CN104814966A - 一种椎管内麻醉剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种椎管内麻醉剂及其制备方法和应用，该椎管内麻醉剂，包括右美托嘧啶、肾上腺素、倍他米松、注射用水。其制备方法包括以下步骤：(1)将倍他米松和肾上腺素混合后，加入全量50％的注射用水后，混合均匀；(2)在步骤(1)的混合液中加入右美托嘧啶后，再加入注射用水至全量，混合均匀；(3)将步骤(2)的混合液过滤、灭菌后，即得。本发明还提出了该椎管内麻醉剂在制备椎管内麻醉药物中的应用。本发明的椎管内麻醉剂避免了局麻药用于椎管内麻醉所引起的神经毒性作用，具有镇痛、镇静、肌松和不良反射消失以及预防寒战的作用，可规避其静脉使用的不良反应，还可以用于特殊病人。
Description
技术领域
本发明属于麻醉剂的制备和应用技术领域，具体涉及一种椎管内麻醉剂及其制备方法和应用。
背景技术
现有的椎管内麻醉是将局麻药注入椎管内的不同腔隙，被药物波及的脊神经根受到阻滞或暂时麻痹，从而使脊神经所支配的相应区域产生麻醉作用，主要包括脊椎麻醉、硬膜外麻醉，后者还包括骶管麻醉。在过去80多年局麻药开发使用和改进的历史中，由于局麻药这种不可替代的作用，患者被迫承担着其神经毒性作用，而麻醉医生和科研工作者也始终致力于局麻药毒性机理和治疗的研究，但遗憾的是，目前所有的工作只能降低其发生或改善其预后，并不能真正意义上杜绝毒性反应的发生。
局部麻醉药对于脊髓或神经根有毒性作用，可能的机制包括：(1)局部麻醉药直接作用于中枢或外周神经元，破坏神经元细胞的氧化磷酸化过程；(2)局部麻醉药抑制内皮依赖性血管扩张作用或者干扰了具有血管扩张作用的前列腺素的合成，引起作用区域的神经元血流量降低，容易产生缺氧性损伤；(3)使细胞内离子超载而破坏细胞结构，直接引起神经损伤。
局麻药的全身毒性反应主要表现为中枢神经系统和心脑血管系统毒性。中枢神经系统毒性最初表现为患者不安、感觉异常、焦虑、耳鸣及口周麻木，进而出现面肌痉挛和全身抽搐，最终发展为昏迷、呼吸、心跳停止。心血管系统毒性初期表现为心动过速和高血压，晚期则为心律失常、低血压，心肌收缩功能抑制，一次用量相对或绝对过大、药物作用部位血管丰富或误入血管是主要原因，年老、体弱等是易发因素。局麻药还能引发过敏反应，局麻药过敏反应是在使用少量局麻药后，出现荨麻疹，咽喉水肿、支气管痉挛、低血压及血管神经性水肿。
局麻药的毒性反应还表现为引起马尾综合征、短暂性神经综合征等。此外局麻药用于椎管内麻醉不能产生镇静作用，患者手术时会因为恐惧而感到不适，此时需静脉复合镇静药物完成舒适麻醉，这样增加了患者的经济成本。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中椎管内麻醉使用局麻药产生的毒性反应和缺陷，提供一种安全、有效的椎管内麻醉剂，本发明还提供了椎管内麻醉剂的制备方法及应用。
为实现上述目的，本发明提供了一种椎管内麻醉剂，包括右美托嘧啶、肾上腺素、倍他米松、注射用水。
每毫升椎管内麻醉剂包括右美托嘧啶1-3μg，肾上腺素1-3μg，倍他米松200-600μg。
本发明的椎管内麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将倍他米松和肾上腺素混合后，加入全量50％的注射用水后，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合液中加入右美托嘧啶后，再加入注射用水至全量，混合均匀；
(3)将步骤(2)的混合液过滤、灭菌后，即得椎管内麻醉剂。
步骤(1)所述混和均匀是在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟。
步骤(2)所述混和均匀是在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟；然后降至恒温18℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟。
步骤(3)所述灭菌为115℃温度，68kPa压力下灭菌30分钟。
本发明的椎管内麻醉剂在制备椎管内麻醉药物中的应用。
本发明的有益效果为：
(1)避免了局麻药用于椎管内麻醉所引起的神经毒性作用。大量文献证实右美托嘧啶对于脑和脊髓都存在神经保护作用，右美托嘧啶作用是完成椎管内麻醉，肾上腺素的作用是缩血管，倍他米松的作用是预防穿刺造成的神经损伤和腰痛。
(2)小剂量的右美托嘧啶所完成的椎管内麻醉达到镇痛、镇静、肌松和不良反射消失的作用。局麻药所完成的椎管内麻醉仅有镇痛和肌松作用，常存在术中知晓、镇痛不全和牵拉反射等现象，干扰手术的进行，仍需复合静脉镇静药才能完成手术，这加大了呼吸抑制的风险，并给患者增加了药物所带了的经济负担。本发明的椎管内麻醉剂解决了上述问题。
(3)右美托嘧啶在椎管内麻醉中具有预防寒战的作用。寒战是椎管内麻醉常见并发症之一，椎管内使用右美托嘧啶麻醉在预防寒战方面有积极作用。
(4)椎管内使用右美托嘧啶麻醉可规避其静脉使用的不良反应。尽管静脉注射右美托嘧啶非常安全，但右美托嘧啶本身仍存在着心动过缓，血压下降等不良反应，此类不良反应的发生时由于右美托嘧啶过量所致，而椎管内使用右美托嘧啶麻醉仅需要静脉用量的1/4到1/5，有效避免了药物本身不良反应的发生。
(5)本发明的椎管内麻醉剂还可以用于特殊病人，例如婴儿、产妇和老年患者。本发明的椎管内麻醉剂用于小儿椎管内麻醉可有效抑制术后苏醒期躁动的发生；用于产妇椎管内麻醉，微量使用即可完成分娩镇痛，有效避免了局麻药持续泵注带来的神经损伤；用于老年患者椎管内麻醉可产生良好的镇静效果且不发生呼吸抑制，实现单一用药多种疗效。
(6)本发明的椎管内麻醉剂的制备方法简单，便于实施，可以大批量生产。
附图说明
图1为一实施例中左布比卡因患者和本发明组患者苏醒期不良反应发生情况；
图2为一实施例中左布比卡因患者和本发明组患者术后各时点疼痛情况；
图3为一实施例中左布比卡因患者和本发明组患者术后6h疼痛分布情况；
图4为另一实施例中利多卡因组患者和本发明组患者在麻醉手术中的心率变化；
图5为另一实施例中利多卡因组患者和本发明组患者在麻醉手术中的血压变化；
图6为另一实施例中利多卡因组患者和本发明组患者在麻醉手术中的镇静深度；
图7为另一实施例中利多卡因组患者和本发明组患者在患者基础值和胎儿娩出后的动脉血氧分压；
图8为又一实施例中本发明组患者、左布比卡因患者、罗哌卡因患者的血压变化；
图9为又一实施例中本发明组患者、左布比卡因患者、罗哌卡因患者各时点的氧合指数。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明进行详细地解释说明。
实施例1
本发明的椎管内麻醉剂，包括右美托嘧啶、肾上腺素、倍他米松、注射用水。每毫升椎管内麻醉剂包括右美托嘧啶1μg，肾上腺素1μg，倍他米松200μg。
本发明的椎管内麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将倍他米松2000μg和肾上腺素10μg混合后，加入5ml灭菌的注射用水后，在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合液中加入右美托嘧啶10μg后，再加入灭菌的注射用水至10ml，在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟；然后降至恒温18℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟，混合均匀；
(3)将步骤(2)的混合液经过滤器过滤，115℃温度、68kPa压力下灭菌30分钟，即得椎管内麻醉剂。
本发明实施例1的椎管内麻醉剂用于临床试验：
选择患儿60例，年龄1-3岁，体重10-20kg，随机分为两组：左布比卡因组和本发明组，于骶管阻滞麻醉下行择期疝囊高位结扎手术。相关检查正常，无手术麻醉禁忌症。经骶裂孔穿刺给药，左布比卡因组给予0.2％的左布比卡因按公斤体重1ml给药，入室后面罩吸氧3L/min复合3％的七氟醚镇静。本发明组给予实施例1的椎管内麻醉剂10ml，无需复合其他药物镇静。两组药物达到的麻醉平面均可满足手术，观察两组患儿苏醒期不良反应的发生和术后镇痛情况。
由图1可知，左布比卡因组患儿苏醒期躁动和寒战的发生率高于本发明组，说明本发明的麻醉剂能有效地抑制小儿全麻苏醒期躁动和寒战。其他不良反应间无明显差异，本发明组用于骶管阻滞时不增加小儿术后低氧、心律失常及恶心呕吐的发生率。
由图2、图3可知，术后4h以内由于左布比卡因的药效存在，两组患儿均有良好的镇痛效果，但随着左布比卡因代谢，其镇痛作用也逐渐消失，患儿疼痛评分随之升高，与其相比本发明组在术后4-12h仍表现出良好的镇痛作用。此外统计了术后6h患儿疼痛评分例数的频数分布直方图，发现左布比卡因组成偏态分布集中于7-8分，而本发明组成正态分布集中于4分，说明本发明组用于术后镇痛效果优于左布比卡因。
实施例2
本发明的椎管内麻醉剂，包括右美托嘧啶、肾上腺素、倍他米松、注射用水。每毫升椎管内麻醉剂包括右美托嘧啶2μg，肾上腺素2μg，倍他米松400μg。
本发明的椎管内麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将倍他米松4000μg和肾上腺素20μg混合后，加入5ml灭菌的注射用水后，在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合液中加入右美托嘧啶20μg后，再加入灭菌的注射用水至10ml，在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟；然后降至恒温18℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟，混合均匀；
(3)将步骤(2)的混合液经过滤器过滤，115℃温度、68kPa压力下灭菌30分钟，即得椎管内麻醉剂。
本发明实施例2的椎管内麻醉剂用于临床试验：
选择产妇40例，随机分为两组:利多卡因组和本发明组，硬膜外麻醉硬膜外阻滞麻醉下行择期子宫下段剖宫产手术。相关检查正常，无手术麻醉禁忌症。入室后面罩吸氧5-10L/min，常规监测BP、ECC和SPO2。采用硬膜外麻醉完成手术。硬膜外腔穿刺时取侧卧位，穿刺点选择腰1,2间隙，盐水法确定穿刺成功后，向头侧置管3-4cm，改为平卧位时将手术床位左倾15°或于患者右侧臀部垫一海绵垫。硬膜外腔注射2％利多卡因3ml作为试验量，3-5min后无脊麻征象时，利多卡因组追加利多卡因8ml，间隔3-5min追加9ml，本发明组追加实施例2的椎管内麻醉剂10ml，待麻醉效果确切时开始手术。术中严格控制液体输入量，根据出血量及循环情况适量补液。监测术中各血流动力学指标及新生儿Apgar评分，具体见表1，图4-7。
由表1可知，本发明组的新生儿的镇静效果和肌松效果均优于利多卡因组。
由图4-6可知，两组患者的心率在整个麻醉手术中均保持在正常范围内，本发明组在麻醉后20min-60min心率低于利多卡因组，当本发明组用于椎管内麻醉起效时，比利多卡因组能更好的缓解患者紧张情绪，抑制非疼痛性不良反射对患者的伤害，从而降低了心率。比较两组的平均动脉压变化发现均保持正常水平，且无明显差异，两组患者均未出现仰卧位低血压综合症，说明两者在维持血流动力学稳定方面均能达到满意效果。比较两组患者BIS值变化发现，利多卡因组患者各时点BIS值均在95以上，说明整个手术过程完全清醒，而本发明组患者在完成麻醉后出现BIS值下降，并维持在75-85这一区间，此深度的镇静接近自然睡眠深度，说明本发明组患者舒适度更高。
由图7可知，两组患者基础和胎儿娩出后的动脉血氧分压均保持正常水平，说明本发明的右美托嘧啶用于椎管内麻醉时并不会产生呼吸抑制作用。
表1 利多卡因组和本发明组的新生儿Apgar评分结果
实施例3
本发明的椎管内麻醉剂，包括右美托嘧啶、肾上腺素、倍他米松、注射用水。每毫升椎管内麻醉剂包括右美托嘧啶3μg，肾上腺素3μg，倍他米松600μg。
本发明的椎管内麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将倍他米松6000μg和肾上腺素30μg混合后，加入5ml灭菌的注射用水后，在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合液中加入右美托嘧啶30μg后，再加入灭菌的注射用水至10ml，在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟；然后降至恒温18℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟，混合均匀；
(3)将步骤(2)的混合液经过滤器过滤，115℃温度、68kPa压力下灭菌30分钟，即得椎管内麻醉剂。
本发明实施例3的椎管内麻醉剂用于临床试验：
选取老年患者68例，于硬膜外阻滞下行膝/髋关节置换手术，按其椎管内麻醉使用药物分为本发明组、左布比卡因组和罗哌卡因组。入室后面罩吸氧5L/min，常规监测BP、BIS、ECC和SPO2。采用硬膜外麻醉完成手术。硬膜外腔穿刺时取侧卧位，穿刺点选择腰2,3间隙，确定穿刺成功后向头侧置管3-4cm。本发明组给予实施例3的椎管内麻醉剂15ml，左布比卡因组给予0.5％左布比卡因15ml，罗哌卡因组给予0.75％罗哌卡因15ml。记录患者一般情况，于麻醉开始前(T0)、阻滞平面稳定时(T1)、手术切皮前(T2)、切皮后5min(T3)、缝皮前(T4)及手术结束时(T5)记录相关指标。于T1至T4时段复合镇静药物，以达到舒适麻醉和抑制不良反应的目的，将镇静深度BIS维持在70-90，其中本发明可达此镇静深度可不复合其他麻醉药物。
相对于其他年龄段患者，老年患者心血管功能肺功能更加脆弱，且代偿能力有限，使用局麻药进行椎管内麻醉后，阻滞平面以下的交感缩血管神经受到抑制后血管扩张，有效循环血量下降，加之老年患者的基础心功能不全，成为麻醉后的一大危险因素，此时麻醉医生需调控补液对抗此危险因素。由表2可知，三组患者手术时间丢失体液量比较无明显差异，而左布比卡因组和罗哌卡因组患者术中补液量明显多于本发明组。由图8可知，相比T0时刻，左布比卡因组和罗哌卡因组患者在T1和T2时间点血压明显下降，而本发明组则无此现象出现，说明本发明组在老年患者稳定循环方面具有优势。
高龄减少了中枢神经系统受体数，使麻醉用药显效剂量减少、作用增强并延长维持时间。静脉镇静麻醉药时，随着年龄增长，大脑对丙泊酚、咪达唑仑的敏感性增强，同时清除率降低，这些作用相加可使老年人上述用药量明显减少，如老年人对丙泊酚的敏感性增加30％～50％，行胃肠内镜检查时用于镇静的咪达唑仑剂量减少75％，针对硫喷妥钠和依托咪酯而言，尽管大脑对其敏感性并未增加，但由于药代动力改变导致清除率降低，因此麻醉用药量也应降低。但即使镇静麻醉的药物使用剂量降低，但由于长时间应用仍会其呼吸造成负面影响。由图9可知，T4时刻左布比卡因组和罗哌卡因组患者氧合指数下降，说明出现了轻度的呼吸抑制，而本发明组则无此现象出现，说明右美托嘧啶应用于老年患者可产生良好的镇静效果且不发生呼吸抑制，实现单一用药多种疗效。此外单一用药多种疗效可直接降低患者麻醉费用，产生经济效益。
表2 本发明组、左布比卡因组、罗哌卡因组三组患者一般情况的比较
综上，下腹部及下肢手术采用脊椎及硬膜外麻醉，对高龄病人有很多优点，硬膜外麻醉对高龄病人血流动力波动极大，还容易引起呼吸抑制，导致缺氧及CO2蓄积。应用本发明的椎管内麻醉剂替代局麻药用于老年患者椎管内麻醉的优势在于可有效维持血流动力学稳定，可产生良好的镇静效果且不发生呼吸抑制。
本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明实质内容上所作的任何修改、等同替换和简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种椎管内麻醉剂，其特征在于：包括右美托嘧啶、肾上腺素、倍他米松、注射用水。
2.根据权利要求1所述的椎管内麻醉剂，其特征在于：每毫升椎管内麻醉剂包括右美托嘧啶1-3μg，肾上腺素1-3μg，倍他米松200-600μg。
3.一种权利要求1或2所述的椎管内麻醉剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将倍他米松和肾上腺素混合后，加入全量50％的注射用水后，混合均匀；
(2)在步骤(1)的混合液中加入右美托嘧啶后，再加入注射用水至全量，混合均匀；
(3)将步骤(2)的混合液过滤、灭菌后，即得椎管内麻醉剂。
4.根据权利要求3所述的椎管内麻醉剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述混和均匀是在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟。
5.根据权利要求3所述的椎管内麻醉剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述混和均匀是在水浴恒温振荡器上，恒温37℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟；然后降至恒温18℃，振荡频率150rpm，回旋振荡20分钟。
6.根据权利要求3所述的椎管内麻醉剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述灭菌为115℃温度，68kPa压力下灭菌30分钟。
7.权利要求1或2所述的椎管内麻醉剂在制备椎管内麻醉药物中的应用。
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