CN105073734A - 用于治疗病毒疾病的[(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3h-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1h-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸烷基酯萘-1,5-二磺酸盐 - Google Patents

用于治疗病毒疾病的[(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3h-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1h-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸烷基酯萘-1,5-二磺酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防和治疗病毒疾病、特别是由丙型肝炎(HCV)病毒和肝炎GBV-C病毒导致的病毒疾病的NS5A抑制剂、新的药物组合物、抗病毒药剂、方法。本发明提出了通式1的[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-2-炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸烷基酯萘-1,5-二磺酸盐，其以结晶或多晶型的形式存在，其中：R为С1-С3烷基。

Description

用于治疗病毒疾病的[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸烷基酯萘-1,5-二磺酸盐
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗病毒感染、特别是由丙型肝炎病毒(HCV)导致的病毒感染的NS5A抑制剂、新的药物组合物、抗病毒药剂和方法。发明背景
病毒感染可以导致大量对人体健康和人类生存产生危害的疾病。近20年来，已经发现了不少于30种本质上的新病原体，其中有HIV、病毒性肝炎、急性和长期腹泻、出血热(埃博拉,Venezuelan,Brazilian,Riftvalleys)[a)LednickyJ.A.,RaynerJ.O.Uncommonrespiratorypathogens.Curr.Opin.Pulm.Med.2006,12(3),235-239.b)HaydenF.G.Respiratoryviralthreats.Curr.Opin.Infect.Dis.2006,19(2),169-178]。特别地，对有关所谓的禽流感的感染风险发出了专门的警告。[a)LiuJ.P.Avianinfluenza-apandemicwaitingtohappen,J.Microbiol.Immunol.Infect.2006,39(1),4-10.b)HenterJ.I.；ChowC.B.；LeungC.W,LauY.L.CytotoxictherapyforsevereavianinfluenzaA(H5N1)infection.Lancet.2006367(9513),870-873.综述]。根据统计，60-65％的流行性感染具有病毒病因。由于三联“病毒-宿主生物体-药物”中相互作用的复杂性，所以目前大部分抗病毒药在疗法过程中诱发副作用并且形成耐病毒株[JainR.,ClarkN.M.,Diaz-LinaresM.,GrimS.A.Limitationsofcurrentantiretroviralagentsandopportunitiesfordevelopment.Curr.Pharm.Des.2006,12(9),1065-1074.]。目前，可以用于临床经验的抗病毒药物数量极其有限-仅43种低分子量物质[http://integrity.prous.com/integrity]，其远不能满足预防和治疗病毒疾病的需求。此外，存在大量病毒感染，其导致没有化疗方法治疗的疾病。这涉及例如由乳头状瘤、腺病毒、疱疹-6、天花、SARS综合征、出血热、西尼罗热、禽流感等的病毒导致的疾病[DeClercqE.Recenthighlightsinthedevelopmentofnewantiviraldrugs.CurrOpinMicrobiol.2005,8(5),552-560]。
丙型肝炎病毒与其它重要的人类病原体例如黄热病毒、西尼罗病毒、登革热病毒和肝炎GBV-C病毒一起属于黄病毒属(Flaviviruses)(黄病毒科(Flaviviridae))种类。黄病毒属显示类似的基因组结构，其中它们具有编码非结构NS5A蛋白质的基因。NS5A蛋白质在病毒RNA基因组复制中起重要作用，是病毒复制复合物的结构成分。由于该蛋白质目前在临床试验中已被验证为用于设计治疗长期丙型肝炎的药剂的靶标，认为NS5A也是用于其它上述列出的临床上重要黄病毒属的富有希望的靶标。
因此，研发新的抗黄病毒属药剂、尤其是具有高度活性和低毒性的抗黄病毒属药剂目前非常重要。
在专利文献中有一些公开专门涉及2-吡咯烷-2-基-1Н-咪唑类的各种衍生物，其为非结构NS5A蛋白质的配体并且抑制丙型肝炎病毒(HCV)[WO2008021927A2、WO2009020825A1、WO2009020828A1、WO2010065668A1、WO2010065681A1、WO2010096302A1、WO2010096462A1、WO2010096777A1、WO2010111534A1、WO2010111673A1、WO2010117635A1、WO2010117977A1]，尤其已知专利RU2452735(2012)RF，其中记载了式А的[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯及其二盐酸盐A·2HCl。
然而，由于这些分子的复杂性，所以纯化这些化合物是非常复杂的。
因此，目前寻找新的高效抗黄病毒属药剂仍然是研发用于治疗宽泛和各种类型的病毒感染的新的药理学药剂的主要方向之一。
本发明的公开内容
在本发明的上下文中，一般将术语定义如下：
“烷基”是指具有1-12个碳原子的脂肪族直链或支链烃链。支链是指具有至少一个或多个“低级烷基”取代基的的烷基链。烷基可以具有一个或多个相同或不同结构的取代基(“烷基取代基”)，包括卤素、烯氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、炔氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧羰基、烷硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳基磺酰基、烷基磺酰基杂芳烷氧基、增环的杂芳基环烯基、增环的杂芳基环烷基、增环的杂芳基杂环烯基、增环的杂芳基杂环基、增环的芳基环烯基、增环的芳基环烷基、增环的芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基或Rk aRk+1 aN-、Rk aRk+1 aNC(＝О)-、Rk aRk+1 aNC(＝S)-、Rk aRk+1 aNSO2-，其中Rk a和Rk+1 a彼此独立地表示“氨基取代基”，其含义如本部分中所定义，例如氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂芳基，或Rk a和Rk+1 a与所连接的N-原子一起通过Rk a和Rk+1 a形成4-7-元杂环基或杂环烯基。优选的烷基是甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、苄氧羰基甲基和吡啶基甲氧羰基甲基。优选的“烷基取代基”是环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧基、芳氧基、烷硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基或Rk aRk+1 aN-、Rk aRk+1 aNC(＝О)-、增环的芳基杂环烯基和增环的芳基杂环基。
“氨基取代基”是指连接至氨基基团的取代基。氨基基团取代基表示氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂环基氨基硫代羰基、增环的杂芳基环烯基、增环的杂芳基环烷基、增环的杂芳基杂环烯基、增环的杂芳基杂环基、增环的芳基环烯基、增环的芳基环烷基、增环的芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、杂芳烷氧羰基烷基。
“活性成分”(药物物质)是指合成或其它(生物技术、植物、动物、微生物等)来源的生理学活性化合物，其显示药理学活性，其为用于生产和制备药剂的药物组合物的活性成分。
“药剂”-是片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂和其它预备形式的化合物(或作为药物组合物的化合物的混合物)，其旨在用于恢复、改善或改变人和动物的生理功能，并且用于治疗和预防疾病，用于诊断、麻醉、避孕、美容等。
“治疗药盒”表示同时施用的两种或多种药剂的组合，所述两种或多种药剂显示不同的药理学作用机制并且定向于参与疾病过程中的不同生物靶标。
“药物组合物”是指包含通式I的化合物和选自至少一种如下的成分：药学上可接受的和药理学相容性填充剂、溶剂、稀释剂、载体、助剂、分配剂和传感剂、递送剂，例如防腐剂、稳定剂、填充剂、崩解剂、增湿剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗菌剂、杀菌剂、润滑剂和延长递送的控制剂，其选择和适当的比例取决于施用的类型方式以及剂量。适合的悬浮剂的实例为乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯、山梨醇和山梨醇醚、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶(tragacant)及其混合物。可以用各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、山梨酸和类似化合物提供对微生物的预防作用。组合物还可以包含等渗剂，例如糖、氯化钠和类似化合物。可以通过延缓活性成分吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶延长组合物的作用。适合的载体、溶剂、稀释剂和递送剂的实例包括用于注射的水、乙醇、多元醇类及其混合物、天然油(例如橄榄油)和有机酯类(例如油酸乙酯)。填充剂的实例是乳糖、奶糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙等。崩解剂和分配剂的实例是淀粉、藻酸及其盐和硅酸盐。适合的润滑剂的实例是硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石粉和高分子量聚乙二醇。可以将用于口服、舌下、透皮、肌内、静脉内、皮下、局部或直肠给药活性成分的药物组合物，单独或与另一种活性化合物一起以标准施用形式或与传统的药用载体的混合物形式施用于人和动物。适合的标准施用形式包括口服形式，例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、口香糖剂和口服液剂或口服混悬液剂；舌下(sublingval)和经口含(transbuccal)施用形式；气雾剂形式；植入物形式；局部、透皮、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内形式；和直肠施用形式。
作者已经发现此前未知的通式1的立体异构体[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸烷基酯萘-1,5-二磺酸盐，其中：
R表示С1-С3烷基。
根据本发明，更优选的也为[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基丙基]-氨基甲酸甲酯萘-1,5-二磺酸盐1.1：
使用专利RU2452735RF(2012)第66-68页中记载的方法制备通式1的碱。
根据本发明，通过式1的碱与萘-1,5-二磺酸在甲醇、乙醇或异丙醇中的相互作用制备通式1的萘-1,5-二磺酸盐。
根据本发明制备的通式1的盐根据药典中的应用所需的高纯度区分，且可以将它们在低温下(4.7℃)储存。
通过分析色谱法和LCMS证实新化合物的结构及其纯度。使用ChemDraw软件(ChembridgeSoftInc.)命名化合物。
本发明的主题是蛋白质NS5A抑制剂，其表示通式1或式1.1的化合物，其可能以结晶或多晶型的形式存在。
本发明的主题是用于治疗和预防由丙型肝炎病毒和肝炎GBV-C病毒导致的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的作为蛋白质NS5A抑制剂的通式1或式1.1的化合物。
药物组合物可以包括药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是指应用于制药范围内的稀释剂、助剂和/或载体。根据本发明，与通式1的化合物或其晶型或多晶型一起的药物组合物可以包括其它活性成分，只要它们不产生不期望的作用，例如过敏反应。
当需要在临床实践中使用本发明的药物组合物时，可以混合它们以制备不同的形式，此时它们可以包括传统的药用载体；例如，口服形式(例如片剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂或混悬剂)；注射用形式(例如注射用溶液剂或混悬剂，或仅需要在使用前添加可注射用水的注射用干粉剂)；局部用形式(例如软膏剂或溶液剂)。
根据本发明，用于药物组合物的载体表示这样的载体，其在药用范围用于制备常用的剂型，其中，粘合剂、加脂剂(greasingagents)、崩解剂、溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色剂、矫味剂用于口服形式；防腐剂、增溶剂、稳定剂用于注射形式；碱性材料、稀释剂、加脂剂、防腐剂用于局部用形式。
通过将至少一种通式1的化合物或其晶型或多晶型与惰性填充剂和/或溶剂混合来制备药物组合物。
可以校正包含通式1的化合物作为活性成分的药物组合物对患者的临床剂量，视如下情况而定：活性成分在患者生物体中的治疗效能和生物利用度、其交换和从生物体中清除的速率、患者年龄、性别和症状的严重性。因此，成年人的每日摄取量一般为10～500mg。当将本发明的药物组合物制备成剂量单元时，应考虑到上述有效剂量，此时，每种组合物的剂量单元应包含10～500mg的式1的化合物。按照临床医师或药剂师的指示，可以在指定时间期限内将药剂服用几次(优选1-6次)。
本发明的主题是片剂、胶囊或注射剂形式的药剂，其置于药学上可接受的包装中，用于预防和治疗由丙型肝炎病毒和肝炎GBV-C病毒导致的疾病，所述药剂包含治疗有效量的作为蛋白质NS5A抑制剂的至少一种通式1或式1.1的化合物或新的药物组合物。
本发明的主题是用于预防和治疗由丙型肝炎病毒和肝炎GBV-C病毒导致的疾病的治疗药盒，其包含治疗有效量的至少一种通式1或式1.1的化合物或新的药剂。
用于预防和治疗上述黄病毒属疾病包括丙型肝炎和肝炎GBV-C的治疗药盒与本发明中公开的药剂可以包括：肌苷-5-单磷酸脱氢酶抑制剂，例如利巴韦林(批准的)和Ribamidine；NS3丙型肝炎蛋白酶抑制剂，例如替拉瑞韦、Siluprevir和SCH-503034；RNK-聚合酶(polimeraze)NS5B抑制剂，例如XТL-2125；α葡糖苷酶抑制剂，例如氨基碳水化合物Selgozivir；且还有TLR-受体激动剂、肝脏保护因子、环孢素、不同的蛋白质(例如干扰素)、抗体、疫苗等。
对于联合疗法，当与本发明的双-吡咯类联用时，任意类型的活性剂可能是有用的，且可以指：例如HCV聚合酶的核苷和非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂和药剂，它们在功能上抑制核糖体进入位点(IRES)；和其它药剂，它们抑制HCV细胞粘附或病毒进入、HCVRNA易位、转录、复制或HCV成熟、浓缩或病毒释放。在这些类型中和本发明有用的具体化合物包括、但不限于大环、杂环和直链HCV蛋白酶抑制剂，例如替拉瑞韦(VX-950)、波普瑞韦(SCH-503034)、narlaprevir(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a.TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁瑞韦)、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCVNS4A蛋白酶辅因子抑制剂)VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450EP-013420(和同源物)和VBY-376；用于本发明的核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括、但不限于R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879和各种其它核苷和核苷酸类似物和HCV抑制剂，包括(但不限于)作为2’-C-甲基修饰的核苷和核苷酸衍生的那些；和7’-脱氮杂修饰的核苷和核苷酸。用于本发明的非核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括、但不限于HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。
此外，本发明的NS5A抑制剂可以与如下成分联用：亲环素(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如，但不限于DEBIO化合物、NM-811和环孢素及其衍生物)；激酶抑制剂；热休克蛋白(例如HSP90、HSP70)的抑制剂；其它免疫调节剂，可以包括、但不限于干扰素(α-、β-、ω-、γ-、λ或合成)，例如IntronATM、Roferon-ATM、Canferon-A300TM、AdvaferonTM、InfergenTM、HumoferonTM、SumiferonMPTM、AlfaferonTM、IFN-βTM、FeronTM等；聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干扰素化合物，例如：PEG干扰素-α-2a(PegasysTM)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntronTM)、聚乙二醇化IFN-α-con1等；长效制剂和干扰素化合物衍生物，例如白蛋白融合的干扰素、AlbuferonTM、LocteronTM等；使用不同类型的受控递送系统的干扰素(例如ITCA-638、通过DUROS皮下递送系统递送的ω-干扰素)；刺激细胞中干扰素合成的化合物，例如瑞喹莫德等；白介素；增强1型辅助T细胞应答发展的化合物，例如SCV-07等；TOLL-样受体激动剂，例如：CpG-10101(作用)、isotorabine、ANA773等；胸腺素α-1、ANA-245和ANA-246、组胺二盐酸盐、丙帕锗；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；聚肌胞；IMP-321；KRN-7000；抗体，例如：civacir、XTL-6865等和预防和治疗疫苗，例如：InnoVac、HCVE1E2/MF59等。此外，可以通过施用有效量的TNF-α拮抗剂增强任意上述方法，这些方法涉及施用NS5A抑制剂、1型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和П型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)。适用于这类联合疗法的示例性非限制性TNF-α拮抗剂包括ENBRELTM和HUMIRATM。
此外，本发明的NS5A抑制剂可以与认为有效治疗HCV感染的抗原生动物药和其它抗病毒药联用，例如前药硝唑尼特。硝唑尼特可以用作药剂与本发明公开的化合物联用，也可以与用于治疗HCV感染的其它活性剂例如培干扰素α-2a和利巴韦林(ribavarin)联用(参见，例如Rossignol,JFandKeeffe,EB,FutureMicrobiol.3:539-545,2008)。
本发明的NS5A抑制剂还可以与如下成分联用：可选形式的干扰素和聚乙二醇干扰素、利巴韦林或其类似物(例如Tarabavarin、levovirion)、微RNA、小干扰RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N)等；核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、肝保护剂(hepatoprotectants)、抗炎药和其它NS5A抑制剂。HCV生命周期中的其它靶标的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂、反义寡核苷酸抑制剂，例如ISIS-14803、AVI-4065等；向量-编码的短发夹RNA(shRNA)；HCV特异性核酶，例如heptazyme、RPI、139199等；进入抑制剂，例如HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡糖苷酶抑制剂，例如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN401和IMPDH抑制剂。其它示例性的化合物HCV抑制剂化合物包括已知科学和专利出版物中公开的那些。
另外，例如，利巴韦林和干扰素的组合可以作为与至少一种通式1的化合物或化合物1.1的联合疗法施用。本发明不限于上述举出类型或化合物，和关注已知的和新的化合物和生物活性剂的组合。预期本发明的联合疗法包括本发明类型的双-吡咯类与本发明类型的其它化合物或本发明类型外的其它化合物的任意化学相容性组合，只要该组合不会消除本发明类型的化合物的抗病毒活性或药物组合物自身的抗病毒活性。
联合疗法可以依次进行，即首先使用一种活性剂治疗，且然后使用第二种活性剂治疗(例如，其中治疗的每个阶段包含本发明的不同的化合物，或其中治疗的一个阶段包含本发明的化合物，而另一个阶段包含一种或多种生物活性剂)，或可以用两种活性剂同时治疗。序贯治疗可以在完成第一种疗法之后、在开始第二种疗法之前包括一段合理的时间。使用两种活性剂同时治疗可以在同一每日剂量中或在分次剂量中进行。联合疗法无需限于两种活性剂且可以包括3种或以上的活性剂。用于同时和序贯联合疗法的剂量取决于联合疗法的成分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。剂量值还根据待缓解的病情的严重性的不同而改变。对于任何特定的受试者，可以根据个体需要和施用或监督联合疗法的专业人员的判断随时间调整具体的剂量方案和安排。
本发明的主题是用于预防和治疗由丙型肝炎病毒和肝炎GBV-C病毒导致的疾病的方法，其包括引入治疗有效量的至少一种式1或式1.1的化合物或新的药物组合物或新的药剂或治疗药盒。
下面通过具体实施例描述本发明，这些实施例示例、但不限定本发明的范围。
实施例1.通式1的萘-1,5-二磺酸盐的一般制备方法。将通式1的碱(5g)溶于甲醇(150ml)。将所得溶液通过硅藻土过滤，在搅拌下以5g碱50mL的量将萘-1,5-二磺酸四水合物(1.05当量)的甲醇溶液加入。将该混合物搅拌45-60分钟(但不要超过该时间，因为增加搅拌时间导致极细沉淀发生)，通过离心收集沉淀的固体，用甲醇、乙醚洗涤2次(每次洗涤后离心固体)，用乙醚转入圆底烧瓶，用旋转蒸发器干燥，然后进行冻干。得到通式1的化合物，收率为高于75％的萘-1,5-二磺酸盐：
1.1,LCMS,711(M+1Н)1НNMR(DMSO-D6,400MHz)δ0.96-1.05(d,J1＝6.1,12Н),1.70(m,2Н),1.79(m,2Н),1.94(m,2Н),2.04(m,2Н),2.31(m,2Н),3.48(m,2Н),3.56(s,6Н),3.58(m,2Н),4.16(m,2Н),4.56(m,2Н),6.85(d,J1＝8.0,2Н),6.98(s,1H),7.20(bd,2H),7.58(d,J1＝7.8,2Н),7.64(s,1H),7.83(bs,2H),8.02(t,J1＝8.0,2Н),8.29(d,J1＝7.8,2Н),9.56(d,J1＝8.0,2Н),11.60(bs,2H),根据HPLC方法的数据，化合物纯度为98.8％；
1.2,LCMS,739(M+1Н)1НNMR(DMSO-D6,400MHz)δ0.96-1.05(d,J1＝6.1,12Н),1.28(t,J1＝7.1,6Н),1.70(m,2Н),1.79(m,2Н),1.94(m,2Н),2.04(m,2Н),2.31(m,2Н),3.48(m,2Н),3.58(m,2Н),4.16(m,2Н),4.19(q,J1＝7.1,4Н),4.56(m,2Н),6.85(d,J1＝8.0,2Н),6.98(s,1H),7.20(bd,2H),7.58(d,J1＝7.8,2Н),7.64(s,1H),7.83(bs,2H),8.02(t,J1＝8.0,2Н),8.29(d,J1＝7.8,2Н),9.56(d,J1＝8.0,2Н),11.60(bs,2H),根据HPLC方法的数据，化合物纯度为98.6％；
1.3,LCMS,767(M+1Н),1НNMR(DMSO-D6,400MHz)δ0.96-1.05(d,J1＝6.1,12Н),1.03(t,J1＝7.1,6Н),1.60(m,4Н),1.70(m,2Н),1.79(m,2Н),1.94(m,2Н),2.04(m,2Н),2.31(m,2Н),3.48(m,2Н),3.58(m,2Н),3.96(t,J1＝7.1,4Н),4.16(m,2Н),4.56(m,2Н),6.85(d,J1＝8.0,2Н),6.98(s,1H),7.20(bd,2H),7.58(d,J1＝7.8,2Н),7.64(s,1H),7.83(bs,2H),8.02(t,J1＝8.0,2Н),8.29(d,J1＝7.8,2Н),9.56(d,J1＝8.0,2Н),11.60(bs,2H),根据HPLC方法的数据，化合物纯度为98.5％；
如果产物的纯度低于98.5％，则通过再沉淀将萘-1,5-二磺酸盐进行进一步纯化。为了该目的，将盐1.1、1.2或1.3第二次转化成碱。为了如此进行，将盐混悬于乙醇(100ml)，然后向其中加入10％碳酸钠溶液(100ml)，在盐完全溶解后，加入二氯甲烷(400ml)。分离有机层，用水和饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，在低于40℃温度下真空蒸发。然后通过上述方法沉淀化合物1.1、1.2或1.3的萘-1,5-二磺酸盐。
为了制备具有高于99％的纯度的萘-1,5-二磺酸盐，通过柱色谱法对碱进行纯化。洗脱液-二噁烷:甲苯＝1:1.5。合并中间级分，在低于40℃温度真空蒸发。然后使用上述方法沉淀化合物1.1、1.2或1.3的萘-1,5-二磺酸盐。收率-60％，纯度-高于99％。
实施例2.通式1的化合物的抗病毒活性的测定(抑制NS5A蛋白质的能力)。
在包含亚基因组RNA-复制子HCV(基因型1b，克隆Con1)的人肝细胞瘤细胞系Huh7中测定式1的化合物对NS5A蛋白质的抑制能力。将一种对96-孔培养板中病毒蛋白NS5A的免疫酶活性测定(IEA)形式用作实验方法。以平行方案评估化合物的细胞毒性。
将细胞Huh7接种在96-孔培养板上(7.5x103细胞至每个孔中的100μl培养基中)。使用前即刻制备测试化合物在DMEM培养基{DMEM1X；来源:Cellgro；目录:10-013-CV}中的溶液。制备20nM-0.2pM浓度变化的11个连续3倍稀释液。在接种后4小时过程中，将化合物的连续稀释液加入到细胞中(100μl至每个孔)。测试化合物的终浓度在10nM-0.1pM之间改变，且DMSO-0.5％。如果必要，则研究较高浓度的公开的吡咯类。在2个相同孔上测试化合物的每种稀释液。然后将细胞在37℃/5％CO2温育3天，并且通过添加用量为250μl/孔的丙酮/甲醇(1:1)混合物固定。在1分钟后，用PBS(磷酸缓冲盐溶液)溶液将细胞洗涤3次。然后在室温通过添加用量为150μl/孔的10％胎牛血清的PBS溶液封闭细胞1小时。此后，将细胞与共-抗原HCV克隆C7-50的鼠单克隆抗体(来源:AffinityBioReagents；目录:MA1-080)(100μl/孔，操作稀释液-1:500在10％胎牛血清的PBS溶液中)一起在37℃温育2小时。用PBS/0.05％Tween20溶液将细胞洗涤6次，然后将它们与山羊抗小鼠免疫球蛋白抗体(与辣根过氧化物酶缀合，100μl/孔，操作稀释液-1:2500在10％胎牛血清的PBS溶液中)一起温育1小时。用PBS/0.05％Tween20溶液将细胞洗涤6次，用PBS溶液洗涤1次，此后，加入用量为100μl/孔的底物(1片邻-苯二胺(oPD)+12ml柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液+5μl30％H2O2)。将培养板在室温至于暗处保持30分钟。通过添加用量为100μl/孔的2NH2SO4终止反应，并且通过多扫描平板读出器Victor3V1420(PerkinElmer)测定光密度(波长490nm)。借助于XLfit4程序计算每一个测试的双吡咯的IC50值(吡咯浓度，使病毒RNA-复制子水平降低50％)。
在对人肝细胞瘤细胞系Huh7的实验中测定通式1的化合物的细胞毒性。借助于ATPLite试剂盒(PerkinElmer,Boston,USA)，按照制造商的说明测定活细胞的量。通过将细胞接种入具有透明底部的黑色微量培养板(96孔,104细胞至每个孔)估算细胞毒性作用。将3次独立的重复用于每种双-吡咯。在18小时内加入测试吡咯类，此后，将细胞与化合物一起温育96小时。用磷酸缓冲盐水溶液(0.2ml/孔)将每个孔洗涤2次，然后通过添加细胞缓冲液(50μl/孔)裂解细胞(在ATPLite试剂盒中包括全部举出的试剂)。在旋转台上将微量培养板以600转次/分钟温育5分钟，此后，向每个孔中加入50μl底物溶液(ATPLite试剂盒的一部分)。将微量培养板在旋转台上以600转次/分钟再温育5分钟，保持在黑暗中10分钟；此后，使用TopCountNXT仪器(Packard,PerkinElmer)测定发光。将相当于50％细胞死亡时的双-吡咯浓度的CC50值用作细胞毒性估算的定量特征。CC50值的计算：为了计算抑制有效率(％Inh)，使用如下公式：％Inh＝[(Lpos-Lex)/Lpos-Lneg)]*100％，其中Lpos-阳性对照，无化合物的具有细胞的孔中的发光；Lneg-阴性对照，无细胞的具有培养基的孔中的发光；Lex-具有确定浓度的化合物的孔中的发光。然后，借助于XLfit4程序计算CC50值。
式1的新化合物的试验结果得到了其高皮摩尔活性的证据。新化合物对基因型1b、1а和2аHCV的抑制活性如下表中所示。
表.通式1的萘-1,5-二磺酸盐对基因型1b、1a和2aHCV的抑制活性
实施例3.通式1的萘-1,5-二磺酸盐的储存研究。将全部样品储存在用橡胶塞和铝帽密封的玻璃小瓶中，置于约～4.7℃的温度下的冷藏箱中。通过内标归一化方法测定混合物的量，使用UV检测器在220nm进行检测。下面给出了化合物1.1显示其在4.7℃温度下的稳定性的测试结果。
实施例4.片剂形式的药物组合物的制备。将淀粉(1600mg)、颗粒状乳糖(1600mg)、滑石粉(400mg)和化合物1.1(1000mg)小心地混合在一起。将制备的块状物压碎成颗粒并且过筛，采集14-16筛目的颗粒。将得到的颗粒压制成适当形式的片剂，每片560mg。
实施例5.胶囊形式的药物组合物的制备。将化合物1.2与乳糖粉末按照2:1的比例谨慎地混合。将得到的粉状混合物以300mg包装入适当大小的胶囊。
实施例6.用于肌内、腹膜内或皮下注射的可注射组合物形式的药物组合物的制备。将化合物1.1(500mg)与三氯叔丁醇(300mg)、丙二醇(2ml)和注射用水(100ml)混合。将所得溶液过滤并且放入1ml安瓿，此后密封。
工业实用性
本发明可以用于药物和兽药。

Claims (7)

1.通式1的[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸烷基酯萘-1,5-二磺酸盐，其可以以结晶或多晶型形式存在，
其中：R为С1-С3烷基。
2.权利要求1的化合物，其表示式1.1的化合物，其可以以结晶或多晶型的形式存在
3.权利要求1-2任一项的[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸烷基酯萘-1,5-二磺酸盐，其可以以结晶或多晶型的形式存在，其显示用于药物组合物或药剂的蛋白质NS5A抑制剂特性。
4.显示蛋白质NS5A抑制剂特性的药物组合物，其用于预防和治疗由丙型肝炎病毒和肝炎GBV-C病毒导致的疾病，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求3的化合物作为活性成分。
5.显示蛋白质NS5A抑制剂特性的药剂，其用于预防和治疗由丙型肝炎病毒和肝炎GBV-C病毒导致的疾病，该药剂为片剂、胶囊或注射剂形式，其被置于药学上可接受的包装中并且包含治疗有效量的权利要求3的化合物作为活性成分或治疗有效量的权利要求4的药物组合物。
6.用于预防和治疗由丙型肝炎病毒和肝炎GBV-C病毒导致的疾病的治疗药盒，其包含治疗有效量的权利要求1-2任一项的化合物或权利要求4的药物组合物。
7.用于预防和治疗由丙型肝炎病毒和肝炎GBV-C病毒导致的疾病的方法，其在于引入治疗有效量的权利要求3的化合物或权利要求4的药物组合物或权利要求5的药剂或权利要求6的治疗药盒。
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