CN104822313B - 用于导出个体的自我平衡反馈控制的参数的系统和方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种导出个体的生理自我平衡操作设定点的方法和系统，包括以下步骤：获得所述个体的预定数量的自我平衡测量值的数据集；根据负指数衰减函数来对预定数量的自我平衡测量值的所述数据集进行拟合；识别对于所述个体独特的生理自我平衡操作设定点并将所述生理自我平衡操作设定点设定为与在所拟合的负指数衰减函数上的最大曲率的点相对应的点。所述方法尤其适于确定[FT4]‑[TSH]设定点，其对于每一个个体是独特的。

Description

用于导出个体的自我平衡反馈控制的参数的系统和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求新加坡专利申请SG 201208940-5的优先权，其全部内容通过引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及一种用于导出个体的自我平衡反馈控制的参数的系统和方法。系统和方法尤其适合于(但不限于)确定个体的自我平衡操作设定点，并将在此背景下进行描述。

背景技术

对本发明的背景的以下讨论仅是旨在便于理解本发明。应当意识到的是，该讨论不确认或承认所提及的任何材料在本发明的优先权日期时是公开的、已知的、或者是任何管辖范围中本领域技术人员的公知常识的部分。

在正常条件下，甲状腺产生某些预定量的如甲状腺素(以下被称为[T4])的甲状腺激素和三碘甲腺氨酸(以下被称为[FT3])，以用于对身体功能的适当调节。在生理学中，要调节的主要甲状腺成分是称为游离甲状腺素[T4]的游离形式(以下被称为[FT4])。已知此调节机制根据负反馈过程来操作。由下丘脑-脑垂体(以下被称为HP)单元密切监视[FT4]的水平。

甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进由甲状腺的受损功能引起，并且表现为甲状腺激素的产物的失衡。它使得包括但不限于人的众多哺乳动物受到折磨。因此，受到导致甲状腺激素失衡的甲状腺疾病折磨的术语“病人”或“个体”可以指代受到影响的任何哺乳动物。甲状腺机能减退由其中甲状腺激素的产物的减少的甲状腺的活性不足引起，并且甲状腺机能亢进由其中甲状腺激素的产物的增大的甲状腺的过度活跃引起。已知了HP将血流中的[FT4]的水平与预定水平或设定点相比较。HP可以借助于促甲状腺激素(该激素以下被称为[TSH])刺激甲状腺产生或多或少的[FT4]。为了示例， 如果[FT4]的水平超过设定点水平，则将减少[TSH]的刺激。当[FT4]的所检测水平低于设定点水平时，则增大[TSH]的量，以便保持[FT4]的水平与设定点值尽可能接近。这个负反馈调节机制由[FT4]与[TSH]之间的关系来表征。

已经存在对[FT4]与[TSH]之间的关系的进行中的研究。然而，大多数当前的研究将生理自我平衡操作设定点假定为在个体之间变化不大的相对恒定的值。

尽管现有对于设定点和HPT系统的研究，当前没有用于准确地定义或预测给定个体的生理自我平衡操作设定点的定义明确的标准或方法来，尤其是与用于不同个体的最佳[TSH]和[FT4]水平相关的最佳设定点。还存在对数学模型进行微调来解释在不同个体的生理自我平衡操作设定点之间的变化的需要，其结果可以用于临床应用。

本发明寻求提供一种至少部分地满足以上需要的系统和方法。

发明内容

发明人已经发现促甲状腺素(促甲状腺激素，[TSH])的最佳水平和游离甲状腺素(游离T4)的相对应水平对于每一个独特个体都不同。这是与生理自我平衡操作设定点在大多数个体之间类似的现有假设的范式转移(paradigm shift)。

[TSH]和[FT4]值的正常参考间隔落在“膝”区内(即，定义为在示出[TSH]与[FT4]之间的关系的图形上具有最大曲率的区域)。在“膝”区也相巧合地发现了对于每一个个体独特的最佳[TSH]-[FT4]设定点。这暗示了大多数脊椎动物生来赋予的进化生存优势鲁棒地响应并校准其[TSH]输出，以实现其[FT4]水平在窄生理窗口内的严格的体内平衡。

进一步发展典型地以负指数模型形式的图形，以如根据本发明以下方面中表征地那样来表征在自我平衡测量之间的关系(具体而言，但不限于[FT4]与[TSH]之间的关系)。

根据本发明的第一方面，提供了一种导出个体的生理自我平衡操作设定点的方法，包括以下步骤：获得个体的预定数量的自我平衡测量值的数据集；根据负指数衰减函数来对预定数量的自我平衡测量值的数据集进行拟合；以及识别对于个体独特的生理自我平衡操作设定点并将所述生理自 我平衡操作设定点设定为与在所拟合的负指数衰减函数上的最大曲率的点相对应的点。

优选地，预定数量的自我平衡测量值中的每一个自我平衡测量值是个体的促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的游离甲状腺素[FT4]水平，在受控的预定测量条件下获得自我平衡测量值。

优选地，负指数衰减函数数学表示为以下公式：

其中，S是乘法器参数；是旋转参数；以及exp表示指数函数。

优选地，根据以下公式由个体的第一自我平衡测量值和第二自我平衡测量值来计算参数S和

其中，下标1和下标2分别表示第一自我平衡测量值和第二自我平衡测量值。

优选地，根据以下公式确定个体的生理自我平衡操作设定点：

其中，[FT4]_SP和[TSH]_SP表示个体的生理自我平衡操作设定点。

优选地，对预定数量的自我平衡测量值的数据集进行拟合的步骤基于内插、平滑或外插技术。

优选地，所述方法还包括以下步骤：在对数据集进行拟合的步骤之前，将任何离群数据从预定数量的自我平衡测量值的数据集滤除。

优选地，所述方法还包括以下步骤：使用与至少三个自我平衡测量值相比的拟合优度检验(Rsq)来验证所拟合的负指数衰减函数。

优选地，在第二自我平衡测量值之后，通过使用每一个随后的自我平 衡测量值与第一自我平衡测量值和第二自我平衡测量值一起对参数S和进行迭代微调。

优选地，与个体的生理自我平衡操作设定点相对应的点在TSH相对于FT4的一阶倒数的值为的位置。

优选地，根据以下数学表达式修改负指数衰减函数以考虑滞后效应：

并且参数α定义在完全甲状腺机能减退条件下来自脑垂体前叶的最大[TSH]分泌。

优选地，所述方法还包括以下步骤：基于控制系统模型来验证个体的生理自我平衡操作设定点。

优选地，所述方法包括以下另外的步骤：计算所获得的生理自我平衡操作设定点的回路增益，数学表示为：

其中，G_L是所计算的回路增益；e是指数常数e≈2.718；以及[FT4]_设定是所获得的个体的操作设定点的[FT4]水平，并且如果G_L大于1，则接受所获得的生理自我平衡操作设定点。

作为[TSH]-[FT4]测量的替换方案，预定数量的自我平衡测量值中的每一个自我平衡测量值包括促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的三碘甲腺氨酸[T3]水平。

优选地，通过以检测试剂测量自我平衡氨基酸表达产物的量来获得每一个自我平衡测量值，检测试剂能够混合到自我平衡氨基酸表达产物。

优选地，检测试剂包括抗体和可检测标记物。

优选地，抗体能够混合到促甲状腺激素。

优选地，抗体能够混合到游离甲状腺素。

优选地，所述方法还包括以下步骤：给予治疗有效量的混合物，混合 物能够将个体的自我平衡测量值调整到对于个体独特的所计算的生理自我平衡操作设定点。

优选地，治疗有效的混合物包括甲状腺素。

优选地，治疗有效量的混合物包括活性碘甲腺原氨酸或碘甲腺乙酸(iodothyroacetic acid)。

根据本发明的第二方面，提供了一种计算机可读介质，所述计算机可读介质包含软件指令，当所述软件指令由计算机执行时，使得计算机执行如本发明的第一方面提供的方法。

根据本发明的第三方面，提供了一种用于导出个体的生理自我平衡操作设定点的系统，包括：处理单元，所述处理单元可操作用于获得个体的预定数量的自我平衡测量值的数据集，并且根据负指数衰减函数对预定数量的自我平衡测量值的数据集进行拟合；其中，所述处理单元还可操作用于识别对于个体独特的生理自我平衡操作设定点并将所述生理自我平衡操作设定点设定为与在所拟合的负指数衰减函数上的最大曲率的点相对应的点。

优选地，预定数量的自我平衡测量值中的每一个自我平衡测量值是当个体在预定测量条件下完全受控时的促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的游离甲状腺素[FT4]水平。

优选地，负指数衰减函数数学表示为以下公式：

其中，S是乘法器参数；以及是旋转参数；exp表示指数常数e≈2.718。

优选地，根据以下公式由个体的第一自我平衡测量值和第二自我平衡测量值计算参数S和

其中，下标1和下标2分别表示第一自我平衡测量值和第二自我平衡测量值。

优选地，根据以下公式确定与个体的生理自我平衡操作设定点相对应 的最大曲率的点：

其中，[FT4]_SP和[TSH]_SP表示个体的生理自我平衡操作设定点。

作为[TSH]-[FT4]测量的替换方案，预定数量的自我平衡测量值的每一个自我平衡测量值包括促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的三碘甲腺氨酸[T3]水平。

优选地，基于与指数函数相关的非线性回归或非线性最小二乘法来对数据集进行拟合。

优选地，在进行拟合之前，过滤数据集以将任何离群数据从预定数量的自我平衡测量值的数据集去除。

优选地，在预定且受控的条件下，使用对自我平衡测量值的至少三个明确分离的集合进行比较的拟合优度检验(Rsq)来验证所拟合的负指数衰减函数。

优选地，在第二自我平衡测量值之后，通过使用[FT4]与[TSH]测量值的每一个随后的明确分离的集合来对参数S和进行迭代微调。

优选地，与个体的生理自我平衡操作设定点相对应的点在TSH相对于FT4的一阶倒数的值为的位置。

优选地，处理单元可操作用于基于控制系统模型来验证所获得的个体的生理自我平衡操作设定点。

优选地，处理单元可操作用于计算所获得的生理自我平衡操作设定点的回路增益，数学表示为：

其中，G_L是所计算的回路增益；e是指数常数e≈2.718；以及[FT4]_设定点是所获得的个体的操作设定点的[FT4]水平；如果所计算的G_L 大于1，则处理单元可操作用于接受所获得的生理自我平衡操作设定点。

优选地，根据以下数学表达式修改负指数衰减函数以考虑滞后效应：

并且参数α定义在完全甲状腺机能减退条件下来自脑垂体前叶的最大[TSH]分泌。

优选地，通过以检测试剂测量自我平衡氨基酸表达产物的量来获得自我平衡测量值，检测试剂能够混合到自我平衡氨基酸表达产物。

优选地，检测试剂包括抗体和可检测标记物。

优选地，抗体能够混合到促甲状腺激素。

优选地，抗体能够混合到游离甲状腺素。

优选地，所述系统还包括：模块，所述模块用于使用能够调整个体的自我平衡测量值的治疗有效量的混合物来将个体的自我平衡测量值调整到对于个体独特的所计算的生理自我平衡操作设定点。

优选地，治疗有效量的混合物包括甲状腺素。

优选地，治疗有效量的混合物包括活性碘甲腺原氨酸或碘甲腺乙酸。

附图说明

现在将参考附图仅仅示例性地描述本发明，在附图中：

图1是根据本发明的实施例的方法的总体流程图；

图2示出了将HP特性沿[FT4]轴水平移动的HP(下丘脑-脑垂体)特性的例子，其具有在50到10000之间变化的S值和处于0.43的恒定值的φ值；

图3描绘了在大多数临床环境下可以假定的的值的理论范围，并示出了在改变时的旋转效应；

图4示出了四个个体(新加坡的Tan Tock Seng医院)的所拟合的负指数曲线；

图5示出了四个个体(波鸿的Bergmansheil大学医院)的所拟合的负指数曲线；

图6示出了[FT4]作为[TSH]的函数的甲状腺传递特性；

图7示出了甲状腺曲线和脑垂体曲线在点P处交叉，点P对个体的设定点进行定位；

图8示出了甲状腺的五个不同反转特性(inverted characteristic)，其在原点(0,0)开始，与HP的五个特性相交，导致交叉点A、B、C和D，定义了由形成矩形的虚线所指示的参考“正常”区。点X表示在健康甲状腺机能正常的个体中发现的中间值[FT4]＝15pmol/L和[TSH]＝1.6mU/L；

图9示出了解释自我平衡设定点的稳定过程的生理机制；

图10示出了例子1的临床试验验证；

图11是例子2的临床试验验证；

图12a和图12b是例子3的临床试验验证；

图13是例子4的临床试验验证；

图14是例子5的临床试验验证；

图15是具有用于进一步验证的回路增益计算的例子6的临床试验验证；

图16示出了基于数学表示为等式(9)的扩展模型的滞后效应；

图17示出了基于在等式(9)中数学表示的扩展模型的在设定点区域上具有特定聚焦或放大的滞后效应；

图18示出了基于数学表示为等式(10)的替代的扩展模型的滞后效应；以及

图19示出了根据本发明的另一个实施例的系统。

本发明的其它布置是可能的，并且因此，附图不应理解为代替本发明在前描述的普遍性。

具体实施方式

独特个体化的设定点的知识预计会调节甲状腺激素紊乱的诊断分界点(cut-off)，并改进左甲状腺素(L-T4)替代物(substitution)的剂量和抗甲腺药物治疗的准确度。

根据本发明的实施例，提供了导出个体的生理自我平衡特性曲线的方法10。方法10包括以下步骤：

a.获得个体的预定数量的自我平衡测量值的数据集12(步骤102)；

b.根据负指数衰减函数14来对预定数量的自我平衡测量值的数据集12进行拟合(步骤108)；其中，负指数衰减函数14包括对于个体独特的至少两个参数。

数据集12可以以至少三个测量值形成(步骤104)。会意识到，更多的测量值会导致根据负指数衰减函数14的更准确的曲线拟合。

方法10可以包括以下步骤：在步骤108之前将离群值从数据集12滤除的步骤(步骤106)。根据如本领域技术人员公知的数据选择原理来执行将离群值从数据集12滤除的步骤。

方法10尤其适于导出个体的下丘脑-脑垂体(HP)特性。个体的HP特性与个体中每升毫单位(mU/L)的促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的每升皮摩尔(pmol/L)的游离甲状腺素[FT4]水平相关。在以下说明中，可以将自我平衡测量值理解为指代个体中[TSH]和相对应的[FT4]的水平的测量值。

发明人将在[FT4]与[TSH]之间的关系以公式表示为具有至少两个独立模型参数S和的参数化的负指数模型(下文中被称为PNEM)，其在个体级别上表征了[FT4]-[TSH]关系。

以下面的公式来数学地表示关系：

其中，S是乘法器参数，以及是旋转(指数)参数；exp表示指数函数e^X，其中，e是具有约为2.718的值的指数常数。

基于实证检验，等式(1)在以下范围中有效：-0.01<[TSH]<50mU/L；且5<[FT4]<40pmol/L。

会意识到，参数S和对于个体是独特的。

图2和图3示出了因子S的变化的例子，它是促甲状腺系统的线性分量，其与[FT4]范围有关；以及值的变化的例子，它是表示指数系数的指数分量。在为固定值情况下的S的变化会沿[FT4]轴水平平移脑垂体特性曲线，其中，对于相同[TSH]的导数的值会保持不变。的变化会使得以选定坐标集合为中心的脑垂体特性的形状“折叠/展开”，即关于所选定的坐标集旋转脑垂体特性曲线。

每一个自我平衡测量值包括[TSH]读数和相对应的[FT4]读数的值。为了确定个体的S和参数，以在每一个测量值之间的预定时间间隙获得来自个体的至少两个可以很好区分的自我平衡测量值(即，([FT4]₁,[TSH]₁)和([FT4]₂,[TSH]₂))。只要可行，在通过相同的分析测量方法于近似每天的相同时间取得的样本上执行测量并且所述测量理想地由同一人应用，以使会损害模型估计的准确度的误差最小化。

优选地，在借助于替代[T4]的激素对甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进状态的医学治疗导致临床甲状腺机能正常的状态的同时，在禁食条件下执行个体测量并且所述个体测量间隔6周。

可以从促甲状腺激素[TSH]和相对应的游离甲状腺素[FT4]、游离三碘甲腺氨酸[FT3]、总[T4]或总T3的任何已知的水平中选择至少两个自我平衡测量值。可以基于甲状腺功能检验结果获得每一个自我平衡测量值。为了确定有意义且便于步骤108的拟合的S和参数，该两个测量值不应相同，而是可以彼此可区分的。作为通用准则，相对高的[TSH]值是优选的。

用于测量自我平衡参数的任何已知方法都是适合的，例如，已知用以准确测量自我平衡表达产物的量的各类色谱法、免疫化学法或其它方法，只要由同一人应用相同的测量方法。

一旦获得至少两个自我平衡测量值以形成数据集12，就可以随后通过求解用于模型参数S和的以下联立等式来确定模型参数S和特性：

其中，下标1和下标2分别表示第一自我平衡测量值和第二自我平衡测量值。

在可以获得用于添加到数据集12的另外的自我平衡测量值(即，([FT4]₃，[TSH]₃)，([FT4]₄，[TSH]₄)……等)的情况下，可以通过在另外的自我平衡测量值与原始两个测量值之间迭代相同的计算过程以进一步微调参数S和的值(假定甲状腺功能检验结果不重复相同)。这种计算过程在许多常用曲线拟合工具(即，内插、平滑或外插技术等)中是可用的。

显然，根据以下数学公式，相应地对于脑垂体特性曲线14上的任何 [FT4]-[TSH]坐标，参数S和是相互关联的：

一旦计算了参数S和，并且借助于数据集12中至少三个自我平衡测量值(尽管具有明显区别的两个自我平衡测量值也是可能的，只要认为它们是可靠的)，就可以基于数据集12中的测量值来对等式(1)中的HP特性进行曲线拟合。

为了示例，所拟合的曲线(参见，图4和图5)图形地示出了位于[TSH]和[FT4]的“正常甲状腺机能正常的参考值”的区域中的明显的“膝”区或曲率。

借助来自不同源的病人数据的两个集合来验证方法10(导出的HP特性)。所述源分散遍布包括新加坡和德国的不同地理位置，所述包括新加坡和德国的不同地理位置具有用于[TSH]和[FT4]的不同实验室特定的参考范围(分别以mU/L和pmol/L测量)，并且具有各自人口的不同遗传背景。每一个集合包括从四个个体所获得的数据。

·集合1从新加坡的Tan Tock Seng医院获得(来自国家医疗保健领域特定审查委员会(National Healthcare Group Domain Specific Review Board)(DSRB‘C’)伦理委员会的伦理批准，文件编号：C/2011/02012)-参见图4；以及

·集合2源于在波鸿的Bergmansheil大学医院(NRW，德国)的NOMOTHETICOS试验的亚群(UTN U1111-1122-3273,Clinical Trials.gov:NCT01145040，由波鸿的Ruhr大学的伦理委员会批准，文件编号3718-10)-参见图5

由图4和图5，从12个不同个体的数据集12所计算的曲线示出了对于排除了离群值的所测量的自我平衡测量值的81％<Rsq<100％的优异拟合优度。

作为确认(as a confirmation that)HP特性曲线必须一直从单个病人推断而不能简单地通过基于临床前沿(current practice)的预定义结构参数S和来预测；根据对数正态分布，使用由在人口范围中发现的所有可能的结果定义的样本空间内的[FT4]和[TSH]的随机值在模型上执行模拟分析，诸 如蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟。在蒙特卡罗模拟中，参数S和是固定的或预设的。

基于蒙特卡罗模拟：在无噪声的理想环境下，当规定了预设的两个参数S＝300且的条件时，从0.4071变化到0.5017的调整的决定系数(R-squared)和F-统计量是高度显著的，其中两个估计参数的无穷小标准差相关联的估计平均值S＝300和估计平均值然而，在引入一些噪声时(以模拟实际生活情景)，所调整的决定系数下降到几乎为零，并且所估计的S和偏离很远，其中的标准差相对高。注意到，即使数据中存在很小的噪声，也不能反推断参数S和。

如在8个病人中看到的独特且发散的S和值(图4和图5中示出的)示出了每一个个体具有独特的设定点。这受到以下事实的支持：上述的蒙特卡罗模拟结果不能使用具有预定S和(即，S＝300且)的单一等式来预测[FT4]和[TSH]；因而准确地提供对S和参数在个体间是独特的结论的支持。除了[FT4]和[TSH]的个体差异以外，蒙特卡罗模拟不能解决的其它因素包括：与日变化、实验室误差、不同实验室分析的变化的不同系数、以及引入到HPT轴系统中的生理和分析“噪声”的其它来源相关的[FT4]和[TSH]中的一系列微小变化的放大的高倾向。结果支持以下概念：在如病人的HP图所示的过程中，必须一直从实际病人的[TSH]和[FT4]数据集回溯地计算参数S和。

所获得的个体的HP特性曲线14用于导出个体的生理自我平衡操作设定点16。这也可以被称为真实甲状腺机能正常设定点，即，个体中每升毫单位(mU/L)的促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的每升皮摩尔(pmol/L)的游离甲状腺素[FT4]水平的最佳组合。

为了支持生理自我平衡操作设定点16的独特性理论，使用了甲状腺传递特性(图6中所示的)，其与根据以以下等式(5)形式的Michaelis-Menten-Hill动力学的以[TSH]作为输入的甲状腺的[FT4]分泌相关：

采用Michaelis-Menten动力学是因为它们在生理和生物化学领域中有 充分根据。参数K与从所计算的设定点导出的不同甲状腺分泌能力相对应。甲状腺具有隶属函数，并且形成正常(HP)甲状腺反馈回路中的另外功能块。这暗示了甲状腺自身对于所要求的[T4]的分泌及所得到的[FT4]不具有自主控制。最终[FT4]分泌会由如下丘脑-脑垂体(HP)单元中嵌入的HP[FT4]辨别功能和包含的设定点标准来确定。因而由HP设定点来确定[FT4]的分泌，并将从该数据导出甲状腺分泌曲线。

基于Michaelis-Menten动力学，个体的自我平衡操作设定点16确定为与由等式(5)(参见图7)生成的HP曲线与脑垂体功能14之间的交叉相对应。这是得到个体的独特自我平衡操作设定点16的另一个方法。

一旦获得所拟合的曲线14，HPT反馈回路中的个体的设定点就与HP功能上的点相对应，其中，对于在曲线上此点周围的任何变化的敏感性是最大的。这意指在等式(1)的HP曲线的最大曲率的点中可以发现此最佳敏感性的点。因此，HP单元检测[FT4]浓度的偏差(在其对[FT3]的局部脱碘后)，以作为与具有最高曲率的曲线上位置相比的正或负差－即，曲率梯度检测。如以下将解释的，这种概念与生物学概念一致。

会发现这个最大曲率的点和因此的对于变化的最大敏感性点依照了应用于HP功能的标准曲率理论。这导致下面针对设定点的[FT4]和[TSH]的相对应值：

通过计算如等式(8)中呈现的HP功能的一阶导数还可以识别设定点，其中，一阶导数的值对应于或近似于-0.707

根据本发明的另一个实施例，其中，相似的附图标记指定相似的部分，存在用于导出个体的生理自我平衡操作设定点16的系统200，如图18所示的。

系统200包括处理单元220，处理单元220可操作用于获得个体的预定 数量的自我平衡测量值的数据集12，并且根据负指数衰减函数14对预定数量的自我平衡测量值的数据集进行拟合；其中，将对于个体独特的生理自我平衡操作设定点16识别为在所拟合的负指数衰减函数14上的最大曲率的点。

具体地，系统200可以用于实施用以导出个体的下丘脑-脑垂体(HP)特性的在前实施例的方法10。个体的HP特性相关于个体中每升皮摩尔(pmol/L)的促甲状腺激素[TSH]水平和每升毫单位(mU/L)的相对应的游离甲状腺素[FT4]水平的程度。

系统200可以包括预定数量的自我平衡测量值的每一个自我平衡测量值，其在此实施例中是当个体在预定测量条件下完全受控时的促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的游离甲状腺素[FT4]水平。完全受控的预定测量条件的例子包括例如在由有资格的临床医生使用适当的测量装置和技术所获得的临床设置/环境下。自我平衡测量值可以从临床数据和/或在个体上进行的临床检验和试验获得。在由诸如临床医生的执业医师适当定义的时间间隔之间优选地获得用于每一个个体的每一个自我平衡测量值。

在较早实施例中的等式(1)至(6)中列出了定义负指数衰减函数14或个体的HP特性的多个等式。

系统200可以可选地用于预定数量的自我平衡测量值，代替[FT4]水平，每一个自我平衡测量值包括促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的三碘甲腺氨酸[T3]水平。

如在较早实施例中所述的，基于与指数函数相关的非线性回归或非线性最小二乘法来对数据集12进行拟合。

在预定且受控的条件下，可以使用对自我平衡测量值12的至少三个明确分离的集合进行比较的拟合优度检验(Rsq)来验证所拟合的负指数衰减函数14。

可以使用如在较早实施例中所述的临床数据来验证系统200。

处理单元220可以是膝上型计算机、台式计算机、移动计算机、智能电话或能够在其上安装软件指令的任何其它计算设备，在所述软件指令由计算机执行时，使得计算机执行如在较早实施例中所述的方法10。处理单元220可以还包括用户界面，以用于数据输入和指数曲线14和设定点的显 示。为了显示的清楚，系统200可以包括某些形式的指示器颜色，优选地用于指数曲线14的显示的明亮颜色(步骤110)。可选地，设定点16可以以闪烁的红色(或任何其它颜色)高亮，并且设定点值可以打印(步骤112)。替代地，诸如十字型指针的其它类型的视觉显示/表示或经由语音合成的声反馈可以用于向用户高亮/反馈/通知设定点。

数据输入界面可以构造为使得输入数据在表格中是可获得的(例如，Excel^TM格式)，并在计算机屏幕上的[FT4]-[TSH]平面中绘制。

数据离群值过滤器去除被认为在定义的负指数衰减函数HPT模型(PARX)的可能范围以外的[FT4]-[TSH]数据对。可以启用此函数以在计算机屏幕上的[FT4]-[TSH]平面中显示经过滤的结果。

计算机器或算法将使用无离群值的经过滤的输入数据，并且启用它来计算可能的最佳曲线拟合。算法基于如在较早实施例中所述的方法，曲线拟合计算方法基于非线性回归或非线性最小二乘法，以便获得参数S、并获得曲线拟合的HP特性。

数据输出界面示出拟合结果(最佳拟合“决定系数”)并在屏幕上的曲线图中呈现。同样，所计算的设定点可以连接到打印机，以进行打印(或者将所计算的设定点示出为闪烁的红色高亮)。

滞后效应

会意识到，可以修改等式(1)以考虑饱和效应或滞后效应，以导出个体的生理自我平衡操作设定点。这种滞后效应对于较低的[FT4]值尤其突出。以下面的公式数学地表示解释滞后的经修改的等式(被称为扩展模型)：

其中，参数α和具有与等式(1)中所示的含义相同的含义。

模型参数α引入了新的自由度，定义在完全甲状腺机能减退条件下来自脑垂体前叶的最大[TSH]分泌。这表示用于每一个个体的第三个模型参数α。

在完全甲状腺机能减退条件下，[FT4]是无法检测到的(即，处于对应于几乎可以忽略不计的水平的极低水平，其中，[FT4]≈0)，并且最大[TSH]分泌对应于饱和。从控制理论的角度，饱和中的系统是“无法控制的”或者没有实现稳定的系统。

滞后效应是非线性“记忆效应”，并且实际上可以由等式(9)来描述，其中，仅S的值改变。

如图15中所示的，在参数α是1/100(导致100mU/L的最大分泌脑垂体能力)的情况下，示出了滞后效应发生，以渐减的[FT4]在曲线“A”中开始，其中，[TSH]趋向于饱和的区域(由其中[FT4]中进一步的减小未导致[TSH]中显著增大的区域来定义)。

饱和导致使得其会耗费一定量的增大的[FT4]的生理条件，在其后已经对饱和效应进行补偿，并且所有生理过程和条件返回到非饱和情况，并且正常生理响应可以发生(尽管具有移动的HP特性)。在图15上图形化，这意指一旦已经对饱和效应进行补偿，[FT4]值就在其返回路径中沿着曲线“B”而不是曲线“A”(具有从1600到16000的S值。这还导致移动的设定点位置，如图16所示的，其示出了设定点的放大部分。

还观察到当[FT4]的值在诸如40pmol/L的相对高的[FT4]值处饱和时，饱和的补偿后的返回路径会导致S值的变化和设定点的移动。

图16示出了示出了滞后效应的具有不同S值的三条曲线，会意识到，相比于原始设定点的设定点的移动平均在正或负4.5pmol/L。由于不变的指数系数，每一个设定点的导数(即，梯度)相同。

实际上，会意识到，仅在滞后曲线可获得时，才可以计算个体的平均[FT4]值以找到原始设定点。所提出的模型等式(9)可以用于计算出在完全甲状腺机能减退的条件下来自脑垂体前叶的最大TSH分泌的特性，其中，[FT4]是不可检测的，[TSH]已经进入饱和阶段，并且系统脱离了控制，如早前所述的。

可以进一步修改等式(9)以考虑参数S不完全独立的可能性。滞后行为的所修改的建模数学地表示为等式(10)。

等式(10)引入了另外的第四指数移动参数ε。参数ε的增加提供了另外的建模自由度(degree of modelling freedom)。

可以从–X<ε<X发现e的范围，其中，X是在0到10之间的实数。添加的标准是X的值必须较小，并且与[FT4]的值范围在相同数量级。

在替代的的建模中，参数S如正常HP特性的原始模型参数一样保持恒定。图17中示出了参数ε改变的效应，其中，X是1。显然，参数ε具有在不影响S的原始值的情况下沿[FT4]轴移动完全饱和的HP特性的效应。

对于所述的实施例，会意识到，可以经由各种方法、标准和试验获得数据集12的每一个测量值；包括(但不限于如下述的例子)：

如何获得来自数据集12的测量值的例子是经由借助能够混合到自我平衡氨基酸表达产物的检测试剂来测量自我平衡氨基酸表达产物的量。检测试剂可以类似于本领域中已知的检测试剂。在优选的实施例中，检测试剂包括抗体和可检测标记物。自我平衡氨基酸表达产物的量与个体中每升皮摩尔(pmol/L)的促甲状腺激素[TSH]水平和每升毫单位(mU/L)的相对应游离甲状腺素[FT4]水平的程度相关。

优选地，针对诸如TSH或T4的任何自我平衡氨基酸的检测抗体将是适合的。示范性的抗体必须能够通过具有到诸如TSH或T4的目标自我平衡氨基酸的高特定亲和性而混合到诸如TSH或T4的任何自我平衡氨基酸。在优选的实施例中，抗体能够混合到促甲状腺激素。在另一个优选的实施例中，抗体能够单独或者与能够混合到促甲状腺激素的第二抗体结合地混合到游离甲状腺素。优选地，抗体能够混合到目标自我平衡氨基酸的90％到95％，以提供对目标自我平衡氨基酸的高特定亲和性。抗体可以包括多克隆的、单克隆的和人源化的抗体，偶联抗体(conjugated antibody)或者本领域中已知的适合于检测的任何抗体。

优选地，检测试剂包括抗体和可检测标记物。抗体可以针对诸如[TSH]或T4的任何自我平衡氨基酸。已知的用以展示抗体相互作用的量的任何检测标记物将是适合的，诸如GFP、酶联比色检测标记物、生物素偶联物、放射性同位素标记、染色剂、或者已知的在检测细胞或哺乳动物中的氨基酸表达的量中可行的任何其它可检测的标记物。检测方法可以包括本领域中已知的任何方法，诸如蛋白印记、斑点杂交、IHC、IP、FACS、ICC、酶联免疫吸附试验(ELISA)、或者用于检测细胞或哺乳动物中的氨基酸表达的量的任何其它方法。

在一个实施例中，系统200可以还包括：从数据集获得测量值的模块，所述模块包括能够混合到自我平衡氨基酸表达产物的检测试剂；和检测在 能够混合到自我平衡氨基酸表达产物的检测试剂与自我平衡氨基酸表达产物之间的相互作用的模块。这由血液中的自我平衡氨基酸表达产物的浓度来测量。试剂可以是如上所述的抗体，并且检测模块可以借助ELISA检测。

治疗调整

具有在对于个体独特的所计算的生理自我平衡操作设定点处或者附近的自我平衡测量值的个体视为处于甲状腺机能正常状态。因此，一旦优选地计算了对于个体独特的生理自我平衡操作设定点，就向个体给予能够将个体的自我平衡测量值调整到对于个体独特的所计算的生理自我平衡操作设定点的治疗有效量的化合物。在一个实施例中，治疗有效量的化合物包括甲状腺素。替代地，可以给予活性碘甲腺原氨酸、碘甲腺乙酸、或者甲状腺素与其它碘甲腺原氨酸或碘甲腺乙酸的组合。也可以给予诸如抗甲状腺药、高氯酸钠或放射性碘-131的其它化合物，以将个体的自我平衡测量值调整到对于个体独特的所计算的生理自我平衡操作设定点。

在一个实施例中，系统200还包括模块，所述模块使用能够调整个体的自我平衡测量值的治疗有效量的化合物来将个体的自我平衡测量值调整到对于个体独特的所计算的生理自我平衡操作设定点。能够调整个体的自我平衡测量值的治疗有效量的化合物如上所述。

自我平衡过程的生理学理论

如图9中所示的，在一幅图中示出了HP的函数(曲线f1)、f1的曲率的函数(曲线f3)和曲率函数的导数f4。

曲率函数f3数学表示为：

并且K_r表示最大曲率的点。

自我平衡保持在设定点周围的理论如下。

K_r的二阶导数数学表示为：

如图9中所示的，发现f4上导致[FT4]₁和[FT4]₂的两个极值。大脑中的HP单元测量[FT4]的梯度和浓度，并使用标准[FT4]与[FT4]的正梯度一起 禁止甲状腺激素产生。当禁止了甲状腺产生时，T4和T3产生过程的飞轮效应(flywheel effect)会导致以下情况。

[FT4]浓度会通过[FT4]₂，此后，梯度变为零，并且随后由于渐减的[FT4]而为负。于是[FT4]会再次通过[FT4]₂，连同[FT4]的负梯度和[FT4]₂的决定浓度(decisionconcentration)一起，甲状腺从HP单元接收使能信号。就如同在恒温器中发现的具有滞后的开关调节器。

因此，通过借助叠加的[TSH]-[FT4]曲线来绘制曲率函数及其一阶导数(其测量曲率相对于[FT4]浓度的变化率)的曲线图，可以意识到[FT4]围绕所计算的设定点的波动会起作用，以使得在设定点任一侧上的[FT4]水平趋向于振荡并落向设定点以实现自我平衡均衡(equilibrium)。依据生理学，这必然意指下丘脑-脑垂体复合物必须检测[FT4]浓度及其变化率(即，正对比负“梯度”)，以禁止或启用甲状腺分泌甲状腺激素，类似于开关恒温器温度控制调节器。使用系统理论的稳定性分析示出如确定的设定点的此特性是稳定的。结果是如此计算的设定点类似于位于谷或锥形杯的底部处的球的稳定均衡，以使得球从谷或杯的最低点(即设定点)离开的任何位移会由于能量守恒定律导致球滚回到它。

基于回路增益计算G_L导出的设定点的稳定性

除了如在较早实施例中所述的用于导出每一个个体的独特自我平衡操作设定点的模型，发明人已经采用基于回路增益的概念的调查，如等式(13)中数学表示的。

其中e＝2.7182是指数常数；参数A从酶动力学模型获得，酶动力学模型是已知的并且被认为是等式(5)中数学表示的MM动力学模型的替代的模型。如下数学表示酶动力学模型：

[FT4]＝A{1-exp(-α[TSH])} (14)

当获得个体的最佳[FT4]时，相对应的A和旋转(指数)参数代入等式(13)和(15)中。作为对较早所述实施例的可选的附加标准，为了设定点是可 接受的，G_L(即，回路增益)的值必须大于1以指示稳定性。

使用具有Michaelis Menten甲状腺模型的控制理论的设定点有效性的验证

发明人基于控制理论原理已经采用了在较早实施例中所述的导出的自我平衡操作设定点的有效性的独立验证。具体而言，发明人采用了控制系统模型，其中，将下丘脑-脑垂体系统建模为控制器单元(被称为“HP控制器单元”)；并且甲状腺在最佳条件下彼此相互作用。

HP与甲状腺在这种最佳条件下的动态传递函数可以记为各自函数的一阶导数

甲状腺函数可以以等式(5)的参数化形式记录，表示为等式(17)

借助于以上等式替换[FT4]，传递函数G_T＝d[FT4]/d[TSH]可以重新记为：

回路增益定义为HP的动态传递函数与甲状腺的动态传递函数的乘积的绝对值。

G_L因而可以表示为[TSH]的唯一函数。

甲状腺与HP控制器单元形成负反馈闭合回路控制系统，保持[FT4]的设定点定义值的窄区域。

在回路增益的值为最大的条件下保持此控制。此最大值根据G_L的一阶导数计算，并在G_L的一阶导数等于零(即，最佳点)的条件下进行调查。

这导致

随后根据

a²-a[TSH]＝0 (22)

或

[TSH]＝a (23)

找到回路增益G_L的极值，

于是

根据等式(23)，我们看到在[TSH]＝a时，G_L的此回路增益最大值仅依赖于MM模型参数“K”和HP模型参数

当设定点的[TSH]值已知时，我们可以如下建立附属(belonging)MM模型参数“a”：

a＝[TSH]_设定点 (25)

满足设定点中最大回路增益的要求的最终MM甲状腺模型于是为：

或者

K＝2[FT4]_设定点 (27)

甲状腺模型参数基本上依赖于由HP的属性规定的设定点坐标的值。

此验证示出了HP与设定点中的甲状腺特性的独立交叉条件。

临床例子

针对6个个体(病人)的下丘脑-脑垂体-甲状腺(HPT)轴设定点理论的临床应用的例子如下。

每一个病人可以属于如以下列出类别中的一个或多个类别：

(1)具有在他们的甲状腺功能失常发作很久之前的先前正常的甲状腺 机能正常的[FT4]-[TSH]数据的在前记录的病人

(2)多年来随访对于甲状腺自身免疫标记物为阳性的预期甲状腺机能正常的人，直至他们的甲状腺疾病出现，于是借助所计算的设定点绘制的随后[FT4]-[TSH]曲线可以相对于原始正常[FT4]-[TSH]来匹配。

(3)搜索关于流行病学的具有公布的实验室数据的现有文献，所述现有文献记载了筛选的对于与最初甲状腺机能正常状态相关联的甲状腺自身免疫标记物为阳性且随后发展为甲状腺疾病的人的自然历史。

(4)经甲状腺全切除术的人(例如，甲状腺癌、大规模多结节型甲状腺肿等)，其随后需要长期L-T4；他们的原始手术前[FT4]-[TSH]水平将是他们的原始设定点。

(5)具有确认的正常[FT4]-[TSH](即，真实设定点)的甲状腺机能正常的人，暂时诱导他们成为甲状腺机能减退(硫代酰胺)和甲状腺机能亢进(即，L-甲状腺素或L-T3)，以便生成他们独特的[TSH]-[FT4]曲线。

(6)具有正常[FT4]/[TSH]记录(即，原始设定点)的甲状腺机能正常的人，其接收头部和颈部的放射治疗，其随后发展为需要LT4治疗的甲状腺机能减退。

(7)具有格氏病(Graves’ disease)的病人(没有充当设定点参考的任何在前正常TFT结果)，但他借助抗甲状腺药成功地实现了持续的临床缓解，并在无任何药物治疗的情况下保持生物化学和临床甲状腺机能正常。在缓解期间的[FT4]/[TSH]值可以认为是原始设定点。

(8)具有“甲状腺机能正常格氏病”的不常见的病人可能被认为是他们的甲状腺机能正常设定点，他们的[FT4]/[TSH]数据对总是始终在正常范围内。这些病人是甲状腺机能正常的，由于刺激和阻断自身抗体的[TSH]受体的等克分子混合物，以使得在[TSH]受体的水平下的其反应化学计量比导致既不是甲状腺机能减退也不是甲状腺机能亢进的状态，尽管在他们的血液中存在TRAbs。然而，随着时间过去，如果其刺激性抗体超过阻断性抗体，这些甲状腺机能正常的GD病人中的一些会发展为甲状腺机能亢进；或者相反地，如果其阻断性抗体超过其刺激性抗体功能浓度，他们会发展为甲状腺机能减退。

例子1

53岁/女性

此人在锂治疗前完成了3组正常甲状腺功能检验，其可以表示在她的格氏病发展之前的她的甲状腺机能正常的设定点。

以18mCi的放射性碘-131切除了她的甲状腺，之后可以停用甲亢平(CMZ)，而同时以在每天50mcg开始L-T4。尽管她适应于LT4，但她承认LT4的时间安排是无序的。因而，执业医师继续使用相同剂量，但告诉她必须仅仅在早餐前的每个早晨的大约相同时间摄取它。在FT4为5而TSH在9.05时，她有些寒冷耐受不良。但在第125天，她说她不再有任何寒冷耐受不良，而是有增大的排便频率，伴随着软便和腹泻，指示在第269天的最新组的TFT比她正常甲状腺机能正常的设定点肯定显著地甲状腺机能亢进得多。

通过方法10病并且应用最适当的S和的值，预测的设定点为：

[FT4]＝14.28pmol/L

[TSH]＝2.00mU/L

在用碳酸锂治疗最终触发她的甲状腺机能亢进的她的躁郁症(bipolardisorder)之前筛选的作为锂治疗的多年中所获得的原始3组TFT为：

这些激素水平表示她的甲状腺机能正常的设定点，并且显然极为接近以上的预测值。因此，可以她的L-甲状腺素剂量和对于[FT4]和[TSH]的目标进行调整。

例子2

52岁/女性

在第0天诊断为阶段I甲状腺髓样癌的病例。在第30天执行甲状腺全切除术，之后病人需要终生的L-甲状腺素治疗。

病人具有在她完全甲状腺机能正常时的第-258天的手术前的记录的正常甲状腺功能实验的集合，这意指她的原始手术前的[FT4]-[TSH]值必定为“真实HPT轴设定点”。她的手术后TFT值(当调整了L-甲状腺素剂量时)为：

[FT4](pmol/L):9, 12, 15, 17, 19, 21

[TSH](mU/L) 20.56, 13.24, 2.15, 1.09, 0.05, 0.01

图11中示出了该病人的基于测量的设定点的重构HP曲线。

关于设定点重构的注释。

在如绘制的2个可能的HP曲线中，左侧的曲线具有较好的拟合优度，如由0.9999的极高决定系数值来证明。

预测的HP轴设定点为：

[FT4]＝13.7pmol/L&[TSH]＝1.12mU/L。

病人的实际HPT设定点为：

[FT4]＝13.0pmol/L&TSH＝1.64mIU/L。

考虑到两个数据对在其值和数量级方面都非常接近，此例子中的数学模型执行得相当不错。

例子3

63岁/男性

由于复视(双重视觉)而去看眼科医生。他的眼眶的CT扫描中发现具有与格氏眼病符合的眼外肌特征，但他的最初甲状腺功能试验(TFT)令人惊讶地正常。因而这是“甲状腺机能正常格氏病”的典型例子，这是由于刺激和阻断多克隆自身抗体的TSH受体的混合的结果。最终结果是具有正常[FT4]和[TSH]水平的甲状腺机能正常。这可以有争议地被认为是病人的原始设定点，因为许多医生甚至内分泌学家可能会这么认为。此争论的弱点在于在当这种TSH受体抗体在他的系统中不存在时的一时刻，他的原始HPT设定点很可能有点不同，并且甲状腺机能正常的TFT仅仅是从在2种 多克隆自身抗体之间的“拔河”出现的他的“新均衡或自我均衡点”的反映。

为了展示通过如所描述的方法10所计算的设定点会证明优于大多数临床医生假定为理想的范围，以下数据不言而喻。示出了当他仍在临床上为甲状腺机能正常时的最初会诊(第0天)所获得的一个这种TFT：

[FT4]＝9pmol/L(正常范围:8到21)

[TSH]＝1.5mIU/L(正常范围:0.4到5.6)

在随访过程中，他逐渐发展为甲状腺机能减退的格氏病，因为占优势的阻断性抗体“获胜”并压倒其TSH受体刺激性抗体，并且示出了一年后在生物化学上确认的甲状腺机能减退的症状(极为嗜睡和困乏)。他因而从第456天开始每天25mcg的L-甲状腺素，从第715天增加到每天50mcg。在第1085天和第1337天进行了另外两个剂量增加(每天75mcg L-T4)，这导致甲状腺机能正常和所有其甲状腺机能减退症状的解决。

第1年

第2年

第3年

第4年

第5年

天: 1898(他感觉在最健康的状态！)

FT4 14

TSH 2.32

图12a中示出了对于根据该方法的时期上的数据分析。

来自图12a的结果示出系统的状态处于困境中。没有可能的设定点位置的严格估计。此情况如图12b所示地改变，示出了对从治疗的第三年到第五年的时期上的数据分析。

根据图12b，显然，发现基于方法10的预测设定点在：

[FT4]_SP＝13.72pmol/L

[TSH]_SP＝2.12mU/L

此所计算的设定点获得完美的临床意义，因为他在[FT4]＝11&TSH＝5.21时仍感觉疲劳且相对甲状腺机能减退，但在[FT4]＝14且TSH＝2.32时他感觉整体精力充沛得多。

处于他的峰值的他的TFT和非常健康的状态(即，[FT4]＝14，TSH＝2.32)与所计算的设定点值([FT4]＝13.72，TSH＝2.12)几乎完美匹配的事实指示这是病人的原始HPT轴设定点而不是所获得的最初值。这因而可以表示另一个例子，其中，当他的TFT位于对应于极为接近我们的模型产生的假定设定点的特定点时，病人实际上主观感觉较好。模型因而能够产生正确的设定点，而它有可能使得临床医生花费长得多的时间使用传统“猜测”来阐明他的设定点应在何处，更不用说他们甚至会被他的最初TFT(在甲状腺机能减退发作前取得的作为他的“真实”设定点，而它可能是错的)误导。

例子4

病人是先前反复检验为在生理化学上甲状腺机能正常(放射治疗前)的中年男士。他随后发展为鼻咽癌(NPC)，伴随有颈部(脖子)淋巴结转移，必须对其颈部进行放射治疗(50cGy-厘戈瑞剂量)，借助于化学疗法以33段传送。这导致辐射引起的甲状腺炎和在例行临床随访的2年后检测到的最终更加恶化的甲状腺衰竭。

日期: T1 T2 T3 T4 T5

FT4: 8， 10， 10.4， 10， 10

TSH: 7.49， 4.07， 5.85， 5.36， 4.11

两个可能的跟踪方法的概览(参见图13)。

曲线图(标记物为“G”)基于两个选择的最佳点，并且导致[FT4]＝11.85pmol/L和[TSH]＝2.318mU/L的值的设定点。

借助于引入的幻想点[FT4]＝80pmol/L和附属的[TSH]＝0.0001mU/L进行追踪，以与[FT4]＝10.21pmol/L和附属的[TSH]＝4.58mU/L的设定点相对应的曲线形式获得结果。然而，由于这个幻想点是假定的，并且可以通过偏离与此数学模型的最佳可操作特性相容的范围而使计算偏斜(skew)，标记物为“G”的曲线图优于以计算HPT轴设定点为目的的其它曲线图。

因而，预测的设定点为：

FT4～12pmol/L

TSH～2.3mIU/L

将此与在他鼻咽癌之前2年期间的甲状腺机能正常的TFT相比：

这些TFT会表示他大致的通常HPT轴设定点。取这4组结果产出的平均值：

平均真实设定点：

FT4～13.5pmol/L

TSH～1.7mIU/L

尽管不是完美的布置，但所计算的设定点落在小于他真实甲状腺机能 正常设定点的2倍以内，这在临床上远优于并且更准确于他自己的肿瘤学家假定他的甲状腺机能正常TFT存在的情况，即TSH在4.07-5.36mIU/L之间并且FT4～10pmol/L。尽管他的肿瘤学家使用每天一次25mcg的LT4来替换甲状腺激素以便使全部的他的FT4达到约为10pmol/L，但整体仍显著低于约13-14pmol/L的他平常的FT4。此外，他平常的TSH在1.3-2.3mIU/L之间，而他的TSH现在主要在4-5+mIU/L附近徘徊。这暗示了他当前的FT4和TSH的水平，尽管二者都在正常范围内，但相对更为甲状腺机能减退，导致他感觉有一点甲状腺机能减退。将TFT的目标盲目确定在正常人群范围中仍是临床医生的非常标准的方式，他们常常接受这个策略以作为治疗的目标。然而，这具有如由此病人示出的缺点。基于从数学模型的洞察，我判断个体需要略微更多的L-T4，或许每天37.5mcg左右到每天或许50mcg，以使得他的FT4和TSH更接近于其原始的设定点(这相当接近他的所计算的设定点)。

例子5

68岁/女性

该病人是无毒性多结节性甲状腺肿的病例，由于在胸廓出口的压迫症状和美观原因，其最终进行甲状腺全切除术。在手术前所完成的她的TFT基本上反映了她的HPT轴自我平衡设定点：

在第0天执行甲状腺全切除术。随后的手术后TFT为：

使用方法10(参见图14)，预测的(所计算的)HPT设定点：FT4～13,TSH＝1。

注释：她的原始(真实)设定点示出为FT4～14、TSH～0.4。假定TSH的变化是对数的并且这些值在不超过真实设定点的2倍的相同数量级内， 计算结果相当好地匹配。

具有回路增益计算的例子的例子6

数据分析病人病例情况

59岁/女性

甲状腺肿的背景(自我检测的)，但从未寻求医疗建议。共患病有高血压(控制得很好)。无甲状腺疾病前的甲状腺机能正常的TFT。

在1997年5月，综合医院发现有嗜睡和寒冷耐受不良。调查揭示了桥本甲状腺炎，具有升高的TSH和TPO Ab(44.5U/mL)&Tg Ab(19U/mL)。2007年5月15日的Tc-99m闪烁扫描术示出了无结节，并且均匀吸收(272秒中231kCt)超声甲状腺揭示与桥本甲状腺炎一致的异质回声特性。

设定点基于优化的数据集，拟合质量(fitting quality)＝0.999。

设定点是[FT4]＝14.5pmol/L且[TSH]＝1.75mU/L

根据设定点数据[FT4]＝14.5pmol/L且[TSH]＝1.75mU/L，基于指数甲状腺模型计算回路增益G_L的值：

其中e＝2.7182

且

我们发现

这遵从了G_L＞1的条件

在此设定点的回路增益为3.4，并且大于单位增益，反馈回路在病人的HPT轴的控制系统中可操作的并且稳定的。

应当理解的是，仅是作为本发明的例证而提供了以上实施例，并且对其进一步修改和改进对于相关领域技术人员来说是显而易见的，并且因而被认为落在所描述的本发明的宽泛范围和界限内。而且，尽管已经描述了本发明的单个实施例，但其意图是本发明还覆盖所讨论实施例的组合。

Claims (41)

1.一种导出个体的生理自我平衡操作设定点的方法，包括以下步骤：

a.获得所述个体的预定数量的自我平衡测量值的数据集；

b.根据负指数衰减函数来对预定数量的自我平衡测量值的所述数据集进行拟合；以及

c.识别对于所述个体独特的所述生理自我平衡操作设定点并将所述生理自我平衡操作设定点设定为与在所拟合的负指数衰减函数上的最大曲率的点相对应的点，

其中，所述预定数量的自我平衡测量值中的每一个自我平衡测量值是所述个体的促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的游离甲状腺素[FT4]水平，所述自我平衡测量值在受控的预定测量条件下获得。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述负指数衰减函数数学表示为以下公式：

其中，S是乘法器参数；是旋转参数；以及exp表示指数函数。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，根据以下公式由所述个体的第一自我平衡测量值和第二自我平衡测量值来计算参数S和

其中，下标1和下标2分别表示所述第一自我平衡测量值和所述第二自我平衡测量值。

4.根据权利要求2所述的方法，其中，根据以下公式确定所述个体的所述生理自我平衡操作设定点：

其中，[FT4]_SP和[TSH]_SP表示所述个体的所述生理自我平衡操作设定点。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，对预定数量的自我平衡测量值的所述数据集进行拟合的步骤基于内插、平滑或外插技术。

6.根据权利要求5所述的方法，所述方法还包括以下步骤：在对所述数据集进行拟合的步骤之前，将任何离群数据从预定数量的自我平衡测量值的所述数据集滤除。

7.根据权利要求5所述的方法，所述方法还包括以下步骤：使用与至少三个自我平衡测量值相比的拟合优度检验来验证所拟合的负指数衰减函数。

8.根据权利要求3所述的方法，其中，对于在所述第二自我平衡测量值之后的任何测量值，通过使用每一个随后的自我平衡测量值与所述第一自我平衡测量值和所述第二自我平衡测量值一起对所述参数S和进行迭代微调。

9.根据权利要求2所述的方法，其中，与所述个体的所述生理自我平衡操作设定点相对应的所述点在[TSH]相对于[FT4]的一阶倒数的值为的位置。

10.根据权利要求2所述的方法，其中，根据以下数学表达式修改所述负指数衰减函数以考虑滞后效应：

并且参数α定义在完全甲状腺机能减退条件下来自脑垂体前叶的最大[TSH]分泌。

11.根据权利要求1、2、3、4、6、7、8、9和10中的任意一项所述的方法，还包括以下步骤：基于控制系统模型来验证所述个体的所述生理自我平衡操作设定点。

12.根据权利要求5所述的方法，还包括以下步骤：基于控制系统模型来验证所述个体的所述生理自我平衡操作设定点。

13.根据权利要求2所述的方法，所述方法包括以下另外的步骤：计算所获得的生理自我平衡操作设定点的回路增益，数学表示为：

其中，G_L是所计算的回路增益；e是指数常数e≈2.718；以及[FT4]_设定点是所获得的所述个体的所述操作设定点的[FT4]水平，并且如果所计算的G_L大于1，则接受所获得的生理自我平衡操作设定点。

14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定数量的自我平衡测量值中的每一个自我平衡测量值包括促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的三碘甲腺氨酸[T3]水平。

15.根据权利要求1所述的方法，其中，通过以检测试剂测量自我平衡氨基酸表达产物的量来获得每一个自我平衡测量值，所述检测试剂能够混合到自我平衡氨基酸表达产物。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述检测试剂包括抗体和可检测标记物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述抗体能够混合到促甲状腺激素。

18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述抗体能够混合到游离甲状腺素。

19.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：给予治疗有效量的混合物，所述混合物能够将所述个体的所述自我平衡测量值调整到对于所述个体独特的所计算的生理自我平衡操作设定点。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述治疗有效量的混合物包括甲状腺素。

21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述治疗有效量的混合物包括活性碘甲腺原氨酸或碘甲腺乙酸。

22.一种用于导出个体的生理自我平衡操作设定点的系统，包括：

处理单元，所述处理单元可操作用于获得所述个体的预定数量的自我平衡测量值的数据集，并且根据负指数衰减函数对预定数量的自我平衡测量值的所述数据集进行拟合；

其中，所述处理单元还可操作用于识别对于所述个体独特的所述生理自我平衡操作设定点并将所述生理自我平衡操作设定点设定为与在所拟合的负指数衰减函数上的最大曲率的点相对应的点，并且

其中，所述预定数量的自我平衡测量值中的每一个自我平衡测量值是当所述个体在预定测量条件下完全受控时的促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的游离甲状腺素[FT4]水平。

23.根据权利要求22所述的系统，其中，所述负指数衰减函数数学表示为以下公式：

其中，S是乘法器参数以及是旋转参数；exp表示指数函数e^x，其中e是指数常数，e≈2.718。

24.根据权利要求23所述的系统，其中，根据以下公式由所述个体的第一自我平衡测量值和第二自我平衡测量值计算所述参数S和

其中，下标1和下标2分别表示所述第一自我平衡测量值和所述第二自我平衡测量值。

25.根据权利要求23所述的系统，其中，根据以下公式确定与所述个体的所述生理自我平衡操作设定点相对应的所述最大曲率的点：

其中，[FT4]_SP和[TSH]_SP表示所述个体的所述生理自我平衡操作设定点。

26.根据权利要求22所述的系统，其中，所述预定数量的自我平衡测量值中的每一个自我平衡测量值包括促甲状腺激素[TSH]水平和相对应的三碘甲腺氨酸[T3]水平。

27.根据权利要求22至25中的任意一项所述的系统，其中，基于与所述负指数衰减函数相关的非线性回归或非线性最小二乘法来对所述数据集进行拟合。

28.根据权利要求22至26中的任意一项所述的系统，其中，在进行拟合之前，过滤所述数据集以将任何离群数据从预定数量的自我平衡测量值的所述数据集去除。

29.根据权利要求22至26中的任意一项所述的系统，其中，在预定且受控的条件下，使用与自我平衡测量值的至少三个明确分离的集合相比的拟合优度检验来验证所拟合的负指数衰减函数。

30.根据权利要求24所述的系统，其中，对于所述第二自我平衡测量值之后的任何测量值，通过使用[FT4]和[TSH]测量值的每一个随后的明确分离的集合来对所述参数S和进行迭代微调。

31.根据权利要求23所述的系统，其中，与所述个体的所述生理自我平衡操作设定点相对应的所述点在[TSH]相对于[FT4]的一阶倒数的值为的位置。

32.根据权利要求22至26中的任意一项所述的系统，还包括基于控制系统模型的对所获得的所述个体的生理自我平衡操作设定点的验证。

33.根据权利要求31所述的系统，所述处理单元可操作用于计算所获得的生理自我平衡操作设定点的回路增益，数学表示为：

其中，G_L是所计算的回路增益；e是指数常数≈2.718；以及[FT4]_设定点是所获得的所述个体的所述操作设定点的[FT4]水平；如果所计算的G_L大于1，则所述处理单元可操作用于接受所获得的生理自我平衡操作设定点。

34.根据权利要求23所述的系统，其中，根据以下数学表达式修改所述负指数衰减函数以考虑滞后效应：

并且参数α定义在完全甲状腺机能减退条件下来自脑垂体前叶的最大[TSH]分泌。

35.根据权利要求22所述的系统，还包括模块，所述模块用于通过以检测试剂测量自我平衡氨基酸表达产物的量来获得自我平衡测量值，所述检测试剂能够混合到所述自我平衡氨基酸表达产物。

36.根据权利要求35所述的系统，其中，所述检测试剂包括抗体和可检测标记物。

37.根据权利要求36所述的系统，其中，所述抗体能够混合到促甲状腺激素。

38.根据权利要求36所述的系统，其中，所述抗体能够混合到游离甲状腺素。

39.根据权利要求22所述的系统，还包括：模块，所述模块用于使用能够调整所述个体的所述自我平衡测量值的治疗有效量的混合物来将所述个体的所述自我平衡测量值调整到对于所述个体独特的所计算的生理自我平衡操作设定点。

40.根据权利要求39所述的系统，其中，所述治疗有效量的混合物包括甲状腺素。

41.根据权利要求39所述的系统，其中，所述治疗有效量的混合物包括活性碘甲腺原氨酸或碘甲腺乙酸。