CN105079960B - 一种植入式电脉冲刺激系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种植入式电脉冲刺激系统，其包括：一脉冲发生器，一刺激电极，以及一用于程控该脉冲发生器的体外程控仪，其中，所述脉冲发生器至少可以产生变频刺激脉冲信号，该变频刺激脉冲信号包括至少两种不同频率的电刺激脉冲串交替刺激形成多个脉冲串周期，且每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为0.1秒~60分钟。本发明的植入式电脉冲刺激系统通过引入变频刺激脉冲信号，在保证对患者的刺激效果前提下，能够改善或者消除附带症状。

Description

一种植入式电脉冲刺激系统
技术领域
本发明属于微型医疗器械领域，特别涉及一种医疗使用的植入式电脉冲刺激系统，一种电脉冲刺激测试系统以及采用该植入式电脉冲刺激系统刺激神经组织的方法。
背景技术
植入式医疗仪器种类很多，如心脏起搏器和除颤器、植入式神经刺激器、植入式肌肉刺激器等。植入式医疗仪器一般包含体内植入装置和体外控制装置，两者之间通过双向无线通讯交换信息。
在现有的技术中，植入式医疗仪器一般利用电池供电，发出特定频率的刺激脉冲，对特定的靶点进行长期刺激，从而改善患者的症状。此刺激模式称作恒频刺激模式。在恒频刺激模式下，单一频率对靶点的刺激时间通常持续几天以上，几个月，甚至几年。但是临床来看，现有的刺激方法对某些症状的效果不佳且会产生一定适应性。例如，针对帕金森症状的深脑刺激，在恒定频率的刺激下，对构音障碍、步态冻结、异动等非运动症状改善不大。另外，根据对抗帕金森及癫痫患者的神经电刺激治疗经验，患者在恒定频率的刺激下，容易对刺激产生适应性，使得治疗效果变差，这类似于对长期重复使用药物产生的抗药性。
而且，目前植入式医疗仪器的使用方法通常是通过手术将刺激电极（包含或不包含延长导线）、脉冲发生器都植入到人体内，待手术后恢复几周时间，再打开脉冲发生器进行刺激，观察和评估刺激效果。然而部分患者存在症状改善不明显或无改善的情况，此时需取出植入物。实际上对于观察和评估刺激效果，长期植入使用的脉冲发生器和延长导线不是必须的，而植入两个组件所需的手术操作对患者造成较大的身体损害。因此，对于这一部分患者而言，当前手术模式存在有两个弊端，一是器械的浪费，二是手术的过度使用。
为了避免上述弊端，有人提出采用电脉冲刺激测试系统先对患者进行观察和评估。例如，先仅在患者体内植入刺激电极，然后将该刺激电极与一电脉冲刺激测试系统电连接。通过该电脉冲刺激测试系统进行测试，并观察和评估以确定该患者是否适合电刺激疗法。然而，现有的电脉冲刺激测试系统仅能对单一频率的恒频刺激模式进行测试。
发明内容
有鉴于此，确有必要提供一种可以实现变频刺激的植入式电脉冲刺激系统。
一种植入式电脉冲刺激系统，其包括：一脉冲发生器，一刺激电极，以及一用于程控该脉冲发生器的体外程控仪，其中，所述脉冲发生器至少可以产生变频刺激脉冲信号，该变频刺激脉冲信号包括至少两种不同频率的电刺激脉冲串交替刺激形成多个脉冲串周期，且每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为0.1秒~60分钟。
每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为0.1秒~30分钟。
每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为3秒~60秒。
每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为5秒~30秒。
所述电刺激脉冲串的频率为10赫兹~400赫兹。
所述电刺激脉冲串的频率为30赫兹~250赫兹。
所述电刺激脉冲串的频率为50赫兹~150赫兹。
所述不同频率的电刺激脉冲串的个数为N，且2≤N<10。
所述不同频率的电刺激脉冲串的个数为2或3，且所述不同频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中的时间比大于5%。
所述不同频率的电刺激脉串之间间隔一定时间，且相邻两个不同频率的电刺激脉冲串之间的时间间隔为0.01秒~60分钟。
所述多个脉冲串周期之间间隔一定时间，且相邻两个脉冲串周期之间的时间间隔为0.01秒~60分钟。
所述脉冲发生器具有扫频功能；当设定该扫频范围为F1min~F1max，扫频精度为S1，扫描时间为T1，所述脉冲发生器将以F1min、F1min+S1、F1min+2S1、F1min+3S1 … F1min+nS1、以及F1max分别输出一电刺激脉冲串，且每个电刺激脉冲串持续时间为T1，其中，n为自然数，且n≤(F1max-F1min)/S1。
所述脉冲发生器具有扫频功能；当设定该扫频范围为F2min~F2max，扫频精度为S2，扫描时间为T2，所述脉冲发生器将以F2min和F2max、F2min+S2和F2max-S2、F2min+2S2和F2max-2S2 … 以及F2min+nS2和F2max-nS2分别交替输出两个电刺激脉冲串，且每两个电刺激脉冲串交替输出的持续时间为T2，其中，n为自然数，且n<(F2max- F2min)/2S2。
所述脉冲发生器具有扫频功能；当设定基准频率为Fb1和Fb2，扫频范围为F3，扫频精度为S3，以及扫描时间为T3，所述脉冲发生器将分别以Fb1和Fb2、 Fb1+S3和Fb2、 Fb1+2S3和Fb2 … Fb1+nS3和Fb2、 Fb1-S3和Fb2、Fb1-2S3和Fb2 … Fb1-nS3和Fb2、 Fb1和Fb2+S3、 Fb1和Fb2+2S3 … Fb1和Fb2+nS3、 Fb1和Fb2-S3、 Fb1和Fb2-2S3 … Fb1和Fb2-nS3交替输出两个电刺激脉冲串，且每两个电刺激脉冲串交替输出的持续时间为T3，其中，n为自然数，且n =F3/S3。
所述脉冲发生器具有扫频功能；当设定基准频率为Fb1和Fb2，扫频范围为F3，扫频精度为S3，以及扫描时间为T3，所述脉冲发生器将分别以Fb1和Fb2、Fb1+S3和Fb2+S3、 Fb1+2S3和Fb2+2S3 … Fb1+nS3和Fb2+nS3、 Fb1-S3和Fb2-S3、Fb1-2S3和Fb2-2S3 … Fb1-nS3和Fb2-nS3、 Fb1+S3和Fb2-S3、 Fb1+2S3和Fb2-2S3 … Fb1+nS3和Fb2-nS3、 Fb1-S3和Fb2+S3、Fb1-2S3和Fb2+2S3 … Fb1-nS3和Fb2+nS3交替输出两个电刺激脉冲串，且每两个电刺激脉冲串交替输出的持续时间为T3，其中，n为自然数，且n =F3/S3。
所述扫频范围F3为1赫兹~20赫兹，所述扫频精度S3为1赫兹~10赫兹，所述扫描的时间T3为5秒~60分钟可调。
所述扫频范围F3为5赫兹~10赫兹，所述扫频精度S3为2赫兹~5赫兹，所述扫描的时间T3为30秒~10分钟可调。
一种植入式电脉冲刺激系统，其包括：一脉冲发生器，一刺激电极，以及一用于程控该脉冲发生器的体外程控仪，其中，所述脉冲发生器至少可以产生变频刺激脉冲信号。
一种植入式电脉冲刺激系统，其包括：一脉冲发生器，一刺激电极，以及一用于程控该脉冲发生器的体外程控仪，其中，所述脉冲发生器至少可以产生变频刺激脉冲信号，该变频刺激脉冲信号仅包括两种或三种不同频率的电刺激脉冲串交替刺激形成多个脉冲串周期。
与现有技术相比较，本发明的植入式电脉冲刺激系统通过引入变频刺激脉冲信号，在保证对患者的刺激效果前提下，能够改善或者消除附带症状。
附图说明
图1为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统的结构示意图。
图2为图1的植入式电脉冲刺激系统的脉冲发生器的模块示意图。
图3为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统的变频刺激脉冲信号与现有技术的恒频刺激脉冲信号的对比图。
图4为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统产生的第一种变频刺激脉冲信号示意图。
图5为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统产生的第二种变频刺激脉冲信号示意图。
图6为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统产生的第三种变频刺激脉冲信号示意图。
图7为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统产生的第四种变频刺激脉冲信号示意图。
图8为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统产生的第五种变频刺激脉冲信号示意图。
图9为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统的脉冲发生器的第一种扫频模式的电刺激脉冲信号的频率-时间关系图。
图10为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统的脉冲发生器的第二种扫频模式的电刺激脉冲信号的频率-时间关系图。
图11为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统的脉冲发生器的第三种扫频模式的电刺激脉冲信号的频率-时间关系图。
图12为本发明实施例提供的植入式电脉冲刺激系统的脉冲发生器的第四种扫频模式的电刺激脉冲信号的频率-时间关系图。
图13为本发明实施例提供的电脉冲刺激测试系统的结构示意图。
图14为图13的电脉冲刺激测试系统的脉冲发生器的模块示意图。
主要元件符号说明
植入式脑深部电刺激器 10
脉冲发生器 11
微处理器模块 111, 211
电源模块 112, 212
无线通讯模块 114
刺激电极 12
延长导线 13
体外程控仪 14
电刺激脉冲信号 15
变频刺激脉冲信号 150
脉冲串周期 151
电刺激脉冲串 152
时间间隔 154
电脉冲刺激测试系统 20
体外测试刺激器 21
脉冲发生模块 210
控制模块 213
测试电缆 22
测试导线 23
如下具体实施方式将结合上述附图进一步说明本发明。
具体实施方式
下面将结合附图及具体实施例，对本发明提供的植入式电脉冲刺激系统，电脉冲刺激测试系统，以及采用该植入式电脉冲刺激系统刺激神经组织的方法。
可以理解，本发明提供的植入式电脉冲刺激系统可以为心脏起搏器、除颤器、脑深部电刺激器、脊髓刺激器、迷走神经刺激器、肠胃刺激器、肌肉刺激器、外周神经刺激器或者其他类似的刺激器。本发明实施例仅以植入式脑深部电刺激器为例进行说明。
请参见图1-2，本发明实施例提供一植入式脑深部电刺激器10，其包括：一植入皮下的脉冲发生器11，一植入深脑部位的刺激电极12，一连接该刺激电极12和脉冲发生器11的延长导线13，以及一用于程控该脉冲发生器11的体外程控仪14。
所述脉冲发生器11产生特定的电刺激脉冲信号15，并通过所述延长导线13和刺激电极12导通至刺激部位进行刺激调控。所述体外程控仪14可以与所述脉冲发生器11无线连接，并改变其电脉冲刺激参数。
所述刺激电极12尖端具有多个触点，且将刺激电极12植入靶点位置后，至少有一个触点与刺激靶点接触紧密，以将适当的电刺激传导至靶点，治疗神经类的疾病。可以理解，所述刺激电极12根据刺激需要可以为一个或者多个，对相应的位置进行刺激，以保证刺激效果。可以理解，所述刺激电极12的个数不限于一个，可以根据需要选择。
可以理解，所述延长导线13为一可选元件，所述刺激电极12可以直接连接到该脉冲发生器11上。只有当所述刺激电极12与该脉冲发生器11植入体内后的距离较大时，才需要通过延长导线13连接。
所述脉冲发生器11内部包括：一微处理器模块111、一电源模块112及一无线通讯模块113。所述微处理器模块111、电源模块112及无线通讯模块113之间电性连接。所述微处理器模块111有编辑好的程序，能够产生不同频率、不同脉冲宽度、不同幅值的电刺激脉冲信号15。该电刺激脉冲信号15的刺激波形包含但不限于方波、正弦波、指数波、三角波。另外，所述无线通讯模块113与所述体外程控仪14无线连接，从而通过所述体外程控仪14可以选择所述微处理器模块111的程序，调节程序参数，从而改变输出的电刺激脉冲信号15。所述微处理器模块111可以包括一用于产生恒频刺激脉冲信号的恒频刺激控制模块以及一用于产生变频刺激脉冲信号的变频刺激控制模块。然而，所述微处理器模块111至少包括变频刺激控制模块。所述恒频刺激控制模块和变频刺激控制模块均为储存有一定程序的集成电路，其结构不限，本领域技术人员可以根据需要设计。可以理解，所述恒频刺激控制模块和变频刺激控制模块可以集成为同一模块。
请参见图3，所述脉冲发生器11产生的电刺激脉冲信号15的刺激波形可以是普通的恒频刺激脉冲信号，也可以为变频刺激脉冲信号。然而，所述脉冲发生器11至少可以产生变频刺激脉冲信号。
请参见图4-6，所述变频刺激脉冲信号150包括至少两种不同频率的电刺激脉冲串152交替刺激形成多个脉冲串周期151，且每个频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中持续的时间为0.1秒~60分钟。可以理解，如果每个频率的电刺激脉冲串152持续的时间太短，例如，小于0.1秒，则刺激时间和单个脉冲的脉宽大小同处一个数量级，不同频率的脉冲紧密相连，效果有很大的不可控制性。而如果每个频率的电刺激脉冲串152持续的时间太长，例如，大于60分钟，患者会对单一频率产生适应，长时间刺激容易使患者对刺激产生适应性，类似对药物产生的抗药性，效果类似于恒频刺激。
优选地，每个频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中持续的时间可以为0.1秒~30分钟。优选地，每个频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中持续的时间为3秒~60秒。更优选地，每个频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中持续的时间为5秒~30秒。在这个时间段内，既能保证所包含的频率对靶点细胞能够产生充分的效果，又能防止患者对某种频率的刺激产生适应性。
所述电刺激脉冲串152的频率小于等于400赫兹，例如10赫兹~400赫兹。优选地，所述电刺激脉冲串152的频率为30赫兹~250赫兹。更优选地，所述电刺激脉冲串152的频率为50赫兹~150赫兹。当刺激频率低于30赫兹时，对患者的运动症状改善情况不明显，在更低频率时甚至使其运动症状恶化。临床所用的恒频刺激频率在100赫兹左右效果比较好，所以优选50赫兹~150赫兹的刺激范围，在保证对主要病症效果或者改善主要症状的前提下，同时对附带症状改善。
所述不同频率的电刺激脉冲串152的平均值为60赫兹~180赫兹，优选为，80赫兹~120赫兹。所述不同频率的电刺激脉冲串152的几何平均值为60赫兹~180赫兹，优选为，80赫兹~120赫兹。
在临床数据来看，90赫兹~400赫兹之间的高频刺激有利于帕金森患者主要症状的改善，10~90赫兹的刺激，有利于构音障碍及步态冻结等分钟症状的改善。
所述不同频率的电刺激脉冲串152的个数为N，且N≥2。通常，2≤N<10。优选地，2≤N≤5。更优选地，所述不同频率的电刺激脉冲串152的个数为2或3。可以理解，过多的频率数目在实施过程中使得调节过程更加复杂，可以通过先使用少量不同频率的脉冲刺激对患者进行调控，确定患者对这种刺激方式是否适应，并确定是否向着更优的方向改善。再根据患者的反应，适当增加不同频率的数量，优化刺激效果。
所述不同频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中的时间比大于5%。优选地，所述不同频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中的时间比大于10%。更优选地，所述不同频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中的时间比大于30%。因为不同频率的脉冲特征可能对应不同的症状，控制其占比在5%以上，以确保对该症状的调控效果。当所述不同频率的电刺激脉冲串152的个数为2时或3，优选地，所述不同频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中的时间比为1/N，其中，N为所述不同频率的电刺激脉冲串152的个数。例如，当所述不同频率的电刺激脉冲串152的个数为2时，所述不同频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中的时间比为50%。
所述不同频率的电刺激脉冲串152在每个脉冲串周期151中的出现顺序可以为从低频到高频，从高频到低频，也可以以某种随机的方式出现，只要确保在同一个脉冲串周期151中，每个电刺激脉冲串152所占的时间比例一定即可。
所述不同频率的电刺激脉冲串152可以为电流模式或电压模式。所述电刺激脉冲串152的频率和幅值同时可调。若采用电流模式，电流幅值大小为0毫安~30毫安可调，调节精度为0.1毫安。若采用电压模式，电压幅值大小为0伏~15伏可调节，调节精度为0.1伏。进一步，所述电刺激脉冲串152的频率和脉冲宽度同时可调，且脉冲宽度为0微秒~1000微秒可调。
具体地，请参见图3，本发明提供的第一种变频刺激脉冲信号150包括两种不同频率的电刺激脉冲串152交替刺激形成多个脉冲串周期151，且每种频率的电刺激脉冲串152时间占比相同。请参见图4，本发明提供的第二种变频刺激脉冲信号150包括两种不同频率的电刺激脉冲串152交替刺激形成多个脉冲串周期151，且每种频率的电刺激脉冲串152时间占比不同。请参见图5，本发明提供的第一种变频刺激脉冲信号150包括三种不同频率的电刺激脉冲串152交替刺激形成多个脉冲串周期151，且每种频率的电刺激脉冲串152时间占比不同。
请参见图7-8，可以理解，不同频率的电刺激脉冲串152可以连续出现，也可以间断出现。即，相邻两个不同频率的电刺激脉冲串152之间可以间隔一定时间。所述多个脉冲串周期151可以连续出现，也可以间断出现。即，相邻两个脉冲串周期151之间也可以间隔一定时间。所述相邻两个不同频率的电刺激脉冲串152之间的时间间隔154以及相邻两个脉冲串周期151之间的时间间隔154可以为0.01秒~60分钟。优选地，所述相邻两个不同频率的电刺激脉冲串152之间的时间间隔154以及相邻两个脉冲串周期151之间的时间间隔154可以为0.01秒~60秒。在一个实施例中，该间隔时间为T/N，其中，T为一个脉冲串周期151的循环时间，N为不同频率的电刺激脉冲串152的个数。这样技能保证间隔时间的有效性，又能保证间隔时间不至于太大，防止过大的时间间隔导致刺激无效。
进一步，所述脉冲发生器11内还可以存储多种经验刺激频率的电刺激脉冲串152组合，适用于常规情况。该经验刺激频率的电刺激脉冲串152组合可以为50赫兹与150赫兹、60赫兹与140赫兹、70赫兹与130赫兹、80赫兹与120赫兹、90赫兹与110赫兹，且每种频率的电刺激脉冲串152的时间占比均为50%。该经验刺激频率的电刺激脉冲串152组合的不同频率的平均值相同。可以理解，所述脉冲发生器11内还可以存储多种经验的刺激电流值，例如：0.5毫安、1毫安、1.5毫安、2毫安、2.5毫安。该刺激电流值可以与上述电刺激脉冲串152组合配合使用。
使用时，可以根据需要选择不同的电刺激脉冲串152组合和刺激电流值。例如，在正常工作状态下，采用80赫兹与120赫兹的交替刺激，每种时间占比为50%，刺激电流大小为2毫安。或者，对于病情较轻的患者，采用80赫兹与120赫兹的交替刺激，每种时间占比为50%，刺激电流大小为1.5毫安。
进一步，所述脉冲发生器11具有扫频功能。通过体外程控仪14设定该脉冲发生器11的扫频参数后，该脉冲发生器11可以按照该参数进行扫频。以下介绍所述脉冲发生器11的不同的扫频模式。
第一种扫频模式为单一频率扫频。该单一频率扫频模式中，当设定扫频范围为F1min~F1max，扫频精度为S1，扫描时间为T1，所述脉冲发生器11将以F1min、F1min+S1、F1min+2S1、F1min+3S1 … F1min+nS1、以及F1max分别输出一电刺激脉冲串152，且每个电刺激脉冲串152的持续时间为T1，其中，n为自然数，且n≤(F1max-F1min)/S1。所述扫频范围F1min~F1max可以在0赫兹~380赫兹之间选择。所述扫频精度S1可以为1赫兹~10赫兹可调，优选地采用2赫兹~5赫兹可调。所述扫描时间T1可以为5秒~60分钟可调，优选地采用10秒~30分钟可调。例如，设定扫频范围为50赫兹~150赫兹，扫频精度10赫兹，单一频率扫描时间10秒。所述脉冲发生器11将分别以50赫兹、60赫兹、70赫兹、80赫兹、90赫兹、100赫兹、110赫兹、120赫兹、130赫兹、140赫兹以及150赫兹分别输出一电刺激脉冲串152，且每个电刺激脉冲串152持续10秒。请参见图9，为本发明实施例提供的脉冲发生器的第一种扫频模式的电刺激脉冲信号的频率-时间关系图，其中，n=4。
第二种扫频模式为多频率交替递进扫频。该多频率交替递进扫频模式中，当设定扫频范围为F2min~F2max，扫频精度为S2，扫描时间为T2，所述脉冲发生器11将以F2min和F2max、F2min+S2和F2max-S2、F2min+2S2和F2max-2S2 … 以及F2min+nS2和F2max-nS2分别交替输出两个电刺激脉冲串152，且每两个电刺激脉冲串152交替输出的持续时间为T2，其中，n为自然数，且n<(F2max- F2min)/2S2。可以理解，所述扫描时间T2应为每个脉冲串周期151的持续时间的整数倍。所述扫频范围F2min~F2max可以在0赫兹~380赫兹之间选择。所述扫频精度S2可以为1赫兹~10赫兹可调，优选地采用2赫兹~5赫兹可调。所述扫描时间T2可以为5秒~60分钟可调，优选地采用30秒~10分钟可调。例如，设定扫频范围为50赫兹~150赫兹，扫频精度10赫兹，扫描时间T2为30秒，所述脉冲串周期151的持续时间为2秒，且每个电刺激脉冲串152持续时间为1秒。所述脉冲发生器11将以50赫兹与150赫兹、60赫兹与140赫兹、70赫兹与130赫兹、80赫兹与120赫兹、以及90赫兹与110赫兹分别交替输出两个电刺激脉冲串152从而形成15个脉冲串周期151。请参见图10，为本发明实施例提供的脉冲发生器的第二种扫频模式的电刺激脉冲信号的频率-时间关系图，其中，n=2。
第三种扫频模式为多频率交替组合扫频。该多频率交替组合扫频模式中，当设定基准频率为Fb1和Fb2，扫频范围为F3，扫频精度为S3，扫描时间为T3，所述脉冲发生器11将分别以Fb1和Fb2、 Fb1+S3和Fb2、 Fb1+2S3和Fb2 … Fb1+nS3和Fb2、 Fb1-S3和Fb2、Fb1-2S3和Fb2 … Fb1-nS3和Fb2、 Fb1和Fb2+S3、 Fb1和Fb2+2S3 … Fb1和Fb2+nS3、 Fb1和Fb2-S3、 Fb1和Fb2-2S3 … Fb1和Fb2-nS3交替输出两个电刺激脉冲串152，且每两个电刺激脉冲串152交替输出的持续时间为T3，其中，n为自然数，且n =F3/S3。可以理解，所述扫描时间T3应为每个脉冲串周期151的持续时间的整数倍，且扫频范围为F3为扫频精度S3的整数倍。所述基准频率为Fb1和Fb2可以根据实际需要选择，通常所述基准频率为Fb1和Fb2在60赫兹~120赫兹之间。所述扫频范围F3可以在1赫兹~20赫兹之间选择，优选地F3在5赫兹~10赫兹之间选择。所述扫频精度S3可以为1赫兹~10赫兹可调，优选地采用2赫兹~5赫兹可调。所述扫描时间T3可以为5秒~60分钟可调，优选地采用30秒~10分钟可调。例如，设定基准频率为80赫兹和100赫兹、扫频范围为10赫兹，扫频精度5赫兹，每组频率组合交替扫描的时间1分钟，每个脉冲串周期151的持续时间为3秒，且每个脉冲串周期151中的两个电刺激脉冲串152持续时间分别为1秒和2秒。所述脉冲发生器11将以80赫兹和100赫兹、85赫兹和100赫兹、90赫兹和100赫兹、75赫兹和100赫兹、70赫兹和100赫兹、80赫兹和105赫兹、80赫兹和110赫兹、80赫兹和95赫兹、80赫兹和90赫兹分别交替输出两个电刺激脉冲串152从而形成20个脉冲串周期151。请参见图11，为本发明实施例提供的脉冲发生器的第三种扫频模式的电刺激脉冲信号的频率-时间关系图，其中，F3=S3。
第四种扫频模式也为多频率交替组合扫频。该多频率交替组合扫频模式中，当设定基准频率为Fb1和Fb2，扫频范围为F3，扫频精度为S3，扫描时间为T3，所述脉冲发生器11将分别以Fb1和Fb2、Fb1+S3和Fb2+S3、 Fb1+2S3和Fb2+2S3 … Fb1+nS3和Fb2+nS3、 Fb1-S3和Fb2-S3、Fb1-2S3和Fb2-2S3 … Fb1-nS3和Fb2-nS3、 Fb1+S3和Fb2-S3、 Fb1+2S3和Fb2-2S3 … Fb1+nS3和Fb2-nS3、 Fb1-S3和Fb2+S3、Fb1-2S3和Fb2+2S3 … Fb1-nS3和Fb2+nS3交替输出两个电刺激脉冲串152，且每两个电刺激脉冲串152交替输出的持续时间为T3，其中，n为自然数，且n =F3/S3。可以理解，所述第四种扫频模式与上述第三种扫频模式基本相同，其区别为：第三种扫频模式中，当Fb1和Fb2中的一个变化时，另一个保持不变；而第四种扫频模式中，当Fb1和Fb2中的一个变化时，另一个也可以变化。例如，设定基准频率为80赫兹和105赫兹、扫频范围为10赫兹，扫频精度5赫兹，每组频率组合交替扫描的时间1分钟，每个脉冲串周期151的持续时间为3秒，且每个脉冲串周期151中的两个电刺激脉冲串152持续时间分别为2秒和1秒。所述脉冲发生器11将以80赫兹和105赫兹、85赫兹和110赫兹、90赫兹和115赫兹、75赫兹和100赫兹、70赫兹和95赫兹、85赫兹和100赫兹、90赫兹和95赫兹、75赫兹和110赫兹、70赫兹和115赫兹分别交替输出两个电刺激脉冲串152从而形成20个脉冲串周期151。请参见图12，为本发明实施例提供的脉冲发生器的第四种扫频模式的电刺激脉冲信号的频率-时间关系图，其中，F3=S3。
请参见图13-14，本发明实施例进一步提供一电脉冲刺激测试系统20，其包括：一体外测试刺激器21，一测试电缆22，一测试导线23以及一刺激电极12。其中，本发明定义该体外测试刺激器21，测试电缆22以及测试导线23为电脉冲刺激测试装置。
使用时，将刺激电极12植入体内，将所述测试导线23的一端通过该测试电缆22与所述体外测试刺激器21电连接，另一端与一植入体内的刺激电极12电连接。所述体外测试刺激器21产生特定的电刺激脉冲信号15，并通过所述测试电缆22、测试导线23以及刺激电极12导通至刺激部位进行刺激调控。如果患者适合电刺激治疗，则该植入体内的刺激电极12无需取出。
可以理解，所述测试电缆22为一可选元件，所述测试导线23也可以直接连接到该体外测试刺激器21上。所述测试电缆22无需采用生物相容性材料制备。
所述测试导线23的两端分别设有连接器，以便与所述测试电缆22或刺激电极12实现电连接。由于使用时所述测试导线23会部分插入生物体内，因此，所述测试导线23至少与刺激电极12连接的部分采用生物相容性材料制备。优选地，所述测试导线23全部采用生物相容性材料制备。
所述体外测试刺激器21包括一体外脉冲发生模块210。所述脉冲发生模块210与上述上述脉冲发生器11结构相同。具体地，所述脉冲发生模块210包括一微处理器模块211、一电源模块212、以及一控制模块213。所述微处理器模块211、电源模块212及控制模块213之间电性连接。所述微处理器模块211有编辑好的程序，能够产生不同频率、不同脉宽、不同幅值的电刺激脉冲信号15。所述控制模块213包括显示器、输入键盘等。通过所述控制模块213可以选择所述微处理器模块211的程序，调节程序参数，从而改变输出的电刺激脉冲信号15。由于该体外脉冲发生模块210无需植入体内，其无需采用生物相容性材料制备。
请参见图3-8，所述脉冲发生模块210也至少可以产生上述脉冲发生器11产生的变频刺激脉冲信号。进一步，请参见图9-12，所述脉冲发生模块210也具有上述脉冲发生器11的扫频功能。本发明的电脉冲刺激测试系统10通过引入变频刺激脉冲信号，可以用于测试患者是否适合采用变频刺激脉冲信号进行治疗。
本发明进一步提供一种采用上述变频刺激脉冲信号对目标神经进行刺激的方法，该方法包括：
步骤S10，确定该变频刺激脉冲信号的刺激频率；以及
步骤S20，将该变频刺激脉冲信号作用于目标神经。
所述步骤S10中，本发明提供两种确定该变频刺激脉冲信号的刺激频率的方法。
方法一，对于已经采用恒定频率刺激一段时期，且附带一些不良症状的患者。先记录该患者采用恒定频率刺激的正常使用频率A。通常，不同患者采用恒定频率刺激的正常使用频率为确定值。然后，利用体外程控仪14对患者的脉冲发生器11进行控制，使之输出恒定频率的脉冲，观察患者的反映。若患者在某一频率下附带症状得到改善，记录下该脉冲频率B。根据公式：C=A2/B计算得到一对应使用的频率C。即，该对应使用的频率C与附带症状得到改善的频率B的的几何平均值为正常使用频率A。所述频率B和频率C即为该变频刺激脉冲信号的刺激频率。
可以理解，如果患者附带两种或两种以上附带症状，可以分别根据上述方法和公式得到对应使用的频率C、D等。所述频率B、C、D等即为该变频刺激脉冲信号的刺激频率。
方法二，该方法二与方法一基本相同，其区别为，根据公式：C=2A-B计算得到一对应使用的频率C。即，该对应使用的频率C与附带症状得到改善的频率B的的算术平均值为正常使用频率A。
方法三，对于首次采用电脉冲刺激进行治疗的患者。利用体外程控仪14对患者的脉冲发生器11进行控制，使该脉冲发生器11按照上述第一种单一频率扫频模式进行扫频，输出不同的恒定频率的脉冲信号，并分别记录使患者不同症状得到改善的脉冲频率B和C。所述频率B和频率C即为该变频刺激脉冲信号的刺激频率。采用恒频刺激进行刺激找到患者症状得到改善的脉冲频率需要很短的时间，通常为十几秒到几分钟。
可以理解，如果患者患有三种或三种以不同症状，则分别记录患者不同症状得到改善的脉冲频率B、C、D …。所述频率B、C、D等即为该变频刺激脉冲信号的刺激频率。
进一步，采用上述方法获得的交替刺激脉冲信号的刺激频率B和C对患者的刺激并非是最优的。本发明还可以B和C为基准频率，通过上述第三种多频率交替组合扫频的模式进行扫频，以得到最优的刺激频率B和C。
所述步骤S20中，可以先设定不同频率的电刺激脉冲的时间比为1/N，其中，N为所述不同频率的电刺激脉冲的个数。可以理解，可以根据实际需要对该变频刺激脉冲信号的参数进行调解。例如，如果某个症状改善不明显，则相应增加与该症状对应的刺激频率的时间占比，减少其他症状对应的刺激频率的时间占比，直到使患者的症状改善达到均衡。
在现有的刺激模式中，刺激波形为较高频率的恒定频率刺激，该恒定频率对患者的症状有改善，但不可避免地附带一些不良症状，且患者容易对这种恒定频率刺激产生适应性。本发明通过引入变频刺激脉冲信号，在保证对患者的刺激效果前提下，能够改善或者消除附带症状。
例如，临床中，帕金森患者植入脑起搏器对其丘脑底核进行刺激，能够显著改善其颤抖、身体僵硬等症状。然而，现有技术中，对丘脑底核的刺激为恒定频率的刺激。在长时间的刺激后，部分患者会产生步态冻结、构音障碍、异动等附带症状。另外，长时间单一频率的刺激，如100赫兹，使患者容易对这种刺激产生适应性，类似于患者对药物的适应性，刺激效果变差。
在一些临床案例中，变频刺激模式用于治疗帕金森患者。临床的研究表明变频电刺激可以在改善帕金森的运动症状，如颤抖或/和身体僵硬，的同时改善帕金森的非运动症状，如步态冻结，构音障碍，移动等，并且能够避免恒频导致的适应性。另外，研究表明，该变频刺激系统对于与运动相关的其它疾病如肌张力障碍，及与认知、心理相关的神经性疾病如抑郁、成瘾等，都有很好的疗效。
本发明已经用于改善帕金森患者由于长期恒定频率刺激导致的附带症状和适应性。以下为应用本发明的实际案例。
案例1
帕金森患者X在长时间的130赫兹恒定频率刺激后，产生构音障碍症状。该患者X的正常使用频率A为130赫兹。
利用体外程控仪14对患者X的脉冲发生器11进行控制，使之输出恒定频率的脉冲，观察患者X的反映。患者X在60Hz的刺激下，构音障碍的状态得到明显改善。采用60赫兹和130赫兹的变频刺激脉冲信号对患者X进行刺激治疗。设定两种频率的时间占比均为50%，每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为10秒。经过一段时间的刺激，观察患者X的症状的改善程度，构音障碍的状况得到明显的改善。通过本发明的变频刺激，在保证治疗效果的前提下，对患者的分钟症状进行改善。以下是患者用普通恒频刺激与变频刺激得到的发声效果对比。
表1恒频刺激与变频刺激的发声效率对比
发声效率指标 正常范围 100Hz恒频刺激 60&130Hz变频刺激
气压峰值(cmH2O) 6.65±1.96 36.23 3.9
平均峰值气压(cmH2O) 5.57±1.72 22.42 3.79
呼气气流峰值(Lit/Sec) 0.19±0.10 3.41 0.78
目标气流(Lit/Sec) 0.11±0.05 1.25 0.16
呼气容量（Liters） 0.17±0.12 1.72 0.13
发声平均气流量（Lit/Sec） 0.11±0.05 1.27 0.12
空气动力功率(watts) 0.060±0.040 2.743 0.060
空气动力阻力cmH2O/(l/s) 55.18±30.64 17.62 23.03
案例2
帕金森患者Y患有身体僵直症状和步态冻结症状，且首次采用电脉冲刺激进行治疗。
根据患者Y的症状选择不同的恒频刺激频率，发现在130赫兹的恒频刺激下患者Y的身体僵直症状得到明显的改善，且在80赫兹的恒频刺激下患者Y的步态冻结症状得到一定改善。
采用130赫兹和80赫兹的变频刺激脉冲信号对患者Y进行刺激治疗。设定两种频率的时间占比均为50%，每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为20秒。观察患者症状的改善情况，发现步态冻结得到明显的改善，但身体僵直改善不理想。进一步，调节130赫兹频率占比为60%，80赫兹频率占比为40%，再观察患者的改善情况，发现步态冻结和身体僵直均得到明显的改善。
案例3
帕金森患者Z主要症状身体僵直，同时有严重的步态冻结症状。
给患者Z施加左侧频率130Hz、幅值2.7V，脉冲宽度60μs；右侧频率130Hz，幅值1.7V，脉冲宽度60μs的恒频率刺激，其僵直症状得到明显改善，步态冻结症状加重。将患者的刺激频率降低至60Hz，即左侧频率60Hz、幅值2.7V，脉冲宽度60μs；右侧频率60Hz，幅值1.7V，脉冲宽度60μs的恒频刺激，该患者步态冻结症状改善明显，但僵直症状恶化。调节为60&130Hz的变频率刺激，即左侧频率60&130Hz，幅值2.7V，脉冲宽度60μs；右侧频率60&130Hz，幅值2.7V，脉冲宽度60μs，其中一个周期50s，包含20s的60Hz刺激和30s的130Hz刺激。患者的僵直状态得到明显改善，且步态冻结症状得到明显改善。以下是患者变频刺激前后步态评估表。
表2 变频刺激前后步态评估对比
恒频刺激130Hz 变频刺激60Hz&130Hz
起步时间 (s) 20 3
转弯时间 (s) 14 3
速度 (m/s) 0.75 0.83
步长 (m) 0.40 0.42
FOG-Q 得分 20 8
UPDRS III 步态得分（第30项） (item 30) 2 0
从上表可以看到，变频刺激相比恒频刺激，患者起步时间，转弯停顿时间明显减少，步态冻结得到明显改善。
另外，本领域技术人员还可以在本发明精神内做其他变化，这些依据本发明精神所做的变化，都应包含在本发明所要求保护的范围内。

Claims (23)

1.一种植入式电脉冲刺激系统，其包括：一脉冲发生器，一刺激电极，以及一用于程控该脉冲发生器的体外程控仪，所述脉冲发生器至少可以产生变频刺激脉冲信号，该变频刺激脉冲信号包括至少两种不同频率的电刺激脉冲串交替刺激形成多个脉冲串周期，且每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为0.1秒～60分钟；其特征在于，该变频刺激脉冲信号的刺激频率通过以下步骤确定：
该脉冲发生器按照单一频率扫频模式进行扫频，输出不同的恒定频率的脉冲信号，并分别记录使患者不同症状得到改善的至少两种脉冲频率，并以该至少两种脉冲频率输出变频刺激脉冲信号；且
该脉冲发生器先设定不同频率的电刺激脉冲的时间比为1/N，其中，N为所述不同频率的电刺激脉冲频率的个数；再根据实际需要相应增加与改善不明显的症状对应的刺激频率的时间占比，减少其他症状对应的刺激频率的时间占比，直到使患者的症状改善达到均衡。
2.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为0.1秒～30分钟。
3.如权利要求2所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为3秒～60秒。
4.如权利要求3所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，每个频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中持续的时间为5秒～30秒。
5.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述电刺激脉冲串的频率为10赫兹～400赫兹。
6.如权利要求5所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述电刺激脉冲串的频率为30赫兹～250赫兹。
7.如权利要求6所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述电刺激脉冲串的频率为50赫兹～150赫兹。
8.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述不同频率的电刺激脉冲串的个数为N，且2≤N<10。
9.如权利要求8所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述不同频率 的电刺激脉冲串的个数为2或3，且所述不同频率的电刺激脉冲串在每个脉冲串周期中的时间比大于5％。
10.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述不同频率的电刺激脉串之间间隔一定时间，且相邻两个不同频率的电刺激脉冲串之间的时间间隔为0.01秒～60分钟。
11.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述多个脉冲串周期之间间隔一定时间，且相邻两个脉冲串周期之间的时间间隔为0.01秒～60分钟。
12.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，每个周期中刺激脉冲串的出现顺序为按频率从小到大，或从大到小或随机出现。
13.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述单一频率扫频模式为：当设定该扫频范围为F1min～F1max，扫频精度为S1，扫描时间为T1，所述脉冲发生器将以F1min、F1min+S1、F1min+2S1、F1min+3S1…F1min+nS1、以及F1max分别输出一电刺激脉冲串，且每个电刺激脉冲串持续时间为T1，其中，n为自然数，且n≤(F1max-F1min)/S1。
14.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述脉冲发生器还具有多频率交替递进扫频功能；该多频率交替递进扫频功能为：当设定该扫频范围为F2min～F2max，扫频精度为S2，扫描时间为T2，所述脉冲发生器将以F2min和F2max、F2min+S2和F2max-S2、F2min+2S2和F2max-2S2…以及F2min+nS2和F2max-nS2分别交替输出两个电刺激脉冲串，且每两个电刺激脉冲串交替输出的持续时间为T2，其中，n为自然数，且n<(F2max-F2min)/2S2。
15.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述脉冲发生器还具有多频率交替组合扫频功能；该多频率交替组合扫频功能为：当设定基准频率为Fb1和Fb2，扫频范围为F3，扫频精度为S3，以及扫描时间为T3，所述脉冲发生器将分别以Fb1和Fb2、Fb1+S3和Fb2、Fb1+2S3和Fb2…Fb1+nS3和Fb2、Fb1-S3和Fb2、Fb1-2S3和Fb2…Fb1-nS3和Fb2、Fb1和Fb2+S3、Fb1和Fb2+2S3…Fb1和Fb2+nS3、Fb1和Fb2-S3、Fb1和Fb2-2S3…Fb1和Fb2-nS3交替输出两个电刺激脉冲 串，且每两个电刺激脉冲串交替输出的持续时间为T3，其中，n为自然数，且n＝F3/S3。
16.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述脉冲发生器还具有多频率交替组合扫频功能；该多频率交替组合扫频功能为：当设定基准频率为Fb1和Fb2，扫频范围为F3，扫频精度为S3，以及扫描时间为T3，所述脉冲发生器将分别以Fb1和Fb2、Fb1+S3和Fb2+S3、Fb1+2S3和Fb2+2S3…Fb1+nS3和Fb2+nS3、Fb1-S3和Fb2-S3、Fb1-2S3和Fb2-2S3…Fb1-nS3和Fb2-nS3、Fb1+S3和Fb2-S3、Fb1+2S3和Fb2-2S3…Fb1+nS3和Fb2-nS3、Fb1-S3和Fb2+S3、Fb1-2S3和Fb2+2S3…Fb1-nS3和Fb2+nS3交替输出两个电刺激脉冲串，且每两个电刺激脉冲串交替输出的持续时间为T3，其中，n为自然数，且n＝F3/S3。
17.如权利要求15或16所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述扫频范围F3为1赫兹～20赫兹，所述扫频精度S3为1赫兹～10赫兹，所述扫描的时间T3为5秒～60分钟可调。
18.如权利要求17所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述扫频范围F3为5赫兹～10赫兹，所述扫频精度S3为2赫兹～5赫兹，所述扫描的时间T3为30秒～10分钟可调。
19.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，进一步包括一连接该刺激电极和脉冲发生器的延长导线。
20.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述电刺激脉冲串的频率和幅值同时可调。
21.如权利要求1所述的植入式电脉冲刺激系统，其特征在于，所述电刺激脉冲串的频率和脉冲宽度同时可调。
22.一种植入式电脉冲刺激系统，其包括：一脉冲发生器，一刺激电极，以及一用于程控该脉冲发生器的体外程控仪，所述脉冲发生器至少可以产生变频刺激脉冲信号；其特征在于，该变频刺激脉冲信号的刺激频率通过以下步骤确定：
该脉冲发生器按照单一频率扫频模式进行扫频，输出不同的恒定频率的脉冲信号，并分别记录使患者不同症状得到改善的至少两种脉冲频率， 并以该至少两种脉冲频率输出变频刺激脉冲信号；且
该脉冲发生器先设定不同频率的电刺激脉冲的时间比为1/N，其中，N为所述不同频率的电刺激脉冲频率的个数；再根据实际需要相应增加与改善不明显的症状对应的刺激频率的时间占比，减少其他症状对应的刺激频率的时间占比，直到使患者的症状改善达到均衡。
23.一种植入式电脉冲刺激系统，其包括：一脉冲发生器，一刺激电极，以及一用于程控该脉冲发生器的体外程控仪，所述脉冲发生器至少可以产生变频刺激脉冲信号，该变频刺激脉冲信号仅包括两种或三种不同频率的电刺激脉冲串交替刺激形成多个脉冲串周期；其特征在于，该变频刺激脉冲信号的刺激频率通过以下步骤确定：
该脉冲发生器按照单一频率扫频模式进行扫频，输出不同的恒定频率的脉冲信号，并分别记录使患者不同症状得到改善的两种或三种脉冲频率，并以该两种或三种脉冲频率输出变频刺激脉冲信号；且
该脉冲发生器先设定不同频率的电刺激脉冲的时间比为1/N，其中，N为所述不同频率的电刺激脉冲频率的个数；再根据实际需要相应增加与改善不明显的症状对应的刺激频率的时间占比，减少其他症状对应的刺激频率的时间占比，直到使患者的症状改善达到均衡。
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