，抗-INF-γ或卡那奴单抗(canakinumab)。
6.权利要求1所述的方法，其中所述量子点-分析物缀合物口服施用。
7.权利要求1所述的方法，其中所述量子点-分析物缀合物作为栓剂或静脉内施用。
8.权利要求1所述的方法，其中照射所述患者胃肠道的部分包括使用胶囊内窥镜。
9.一种区分患者中的第一和第二可能疾病的方法，所述方法包括：
向所述患者施用造影剂，所述造影剂包含：
(1)第一量子点-分析物缀合物，其包含能够结合所述患者胃肠道中的第一可能疾病的标志物的第一分析物，其中所述第一分析物与在第一特征波长具有发射的第一量子点缀合；和
(2)第二量子点-分析物缀合物，其包含能够结合所述患者胃肠道中的第二可能疾病的标志物的第二分析物，其中所述第二分析物与在不同于第一波长的第二特征波长具有发射的第二量子点缀合；并且
通过照射所述患者胃肠道的部分，并且检测在所述第一或第二特征波长发射的存在而检测所述第一分析物与所述第一可能疾病的标志物的结合或所述第二分析物与所述第二可能疾病的标志物的结合。
10.权利要求9所述的方法，其中所述第一和第二量子点包含磷化铟，磷化铟的合金或磷化铟的掺杂衍生物。
11.权利要求9所述的方法，其中所述第一或第二分析物是细胞因子抗体。
12.权利要求9所述的方法，其中所述第一或第二分析物是免疫细胞抗体。
13.权利要求12所述的方法，其中所述免疫细胞抗体是抗-TNF-α，抗-INF-γ或卡那奴单抗。
14.权利要求9所述的方法，其中所述造影剂口服施用。
15.权利要求9所述的方法，其中所述造影剂作为栓剂或静脉内施用。
16.权利要求9所述的方法，其中照射所述患者胃肠道的部分包括使用胶囊内窥镜。
17.一种用于预测患者中针对免疫细胞抗体治疗的响应性的方法，所述方法包括：
向所述患者施用能够结合所述患者胃肠道中的免疫细胞的量子点-免疫细胞抗体缀合物，其中所述免疫细胞抗体与具有特征发射波长的量子点缀合；并且
通过照射所述患者胃肠道的部分并且检测在所述特征波长的发射的存在而检测所述免疫细胞抗体与标志物的结合。
18.权利要求17所述的方法，其中所述量子点包含磷化铟，磷化铟的合金或磷化铟的掺杂衍生物。
19.权利要求17所述的方法，其中所述免疫细胞抗体是抗-TNF-α，抗-INF-γ或卡那奴单抗。
20.权利要求17所述的方法，其中所述量子点-免疫细胞抗体缀合物口服施用。
21.权利要求17所述的方法，其中所述量子点-免疫细胞抗体缀合物作为栓剂或静脉内施用。
22.权利要求17所述的方法，其中照射所述患者胃肠道的部分包括使用胶囊内窥镜。
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