CN104812386A - 治疗的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用作抗癌剂的化合物。
Description
发明的优先权
本申请要求2012年7月25日申请的美国临时申请61/675,665和2012年10月31日申请的美国临时申请61/720,785的优先权。每个这些临时申请的全部内容通过引证结合到本文中作为参考。
与联邦资金研究有关的说明
本发明受到政府资助(Grant Number R01 CA109208)，由The National Institutes of Health授权。政府对本发明拥有某些权利。
发明背景
由于海洋天然产物的结构新颖性、功能差异性和有效的生物活性，所以，它们是相当重要的产物。具体而言，由于海生大环内酯具有非常吸引人的分子结构和有效的抗癌活性，所以，它们为大家所熟知(参见Qi, Y.; Ma, S. ChemMedChem 2011, 6, 399; 以及Bhatnagar, I.,等人，Mar. Drugs 2010, 8, 2702)。从深水海生海绵Neosiphonia superstes中分离出极少数量的两种海产品大环内酯Superstolides A(1)和B(2)(参见D'Auria, M. V.,等人，J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6658; 以及D'Auria, M. V等人，J. Nat. Prod. 1994, 57, 1595)。利用大量的光谱方法，测定了它们的绝对结构。这两个分子的结构新颖性的特点在于：与功能化的顺式-萘烷连接的独特的16元环内酯(macrolactone)。
superstolides A和B针对一些肿瘤细胞系显示出有效的抗增殖效果，IC50值为4.8至64 nM。它们具有新的和前所未有的结构，这说明，它们可以具有独特的细胞靶向和新的作用机理。令人遗憾的是，superstolides A和B的分离产率分别只有0.003%和0.0003%。此外，在New Caledonia的海洋中，海生海绵Neosiphonia superstes生活在500-515米深的地方，这使得很难采集这种海绵，并且很危险。此外，采集大量海生海绵可能会对海产品生活环境造成显著的破坏。由于这些化合物很稀少，所以，没有足够的用于进一步生物学研究的材料，这是生物活性海洋天然产物研究所存在的共同问题。与它们的复杂分子结构有关的有效的抗癌活性已经吸引了合成有机化学团体的大量关注。
目前还需要可以以商品使用规模制备并且保持superstolide A和B的药物性能的新的化合物。这种化合物不但可以用作癌症治疗的治疗剂，而且可以用作进一步研究superstolide A和B的作用机理的药理学工具。
本发明概述
相应地，本发明提供了式I的化合物：
其中∶
环A是5-7元单环或8-12元双环的饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基或(C3-C6)环烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R5是H、羟基、巯基(SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(Ra)2取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R5不存在；
----所代表的键是双键，并且R6是H；或----所代表的键是单键，并且R6是H、羟基或N(Rb)2；
R7是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
R8是-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、-C(=O)NRdRe；
R9是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R10是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
X是-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NRa-、-NRaC(=O)-、-O-C(=O)-NRa-、-NRa-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-或-NRa-C(=O)-NRa-；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；
Rc是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
Rd是H、(C3-C6)环烷基、或(C1-C6)烷基；
Re是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
或其盐。
本发明还提供了含有式I的化合物或其可药用盐以及药用赋形剂的药物组合物。
本发明还提供了治疗或预防动物(例如，哺乳动物，例如，人)的癌症的方法，该方法包括：给予动物式I的化合物或其可药用盐。
本发明还提供了用于医学治疗的式I的化合物或其可药用盐。
本发明还提供了用于预防或治疗癌症的式I的化合物或其可药用盐。
本发明还提供了式I的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物(例如，哺乳动物，例如，人)的癌症药物的用途。
本发明还提供了用于制备式I的化合物或其盐的方法和本文公开的中间体。
附图的简要说明
图1说明了用对数标度系列稀释浓度(1至3000 nM)的截短的superstolide A(化合物3)治疗HT29、A375SM、MEL624、SK-MEL-2、H1299、HCT116、Raji、HL60和MDA-MB231细胞72小时的时候所产生的结果，以及进行MTT试验所测定的截短的superstolide A对细胞死亡的效果。
详细说明
除非另外说明，否则，使用下列定义∶烷基表示直链和支链基团；但对于单独的基团，例如丙基，只包括直链基团、支链异构体，例如，具体指的是异丙基。
本领域技术人员可以理解，可以存在具有手性中心的本发明化合物，并且可以分离为旋光活性和外消旋形式。一些化合物可以显示出多态性。应该理解，本发明包括本发明化合物的任何外消旋的、旋光活性的、多态性的或立体异构的形式或其混合物，它们具有本文所描述的使用性能，如何制备旋光体的方法，在本领域众所周知(例如，利用重结晶技术拆分外消旋式，由旋光活性的起始原料来合成，手性合成，或使用手性固定相进行色谱分离)。
下列基团、取代基和范围的具体含意只用于举例说明；它们不排除在基团和取代基的所定义范围之内的其它所定义的含意或其它含意。具体地说，(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基。
当环A是5-7元单环或8-12元双环碳环基团时，它包括饱和、部分不饱和或芳香的单环和双环碳环。这种基团的例子包括：环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、苯基、萘基、四氢萘基、二环[4,4,0]癸烷，等等。当R5与芳环A或环A中的不饱和碳相连接时，R5不存在。
当环A是5-7元单环或8-12元双环杂环系统时，该环系包括一个或多个(例如1、2、3或4个)选自O、S和N的杂原子以及一个或多个碳原子。该环系可以是饱和、部分不饱和或芳香环系。该环系还可以在一个或多个碳、氮或硫上任选被氧基取代。这种环系的例子包括：吡啶、吡咯、哌啶、喹诺酮、异喹啉，等等。当不要求R5满足它所连接的环A原子的化合价要求时，R5可以不存在。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是式Ia的化合物∶
。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是式Ib的化合物∶
。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是式Ic的化合物∶
。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是式Id的化合物∶
。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是式Ie的化合物∶
。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是式If的化合物∶
。
在一个具体实施方案中，R1和R2各自是H。
在一个具体实施方案中，R1和R2与它们相连接的原子结合在一起，形成双键。
R3的具体含意是H。
R4的具体含意是H。
R5的具体含意是甲基。
R6的具体含意是H。
在一个实施方案中，----所代表的键是单键，并且R6是羟基。
R7的具体含意是H。
R9的具体含意是三氟甲基。
R10的具体含意是三氟甲基。
R8的具体含意是-C(=O)Rc。
X的具体含意是-C(=O)-O-或-O-C(=O)-。
X的具体含意是-C(=O)-NRa-或-NRaC(=O)-。
X的具体含意是O-C(=O)-NRa-或NRa-C(=O)-O-。
X的具体含意是-O-C(=O)-O-。
X的具体含意是NRa-C(=O)NRa-。
在本发明的一个实施方案中，当用楔形(向上)或虚线(向后)键表示化合物时，所表示的绝对立体异构体形式的化合物可以富集大约60%、80%、90%、95%、98%或99%。
在本发明的一个实施方案中，环A是芳环，并且R5不存在。
在一个实施方案中，本发明提供了下式的化合物
或其盐，可以使用与本文所描述方法相似的方法来制备。
如果化合物是充分碱性或酸性的化合物，则式I化合物的盐可以用作分离或纯化式I化合物的中间体。另外，可以合适地给予药用酸或碱式盐形式的式I化合物。药用盐的例子是甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可以使用本领域众所周知的标准方法，获得药用盐，例如，充分碱性的化合物，例如胺，与合适的酸反应。还可以制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如，钙)盐。
本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，它们与本文所列举的那些相同，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界中通常发现的主要原子量或质量数的原子替代。所列举的任何具体原子或元素的所有同位素包括在本发明化合物和其用途范围内。可以结合进本发明的化合物的示范性同位素包括下列的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘，例如，2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H和14C标记的本发明的化合物)可有效用于化合物和/或底物组织分配试验中。氚化的(3H)和碳14(14C)同位素对于它们制备和检测限的容易性是有用的。进一步的，用重同位素(例如氘，即2H)替代可以提供某些治疗优势，产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减低)，由此，在一些情况下是优选的。正电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F可有效用于正电子发射层析成象(PET)研究，以检验底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物一般可以如下制备：按照与本文下面反应路线和/或实施例中所公开方法的类似方法，用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。
可以将式I的化合物配制为药物组合物，并且以适应于所选择的给药途径的各种形式，即，口服或胃肠外、静脉内、肌内、局部或皮下途径，给予哺乳动物宿主，例如人类患者。
由此，通过与药用赋形剂(例如，惰性稀释剂或可吸收的食用载体)联用，可以系统地给予本发明的化合物，例如，口服给予。可以将它们装入硬或软壳胶囊中，可以压缩成片剂，或可以与患者的饮食直接结合。对于口服治疗给药，可以将活性化合物与一或多种赋形剂组合，并且使用可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片等等形式。这种组合物和制剂应该含有至少0.1%的活性化合物。当然，可以改变组合物和制剂的百分比，并且可以合适地在所给定单位剂型的大约2至大约60%重量之间变化。在这种治疗使用的组合物中，活性化合物的数量是可获得有效剂量水平的数量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等等，还可以含有下列物质∶结合剂，例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或调味剂，例如薄荷、冬青油，或可以加入樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的物质之外，它还可以含有液体载体，例如，植物油或聚乙二醇。各种其它物质可以以涂层形式存在，或以改变固体单位剂型的物质形式存在。例如，片剂、丸剂或胶囊可以涂有凝胶、石蜡、片胶或糖等等。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、染料和调味剂，例如樱桃或柑橘调味剂。当然，在制备任何单位剂型过程中使用的任何物质应该是药用物质，并且使用的数量基本上是无毒的。此外，活性化合物可以结合进缓释制剂和元件中。
还可以通过输液或注射方式静脉内或腹膜内给予活性化合物。可以在水中制备活性化合物或它的盐的溶液，任选与无毒的表面活性剂混合。还可以在丙三醇、液体聚乙二醇、甘油三醋酸脂和其混合物以及油中制备分散体。在普通储存条件下并且使用时，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于注射或输液的药物剂型可以包括无菌水溶液或分散体，或含有活性成份的无菌粉末，这种无菌粉末适合于临时制备无菌注射液或能注入的溶液或分散体，任选封装在脂质体中。在所有状况下，最终剂型应该是无菌的流体，并且在制备和储存条件下是稳定的。液体载体或赋形剂可以是溶剂或液体分散介质，例如，含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇，等等)、植物油、无毒的甘油酯和其合适的混合物。例如，通过形成脂质体、在分散体的情况下保持所需要的粒径或利用表面活性剂，可以保持合适流动性。可以利用各种抗菌剂和抗真菌药，例如，对羟苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒，等等，可以防止微生物的作用。在很多情况下，优选，它含有等渗试剂，例如，糖、缓冲液或氯化钠。在组合物中使用延迟吸收试剂，例如，单硬脂酸铝和凝胶，可以导致注射组合物的延长吸收。
在合适溶剂中，根据需要，将需要数量的活性化合物与上面列举的其它组份结合，而后过滤灭菌，可以制备无菌注射液。在无菌粉末(用于制备无菌注射液)的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这种技术可以使存在于先前的无菌滤液中的活性成份加上任何额外的目标组份形成粉末。
对于局部给药，可以使用纯形式的本发明化合物，即，当它们是液体时。然而，通常合乎需要的是，以组合物或制剂形式将它们给予到皮肤上，与皮肤病学可接受的载体组合，这种载体可以是固体或液体。
使用的固体载体包括：细微颗粒固体，例如滑石粉、白土、微晶纤维素、硅胶、氧化铝等等。使用的液体载体包括：水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇混合物，其中，可以以有效水平溶解或分散本发明的化合物，任选借助于无毒的表面活性剂。为了使给定使用的性能最佳化，可以加入助剂，例如香料和额外的抗菌剂。可以将得到的液体组合物施加到吸收垫片上，用于浸渍绑带及其它敷料，或使用泵或烟雾喷射机喷涂到病区上。
还可以与液体载体一起使用增稠剂，例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性的无机材料，形成可涂抹的膏剂、凝胶剂、软膏剂、肥皂等等，直接应用于使用者的皮肤上。
用于给皮肤提供式I化合物的有用的皮肤病学组合物的例子在本领域是已知的；例如，参见Jacquet等人(美国专利。4,608,392)、Geria(美国专利4,992,478)、Smith等人(美国专利4,559,157)和Wortzman(美国专利4,820,508)。
通过在动物模型中比较体外活性和体内活性，可以测定式I化合物的使用剂量。在小鼠及其它动物中外推人类的有效剂量的方法在本领域是已知的，例如，参见美国专利4,938,949。
在治疗应用中需要的该化合物或其活性盐或衍生物的数量，不但随着所选择的具体盐而变化，而且随着给药途径、所治疗病症的性质和患者的年龄以及病症而变化，并且最终由值班医生或临床医师决定。
可以用单剂量来合适地提供目标剂量，或以合适的间隔时间给予分开的剂量，例如，每天两个、三个、四个或更多个子剂量。可以将子剂量本身进一步分开，例如，分为若干分散的不精确的给药形式；例如，用吹入器多次吸入，或对眼睛进行多次滴液。
本发明的进一步的实施方案提供了制备式I化合物的方法，并且用下列方法进行说明，其中，上面给出了一般基团的含义，除非另外限定。
如反应路线1所述，制备了截短的superstolide A(3)，其中，顺式-稠合的功能化萘烷简化为环己烯环，而16元环内酯保持完整。这种化合物的合成在天然产物和所研究的受体之间存在相互作用，并且提供了关于结构-活性关系和药效团鉴定的重要信息。
反应路线1列出了截短的superstolide A(3)的逆向合成分析。按顺序切断，揭示了在合成策略中作为潜在的关键中间体的片段4、5和6，Suzuki、Negishi和Stille偶合在其中起到了作用。
反应路线1. 截短的superstolide A的设计和逆向合成分析。
反应路线2说明了化合物4的制备方法。使用简明的狄尔斯-阿尔德反应，对映体选择性地制备起始原料内酯8，产率73%(95% ee)(参见Ward, D. E.; Santos, M. S. Org. Lett. 2005, 7, 3533)。用LDA处理内酯8，而后用MeI猝灭所得到的烯醇化物，提供化合物11，产率95%，在季碳上具有所需要的立体化学。进行DIBAL还原，而后向乳醇12中加入三甲硅烷基重氮甲烷锂，得到炔7，产率88%(参见Ohira, S.; Okai, K.; Moritani, T. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 92, 721)。使化合物7与2.5当量的n-BuLi反应，得到二价阴离子，将其用3当量的TESOTf淬灭，提供中间体，用5% HCl处理该中间体，化学选择性地断裂TES甲硅烷基醚，提供化合物13，产率86%。将高烯丙醇13小心地氧化为它的相应的醛14，使醛14立即转变为偕二溴化合物4，产率72%。
反应路线2. 对映体选择性合成片段4。
反应路线3说明了化合物5的制备方法。使用改进的文献方法，合成化合物5(参见Paterson, I.; Mackay, A. C. Synlett 2004, 1359)。丁-2-炔-1-醇15立体选择性地转变为Z-烯烃16，产率91%(参见Yujiro Hayashi等人，Angewandte Chemie, International Edition, 2008, 47(35), 6657-6660)(反应路线3)。化合物16的MnO2介导的烯丙基氧化，得到α,β-不饱和醛17，对其进行Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用，得到化合物18，产率89%。化合物18水解，提供羧酸5，产率78%。
反应路线3. 片段5的合成。
反应路线4说明了化合物6的制备方法。实践证明，在烯烃19和乙烯基硼酸频哪醇酯20之间进行交叉复分解反应很困难(参见D'Auria, M. V.等人，J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6658)(反应路线4)。经过大量试验之后，人们发现，使用第二代Grubbs-Hoveyda催化剂，烯烃19成功地转变为反式-乙烯基硼烷6，产率83%(参见Christie Morrill and Robert H. Grubbs, J. Org. Chem., 2003, 68, 6031-6034)。
反应路线4. 片段6的合成。
反应路线5说明了化合物3的制备方法。在偕二溴化合物4和乙烯基硼烷6之间进行Suzuki偶合，提供化合物21，产率70%，具有完整的立体选择性(参见Akira Suzuki, J. Organomet. Chem. 1997, 576, 147)(反应路线5)。在乙烯基溴21和Me2Zn之间进行Negishi偶合，得到所需要的三取代的烯烃22，产率86%，具有完整的立体选择性(参见Ei-ichi Negishi等人，Aldrichimica Acta, 2005, 38, 71)。应注意，与化合物21的炔烃部分连接的三乙基甲硅烷基很重要，这是因为它可以防止环羰基钯化（cyclic carbopalladation），以及而后的交叉耦合，这是与Negishi偶合竞争的主要副反应(参见Ei-ichi Negishi等人，Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4393)。
反应路线5. 三个主要片段的偶合以及完成合成。
通过TBAF除去三个甲硅烷基保护基，得到炔烃23，产率84%，对其进行区域和立体选择性的锡氢化作用，提供乙烯基锡烷24，产率69%。在醇24和羧酸5之间进行区域选择性酯化，提供化合物25，用Ti(O-iPr)4处理，将其异构化为目标酯26。最后，化合物24进行非常彻底的分子内部的Stille偶合，得到截短的superstolide A(3)，产率88%(参见John K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508-524)。
或者，按照反应路线6，化合物25可以转变为化合物3。
反应路线6. 化合物25转化为化合物3。
按照反应路线6，化合物25可以进行分子内部的Stille偶合，形成18元环内酯27，对其进行分子内部的酰基转移，直接得到化合物3。
由商购的起始原料(E)-戊-2,4-二烯-1-醇9，仅仅经过14个步骤，成功地合成了截短的superstolide A(3)，总产率6.2%。应注意，立体化学专一性地构建了存在于靶分子中的所有立构碳和双键。此外，这种集中的合成策略再次表明了络合分子合成中的非常有用的钯催化的交叉偶合反应。
使用本领域众所周知的药理学模型，或使用如下所述的试验，可以测定化合物的抗癌活性。
细胞活力试验∶
进行3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)试验，测定化合物3的抗增殖效果。简要地说，将癌细胞(浓度变化：2,000个细胞/孔(A375SM、MEL624和SK-MEL-2)和5,000个细胞/孔(HT29、H1299和HCT116、Raji 和 HL-60))播种到96孔板上，一式三份。过夜培养之后，在37℃，用对数标度连续提高浓度的化合物3处理细胞72小时。在72小时的最后，用MTT试剂(Sigma-Aldrich，MO)处理细胞，并按照先前所描述的方法测定化合物3的抗增殖效果(Zhou Y, Achanta G, Pelicano H, Gandhi V, Plunkett W, and Huang P(2002). Molecular Pharmacology 61:222-229)。IC50值相当于抑制细胞活力50%时的化合物3的浓度。
使用MTT试验，在两个人类结肠癌细胞系(HT29、HCT116)、三个恶性黑色素瘤细胞系(A375SM、MEL624和SK-MEL-2)、一个人类非小细胞肺癌细胞系(H1299)、一个淋巴瘤细胞系(Raji)、一个血癌细胞系(HL-60)和一个恶性乳腺癌细胞系(MDA-MB231)中，评价化合物3的抗增殖效果。数据(MTT曲线和IC50值表)示于图1和下面的表1中。
表1. 3对于各种恶性肿瘤细胞的抗增殖效果[a]
[a]用对数标度系列稀释浓度的截短的superstolide A(3)(从1 nM至3000 nM)处理这些细胞72小时，并进行MTT试验，测定截短的superstolide A(3)对细胞死亡的效果。
在HT-29细胞中，在抑制肿瘤细胞增殖方面，与母体天然产物superstolide A相比，化合物3的效果提高大约七倍(在HT-29中，superstolide A的IC50值是64 nM)。此外，在其它八个检测的细胞系中，在抑制肿瘤细胞增殖方面，化合物3也是非常有效的(IC50值为10-70 nM)。这些结果证明，16元环内酯是与细胞中的它的假定靶向相互作用药效团，并且官能化的顺式-萘烷变更为环己烯环不会显著地影响抗癌活性。
总之，已经鉴定了简单化的superstolide A类似物，它保持了superstolide A的原始有效的抗癌活性。所使用的对映体选择性合成方法具有高效、集中和灵活性。相应地，它可用于制备其它的式(I)化合物。
本发明还提供了本文公开的新的中间体化合物(例如，选自化合物4-27的化合物)，它们可用于制备式I的化合物，以及提供了制备这种新的中间体化合物的方法和使用这种新的中间体化合物来制备式I化合物的方法。
还可以按照下面反应路线7-8说明的方法，制备本发明的化合物。
反应路线 7
反应路线 8
本发明还提供了可用于制备式I化合物的本文所描述的新方法和新的中间体化合物(例如，反应路线1-8说明的新方法和新的中间体化合物)。
在一个实施方案中，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：将相应的式100的化合物转化为式I的化合物∶
。
在一个实施方案中，本发明提供了使式104的化合物转化为式119的化合物的方法：
。
在一个实施方案中，本发明提供了使式119的化合物转化为式120的化合物的方法：
。
在一个实施方案中，本发明提供了使式124的化合物转化为式103的化合物的方法：
。
在一个实施方案中，本发明提供了使式204的化合物转化为式219的化合物的方法：
。
在一个实施方案中，本发明提供了使式219的化合物转化为式220的化合物的方法：
。
在一个实施方案中，本发明提供了使式224的化合物转化为式203的化合物的方法：
。
现在，通过下列非限制性的实施例来解释本发明。
实施例
一般方法∶
除非另有说明，否则，反应在直火干燥的玻璃器皿中、在氩气的正压下进行，使用新蒸馏的溶剂。用钠/二苯甲酮蒸馏出四氢呋喃(THF)和二乙醚，而后应用。用CaH2蒸馏出二氯甲烷和甲苯。从Aldrich购买无水甲醇(99.8%)。使用动态吸附剂硅胶w/h F-254 250μm玻璃板，进行薄层色谱(TLC)。利用UV吸收(254 nm)，进行所展开的色谱的显色，并观测溶液。通常使用的TLC观测染色剂是∶茴香醛溶液和12-磷钼酸溶液。使用动态吸附硅胶(32-63μm)进行柱色谱。
用Bruker Advance 300(300 MHz)记录所有1H-NMR和13C-NMR光谱。在记录的1H NMR光谱中，提供数据的方式如下∶化学位移(δ标度以ppm表示，相对于CDCl3中的残留质子的δ H 7.26和 C6D6中的残留质子的δ H 7.16)、积分、多重性(s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=宽峰)，偶合常数(J/Hz)。直接从光谱中获取偶合常数，并且未经校正。在记录的13C NMR光谱中，δ标度以ppm报道所有的化学位移值，内标为CDCl3的δ C 77.16和 C6D6的δ C 128.06。使用电喷射离子化作为电离源(ESI)，进行质谱测定。在Jasco P-1020旋光计上测定旋光度。熔点未经校正。
缩写
实施例 1. 制备化合物3
向酯26(38 mg，42.3μmol)的DMF(42 ml)溶液中加入i-Pr2NEt(76μl)、 AsPh3(10 mg，33.6μmol)和Pd2(dba)3(8 mg，8.74μmol)，并将该反应混合物通过三个冻融循环进行脱气。然后，用铝箔覆盖烧瓶，并将该反应混合物在室温下搅拌8小时。在高真空旋转蒸发下除去DMF，并用制备TLC纯化残余物，得到最后的内酯3(18 mg)白色固体，产率88%。
化合物3的数据∶[α] =+192.0(c=0.91 in CHCl3); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.08(1H, dd, J=10.8, 15.3 Hz), 6.54(1H, dd, J=15.3 Hz), 6.17(1H, d, J=15.3 Hz), 6.13(1H, d, J=8.4 Hz), 5.81(1H, d, J=11.1 Hz), 5.60(1H, d, J=12.3 Hz), 5.56(1H, d, J=16.5 Hz), 5.55-5.50(1H, m), 5.39-5.36(1H, m), 5.33(1H, d, J=10.5 Hz), 5.18(1H, dd, J=10.5, 15.3 Hz), 4.70(1H, dd, J=0.9, 10.5 Hz), 4.51(1H, d, J=3.9 Hz), 4.10-4.06(1H, m), 3.04(1H, ddd, J=2.7, 4.2, 10.5 Hz), 2.86(1H, dd, J=5.4, 9.9 Hz), 2.64-2.55(1H, m), 2.02(2H, br), 1.86(3H, s), 1.80(3H, s), 1.73-1.61(2H, m), 1.67(3H, s), 1.31-1.23(1H, m), 0.99(3H, s), 0.97(3H, d, J=7.2 Hz), 0.95(3H, d, J=7.2 Hz), 0.77(3H, d, J=6.9 Hz); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 169.8, 169.0, 144.5, 143.7, 139.7, 137.0, 134.3, 130.7, 128.9, 127.7, 125.6, 125.0, 124.3, 120.2, 73.1, 45.4, 42.4, 40.4, 38.0, 37.5, 28.9, 26.1, 23.6, 22.8, 21.4, 18.0, 12.7, 12.6, 8.82; HR-MS(ESI): C30H43NO4Na+[M+Na+]的计算值∶504.3084，实测值：504.3087。
中间体酯26制备如下。
a. 制备化合物5
化合物5的数据∶ 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.43(1H, dd, J=10.2, 15.3 Hz), 6.31(1H, d, J=10.5 Hz), 6.03(1H, d, J=15.3 Hz), 2.72(3H, s); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 172.0, 148.4, 132.6, 122.2, 113.6, 35.0; HR-MS(ESI): C6H6O2I-[M-H+]的计算值∶236.9407，实测值：236.9414。
b. 制备化合物6
在80℃，向烯烃19(200 mg，0.44 mmol)和乙烯基硼酸频那醇酯(120μl，0.71mmol)的无水甲苯(2 ml)溶液中逐滴加入Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(28 mg，44.6μmol)在甲苯(2 ml)中。将第二批乙烯基硼酸频那醇酯(120μl，0.71 mmol)加入到该反应混合物中，而后逐滴加入第二批Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(12 mg，19.2μmol)在甲苯(1 ml)中。加入Hoveyda-Grubbs催化剂之后，将该反应混合物在80℃搅拌，并冷却至室温。在旋转蒸发器上除去溶剂，用快速色谱纯化残余物(己烷/EtOAc=5:1-3:1)，得到6(213 mg)浅黄色油，产率83%。
化合物6的数据∶[α] =33.5(c=0.82，在CH2Cl2中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.55(1H, dd, J=7.5, 18.0 Hz), 5.47(1H, d, J=7.2 Hz), 5.36(1H, d, J=18.0 Hz), 3.97-3.92(1H, m), 3.59-3.56(2H, m), 2.51-2.40(1H, m), 1.83(3H, s), 1.68-1.56(1H, m), 1.15(12H, s), 0.81(9H, s), 0.98-0.83(18H, m), 0.57(3H, d, J=8.1 Hz), 0.52(3H, d, J=7.8 Hz),-0.07(6H, s); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.3, 156.0, 83.0, 76.7, 75.5, 46.9, 44.9, 41.7, 26.0, 24.8, 24.7, 23.6, 18.3, 16.5, 15.7, 7.21, 5.62,-3.65,-4.57; HR-MS(ESI): C30H62NO5NaSi2 +[M+Na+]的计算值∶606.4152，实测值：606.4171。
c. 制备化合物8
在0℃，在氩气氛围中，将Me2Zn(9.46 ml，2M，在甲苯中，18.9 mmol)加入到二烯醇9(1.59 g，18.9 mmol)的CH2Cl2(95 ml)搅拌溶液中。在0℃，在氩气氛围中，将MeMgBr(6.28 ml，3M，在乙醚中，18.9 mmol)加入到(R)-(+)-BINOL(5.41 g，18.9 mmol)的CH2Cl2(95 ml)搅拌溶液中。5分钟之后，在0℃，在氩气氛围中，将Me2Zn溶液加入到MeMgBr溶液中。5分钟之后，将该混合物用CH2Cl2(加入760 ml CH2Cl2，二烯醇9的浓度∶0.02M)稀释，而后加入丙烯酸甲酯(25.7 ml，283.8 mmol)。将该反应混合物升温至室温，经过指定时间之后，加入饱和NaHCO3水溶液(大约2 mL)进行猝灭。将得到的混合物通过Na2SO4和硅藻土的短柱，并将合并的洗脱液和洗液浓缩。手性配体(R)-BINOL具有与目标产物几乎相同的Rf值。因此，必须使用TESOTf/NEt3，将(R)-BINOL转化为它的二甲硅烷基醚，而后纯化。在0℃，将残余油溶于CH2Cl2(100 ml)中，并向上述溶液中分别加入NEt3(6.59 ml，47.3 mmol)和TESOTf(9.40 ml，41.6 mmol)。将该反应混合物升温至室温，并用饱和NaHCO3水溶液(10 ml)淬灭。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(10 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=10:1-5:1)，得到内酯8(1.85 g)无色油，产率73%。
化合物8的数据∶[α] =-117.0(c=1.00，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 5.96-5.91(1H, m), 5.61(1H, dd, J=2.4, 9.9 Hz), 4.37(1H, dd, J=6.3, 8.7 Hz), 4.05(1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 3.11-3.05(1H, m), 2.87-2.82(1H, m), 2.12-1.93(3H, m), 1.86-1.72(1H, m); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 178.8, 130.7, 125.3, 72.2, 38.1, 35.3, 21.0, 19.7。
d. 制备化合物11
在-30℃，向二异丙胺(1.89 ml，10.8 mmol)的THF(15 ml)溶液中加入n-BuLi(4.32 ml，2.5M，在己烷中，10.9 mmol)。将该反应混合物在-30℃下搅拌15分钟之后，冷却至-78℃，通过导管将内酯8(1.0 g，7.24 mmol)的THF(20 ml)溶液加入到上述溶液中。在30分钟内，将该浅黄色溶液加热至-30℃，并再次冷却至-78℃。在-78℃，顺序加入六甲基磷酰胺(1.88 ml，10.8 mmol)和MeI(0.9 ml，14.5 mmol)之后，将该反应混合物升温至室温，用饱和NaHCO3水溶液(5 mL)淬灭，并用EtOAc(20 mL)稀释。分离有机相，并将水相用EtOAc(5 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=5:1)，得到α-甲基内酯11( 1.05 g)无色油，产率95%。
化合物11的数据∶[α] =-113.9(c=1.43，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 5.94-5.88(1H, m), 5.63-5.58(1H, m), 4.46(1H, dd, J=7.2, 9.0 Hz), 3.94(1H, dd, J=4.5, 8.7 Hz), 2.70-2.66(1H, m), 2.10-2.03(2H, m), 1.91(1H, ddd, J=5.7, 5.7, 13.2 Hz), 1.55(1H, ddd, J=6.6, 6.9, 13.5 Hz), 1.27(3H, s); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 181.4, 129.5, 124.7, 70.9, 42.3, 40.9, 27.4, 22.0, 21.4; HR-MS(ESI): C9H13O2 +[M+H+]的计算值∶153.0910，实测值：153.0913。
e. 制备化合物12
在-78℃，在氩气氛围中，向内酯11(1.1 g，7.24 mmol)的CH2Cl2(25 ml)溶液中逐滴加入DIBAL-H溶液(7.9 ml，1.0M，在CH2Cl2中，7.9 mmol)。在-78℃下搅拌25分钟之后，在-78℃，逐滴加入饱和NaHCO3水溶液(1 mL)，猝灭该反应。将得到的混合物用CH2Cl2(100 ml)稀释，并加入饱和酒石酸钾钠水溶液(50 ml)。将该混合物强力搅拌1小时。分离有机相，并将水层用CH2Cl2(20 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=2/1)，得到化合物12(992 mg)白色泡沫体，产率89%。
化合物12的数据(两个非对映体的混合物，1:0.22)∶1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 5.77 5.70(1.22H, m), 5.66-5.55(1.22H, m), 5.09(0.22H, d, J=5.7 Hz), 4.95(1H, d, J=2.7 Hz), 4.27(1H, dd, J=8.1, 9.0 Hz), 4.02(0.22H, dd, J=8.1, 8.4 Hz), 3.62(0.22H, dd, J=8.1, 9.6 Hz), 3.53(1H, dd, J=8.1, 8.4 Hz), 2.55-2.48(1H, m), 2.41-2.33(0.22H, m), 2.13-1.99(2H+0.44H, m), 1.69-1.31(2H+0.44H, m), 1.03(3H+0.66H, s); 主要异构体的13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 126.9, 125.4, 104.8, 73.2, 43.2, 42.1, 27.8, 21.8, 17.5; 次要异构体的13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 128.2, 124.6, 106.7, 71.5, 44.9, 41.1, 22.8, 22.1, 21.6. .HR-MS(ESI): C9H13O2 -[M-H+]的计算值∶153.0910，实测值：153.0913。
f. 制备化合物7
在-30℃，向二异丙胺(4.28 ml，30.5 mmol)的THF(50 ml)溶液中加入n-BuLi(12.2 ml，2.5M，在己烷中，30.5 mmol)。将该反应混合物在-30℃下搅拌15分钟之后，冷却至-78℃，并将(三甲硅烷基)重氮甲烷(7.64 mL，2.0M，在二乙醚中，15.3 mmol)加入到上述溶液中。在20分钟内，将该浅黄色溶液升温至-50℃，并再次冷却至-78℃。在-78℃加入化合物12(1.57 g，10.2 mmol)的THF(10 ml)溶液之后，将该反应混合物升温至室温，用饱和NaHCO3水溶液(5 ml)淬灭，并用CH2Cl2(20 ml)稀释。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(5 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=3:1)，得到乙炔7(1.34 g)浅黄色油，产率88%。
化合物7的数据∶[α] =+99.3(c=1.12，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 5.78-5.72(1H, m), 5.57(1H, ddd, J=2.4, 4.5, 10.2 Hz), 3.81(3.81, dd, J=5.4, 11.7 Hz), 3.68(1H, dd, J=5.7, 10.8 Hz), 2.60(1H, br), 2.27-2.16(1H, m), 2.11(1H, s), 2.09-2.04(1H, m), 2.01-1.91(1H, m), 1.76-1.70(1H, m), 1.50(1H, ddd, J=3.9, 5.4, 14.7 Hz), 1.28(3H, m); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 127.6, 126.2, 89.2, 70.1, 64.1, 47.3, 34.8, 32.0, 27.9, 22.8; HR-MS(ESI): C10H15O+[M+H+]的计算值∶151.1117，实测值：151.1112。
g. 制备化合物13a和13
在-78℃，在氩气氛中，向化合物7(502 mg，3.34 mmol)的THF(10 ml)溶液中逐滴加入n-BuLi的溶液(4.28 ml，2.5M，在己烷中，10.7 mmol)。在-78℃下搅拌15分钟之后，在-78℃，将TESOTf(1.89 mL，8.35 mmol)加入到上述反应溶液中。将该反应混合物升温至室温，用饱和NaHCO3水溶液(5 ml)淬灭，并用EtOAc(20 mL)稀释。分离有机相，并将水相用EtOAc(5 mL×3)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。将粗品二-TES保护的化合物13a再溶解在THF/15% HCl水溶液(10 mL/2 mL)中。将上述溶液在室温下搅拌15分钟，用饱和NaHCO3水溶液(5 mL)淬灭，并用EtOAc(60 mL)稀释。分离有机相，并将水相用EtOAc(5 ml×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=3:1)，得到醇13(760 mg)无色油，2步的产率为86%。
化合物13a的数据∶[α] =+45.7(c=0.92，在CH2Cl2中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 5.75-5.65(2H, m), 3.99(1H, dd, J=4.8, 9.6 Hz), 3.54(1H, dd, J=9.6, 9.6 Hz), 2.34(1H, m), 2.11-2.07(1H, m), 1.99-1.90(1H, m), 1.72(1H, ddd, J=2.7, 5.4, 12.6 Hz), 1.49(1H, ddd, J=5.1, 10.8, 12.6 Hz), 1.31(3H, s), 0.97(9H, t, J=7.8 Hz), 0.96(9H, t, J=7.8 Hz), 0.61(6H, q, J=7.8 Hz), 0.53(6H, q, J=7.8 Hz); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 126.8, 126.7, 111.9, 82.2, 64.6, 47.4, 36.0, 33.2, 28.5, 23.3, 7.53, 6.83, 4.66, 4.43; HR-MS(ESI): C22H43OSi2 +[M+H+]的计算值∶379.2847，实测值：379.2838。
化合物13的数据∶[α] =+65.9(c=1.02，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 5.81-5.75(1H, m), 5.58(1H, ddd, J=2.1, 2.4, 9.9 Hz), 3.79(2H, d, J=5.4 Hz), 2.71(1H, br), 2.31-2.18(1H, m), 2.13-2.08(1H, m), 2.04-1.93(1H, m), 1.78(1H, ddd, J=2.4, 2.4, 12.9 Hz), 1.55(1H, ddd, J=2.4, 2.4, 13.2 Hz), 1.31(3H, s), 0.96(9H, t, J=7.8 Hz), 0.56(6H, q, J=7.8 Hz); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 127.7, 126.2, 113.8, 83.5, 64.2, 47.7, 34.6, 32.8, 27.8, 22.8, 7.43, 4.47; HR-MS(ESI): C16H29OSi+ [M+H+]的计算值∶265.1982，实测值：265.1975。
h. 制备化合物14
在-78℃，向DMSO(0.3 ml，4.2 mmol)的CH2Cl2(5 ml)溶液中加入草酰氯(245μl，98%，2.80 mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌片刻之后，将醇13(370 mg，1.40 mmol)的CH2Cl2(2 mL)溶液加入到上述溶液中。将得到的溶液在-78℃下搅拌片刻，并加入二异丙基乙胺。将该反应混合物升温至室温，用饱和NaHCO3水溶液(5 ml)淬灭，并用CH2Cl2(20 mL)稀释。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(5 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在0℃下真空浓缩，得到醛14的CH2Cl2(3 mL)溶液，其不用纯化就可直接在下一步中使用。
化合物14的数据∶1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.67(1H, d, J=2.7 Hz), 5.85-5.82(1H, m), 5.46-5.42(1H, m), 2.60-2.58(1H, m), 2.28-2.20(1H, m), 2.01-1.92(2H, m), 1.77-1.69(1H, m), 1.51-1.42(1H, m), 1.25(3H, s), 0.84(9H, q, J=7.8 Hz), 0.51-0.38(6H, t, J=7.8 Hz); HR-MS(ESI): C16H27OSi+[M+H+]的计算值∶263.1826，实测值：263.1831。
i. 制备化合物4
在0℃，向PPh3(2.93 g，11.2 mmol)的CH2Cl2(5 ml)溶液中加入CBr4(1.85 g，5.6 mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌片刻之后，加入二异丙基乙胺(2.19 ml，12.6 mmol)。将所得到的暗橙色混合物在0℃下搅拌片刻，并加入醛14的CH2Cl2(2 mL)溶液。在0℃下搅拌10分钟，用饱和NaHCO3水溶液(5 mL)淬灭该反应，并用CH2Cl2(20 mL)稀释。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(5 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=3:1)，得到二溴化合物4(421 mg)浅黄色油，两步的产率为72%。
化合物4的数据∶[α] =+23.9(c=0.91，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.60(1H, d, J=9.9 Hz), 5.82-5.76(1H, m), 5.31(1H, ddd, J=2.4, 4.2, 9.9 Hz), 2.92(1H, ddd, J=2.4, 3.6, 9.9 Hz), 2.39-2.31(1H, m), 2.10-1.98(1H, m), 1.82(1H, ddd, J=2.7, 3.0, 12.9 Hz), 1.55(1H, ddd, J=5.4, 10.5, 12.9 Hz), 1.26(3H, s), 0.99(9H, t, J=7.8 Hz), 0.58(6H, q, J=7.8 Hz); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 140.1, 128.5, 125.1, 111.5, 89.5, 83.7, 50.5, 35.1, 34.8, 28.1, 23.5, 7.70, 4.75; HR-MS(ESI): C17H27SiBr-2 +[M+H+]的计算值∶417.0243，实测值：417.0238。
j. 制备化合物21
在室温下，向二溴烯烃4(182 mg，0.44 mmol)、Pd(PPh3)4(25 mg，22μmol)和硼酸乙烯基酯6(272 mg，0.47 mmol)的脱气THF/水(2.4 ml/0.8 ml)搅拌溶液中加入乙醇铊(87 mg，0.35 mmol)。在室温下搅拌片刻之后，加入另一批乙醇铊(130 mg，0.52 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌片刻，用EtOAc(50 mL)和水(15 mL)稀释。通过硅藻土过滤除去固体。分离有机层，并用EtOAc(20 mL)提取水溶液两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，20:1)，得到化合物21(242 mg，70%)无色油膜。
化合物21的数据∶[α] =+19.7(c=1.83，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.18-6.02(3H, m), 5.76-5.71(1H, m), 5.53(1H, d, J=15.9 Hz), 5.27(1H, dd, J=1.8, 9.6 Hz), 4.04-3.99(1H, m), 3.73(1H, dd, J=2.1, 6.3 Hz), 3.63(1H, dd, J=3.3, 6.9 Hz), 3.27-3.22(1H, m), 2.70-2.62(1H, m), 2.45-2.33(1H, m), 2.06-1.96(1H, m), 1.94(3H, s), 1.83-1.69(2H, m), 1.54(1H, ddd, J=5.1, 11.7, 12.9 Hz), 1.19(3H, s), 1.09(3H, d, J=6.6 Hz), 1.08(3H, d, J=6.6 Hz), 1.01-0.92(21H, m), 0.91(9H, s), 0.65(6H, dt, J=0.6, 7.8 Hz), 0.55(6H, dt, J=0.6, 8.1 Hz), 0.03-0.01(6H, m); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.5, 137.3, 133.6, 129.9, 127.7, 126.75, 126.73, 112.1, 82.9, 77.7, 74.9, 49.0, 47.1, 42.3, 41.2, 35.6, 35.5, 28.3, 26.1, 23.8, 23.7, 18.5, 18.4, 15.7, 7.75, 7.34, 5.82, 4.83,-3.72,-4.53; HR-MS(ESI): C41H76NO3NaSi3Br+[M+Na+]的计算值∶816.4209，实测值：816.4222。
k. 制备化合物22
在0℃，向Pd(t-Bu3P)2(2 mg，4.1μmol)的脱气THF(0.60 ml)溶液中加入ZnMe2的溶液(200μl，1.2M，在甲苯中，241μmol)。在0℃，将此溶液通过导管加入到纯的溴烯烃21(64 mg，80.5μmol)中。在0℃下搅拌4.5小时，用饱和NaHCO3水溶液(5 mL)淬灭该反应，并用CH2Cl2(20 mL)稀释。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(5 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=3:1)，得到化合物22(51 mg)无色油，产率86%。
化合物22的数据∶[α] =+17.3(c=0.74，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.11(1H, d, J=15.9 Hz), 5.64(1H, dd, J=8.7, 15.9 Hz), 5.73-5.55(3H, m), 5.25(1H, d, J=9.9 Hz), 4.10-3.95(1H, m), 3.74(1H, dd, J=2.4, 6.3 Hz), 3.64(1H, dd, J=3.0, 6.9 Hz), 2.91(1H, d, J=9.9 Hz), 2.60-2.32(2H, m), 2.06(3H, s), 1.86-1.70(3H, m), 1.76(3H, d, J=0.9 Hz), 1.58-1.50(1H, m), 1.15(3H, s), 1.10(3H, d, J=6.9 Hz), 1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.00(9H, t, J=8.1 Hz), 0.99(9H, t, J=8.1 Hz), 0.94-0.89(3H, m), 0.92(9H, s), 0.67(6H, q, J=8.1 Hz), 0.56(6H, q, J=8.1 Hz), 0.05(3H, s), 0.02(3H, s); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 168.3, 135.5, 134.5, 132.2, 129.4, 128.6, 126.9, 112.2, 82.3, 77.6, 74.9, 46.9, 45.0, 41.9, 41.8, 35.8, 28.1, 25.9, 23.8, 23.5, 18.4, 18.3, 15.8, 13.0, 11.5, 7.60, 7.19, 5.67, 4.72,-3.94,-4.70; HR-MS(ESI): C42H79NO3NaSi3 +[M+Na+]的计算值∶752.5260，实测值：752.5249。
l. 制备化合物23
在0℃，向甲硅烷基醚22(157 mg，214μmol)的THF(4 ml)搅拌溶液中加入TBAF的溶液(0.65 ml，1M，在THF中，0.65 mmol)。将该反应逐渐地升温至25℃，搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液(5 ml)淬灭该反应，并用CH2Cl2(20 ml)稀释。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(5 ml×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH=30:1-20:1)，得到二醇23(70 mg)无色油，产率84%。
化合物23的数据∶[α] =+50.3(c=1.07 in CHCl3); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.28(1H, d, J=15.6 Hz), 5.86(1H, d, J=9.0 Hz), 5.79-5.74(1H, m), 5.64(1H, d, J=10.2 Hz), 5.42(1H, dd, J=9.0, 15.6 Hz), 5.33-5.28(1H, m), 4.24-4.12(1H, m), 3.73(1H, dd, J=2.1, 9.6 Hz), 3.53(1H, br), 3.41(1H, br), 2.94(1H, ddd, J=2.4, 3.6, 10.2 Hz), 2.41-2.27(2H, m), 2.12-2.03(1H, m), 2.10(1H, s), 1.99(3H, s), 1.90-1.82(2H, m), 1.79(3H, d, J=1.2 Hz), 1.57(1H, ddd, J=8.7, 11.1, 12.6 Hz), 1.21(3H, s), 1.19(3H, d, J=6.6 Hz), 0.98(3H, d, J=4.2 Hz), 0.96(3H, d, J=4.2 Hz); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 169.2, 137.8, 134.2, 133.1, 129.9, 128.2, 127.1, 88.2, 77.6, 74.0, 69.7, 47.1, 44.6, 41.8, 35.2, 35.1, 34.7, 28.1, 23.6, 23.4, 16.7, 15.3, 13.1, 9.92; C24H38NO3 +[M+H+]的计算值∶388.2846，实测值：388.2852。
m. 制备化合物24
在室温下，向炔烃23(70 mg，0.18 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(19 mg，27μmol)的脱气CH2Cl2(2 ml)搅拌溶液中加入Bu3SnH(73μl，0.27 mmol)。5分钟之后，加入另一批Bu3SnH(49μl，0.18 mmol)。在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3水溶液(5 mL)淬灭该反应，并用CH2Cl2(20 mL)稀释。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(5 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH=50:1-30:1)，得到乙烯基锡烷24(85 mg)无色油，产率69%。
化合物24的数据∶[α] =+83.2(c=0.88，在CHCl3中);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.04(1H, d, J=15.6 Hz), 5.95(1H, d, J=19.5 Hz), 5.75(1H, d, J=19.5 Hz), 5.65-5.57(2H, m), 5.31-5.16(3H, m), 4.13-4.01(1H, m), 3.58(1H, d, J=9.3 Hz), 3.40(1H, dd, J=6.6, 12.3 Hz), 3.16(1H, d, J=6.6 Hz), 2.81-2.76(1H, m), 2.23-2.07(1H, m), 2.05-1.93(1H, m), 1.87(3H, s), 1.82(1H, br), 1.75-1.71(1H, m), 1.65(3H, d, J=0.9 Hz), 1.52-1.32(8H, m), 1.25-1.13(8H, m), 1.08(3H, d, J=6.6 Hz), 0.91-0.71(24H, m); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 169.2, 154.7, 138.3, 134.5, 132.7, 129.1, 128.7, 126.6, 123.9, 78.0, 74.0, 47.2, 44.6, 42.0, 40.7, 35.1, 32.7, 29.3, 27.4, 25.2, 23.7, 23.2, 16.8, 15.5, 13.9, 13.0, 10.0, 9.66。HR-MS(ESI): C36H65NO3NaSn+[M+Na+]的计算值∶702.3879，实测值：702.3884。
n. 制备化合物25
在室温下，向二醇24(55 mg，81.1μmol)、不饱和酸5(24 mg，101.4μmol)、EDCI(39 mg，202.8μmol)和i-Pr2NEt(70μl，0.41 mmol)的CH2Cl2(1 ml)搅拌溶液中加入DMAP(25 mg，202.8μmol)的CH2Cl2溶液。在室温下搅拌8小时，用饱和NaHCO3水溶液(2 mL)淬灭该反应，并用CH2Cl2(10 mL)稀释。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(5 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=1:1-1:2)，得到酯25(53 mg)无色油，产率73%。
化合物25的数据∶[α] =+26.2(c=1.38，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.29(1H, dd, J=10.2, 15.0 Hz), 6.19(1H, d, J=10.5 Hz), 6.10(1H, d, J=8.1 Hz), 6.01(1H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=3.6 Hz), 5.94(1H, d, J=2.4 Hz), 5.75(1H, d, J=19.5 Hz), 5.60-5.56(1H, m), 5.33(1H, dd, J=8.4, 15.6 Hz), 5.30-5.26(1H, m), 5.15(1H, d, J=10.2 Hz), 4.93(1H, dd, J=1.8, 9.6 Hz), 4.28-4.24(1H, m), 3.17(1H, d, J=10.2, 9.6 Hz), 2.81-2.76(1H, m), 2.61(3H, s), 2.20-2.12(1H, m), 2.06-1.85(3H, m), 1.85(3H, s), 1.83-1.78(1H, m), 1.64(3H, d, J=0.6 Hz), 1.48-1.32(8H, m), 1.24-1.12(6H, m), 1.04(3H, d, J=6.9 Hz), 0.90-0.71(24H, m); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 169.3, 167.6, 154.2, 147.4, 136.9, 133.7, 133.0, 132.5, 129.7, 128.9, 126.4, 124.0, 122.3, 113.4, 78.9, 73.0, 46.4, 44.5, 40.9, 40.6, 36.3, 35.0, 33.2, 29.1, 27.2, 25.1, 23.6, 23.1, 16.8, 14.1, 13.8, 12.9, 9.53, 8.41; HR-MS(ESI): C42H71NO4SnI+[M+H+]的计算值∶900.3444，实测值：900.3442。
o. 制备化合物26
在室温下，向酯25(17 mg，18.9μmol)的CH2Cl2(1 ml)搅拌溶液中加入Ti(O-i-Pr)4(49μl，0.77M，在CH2Cl2中，37.9μmol)的CH2Cl2溶液。在室温下搅拌8小时，用饱和NaHCO3水溶液(2 mL)淬灭该反应，并用CH2Cl2(10 mL)稀释。分离有机相，并将水相用CH2Cl2(5 mL×3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱纯化(己烷/EtOAc=1:1-1:2)，得到酯26(14 mg)无色油，产率82%。
化合物26的数据∶[α] =+42.4(c=1.00，在CHCl3中); 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.32(1H, dd, J=10.5, 15.3 Hz), 6.21(2H, d, J=9.3 Hz), 6.11(1H, d, J=19.5 Hz), 6.03(1H, d, J=15.6 Hz), 5.93(1H, d, J=15.0 Hz), 5.84(1H, d, J=19.5 Hz), 5.67(1H, dd, J =2.4, 9.6 Hz), 5.38-5.30(2H, m), 5.22(1H, d, J=10.2 Hz), 4.98(1H, d, J=9.3 Hz), 4.19-4.15(1H, m), 3.99(1H, d, J=3.9 Hz), 3.10(1H, ddd, J=3.0, 3.9, 10.2 Hz), 2.89-2.84(1H, m), 2.68(3H, s), 2.55(1H, dd, J=7.8, 15.9 Hz), 2.07-2.01(2H, m), 1.95(3H, s), 1.84-1.74(1H, m), 1.64(3H, s), 1.57-1.43(8H, m), 1.37-1.23(6H, m), 1.06(3H, d, J=6.6 Hz), 1.01(3H, d, J=6.9 Hz), 0.93-0.82(21H, m); 13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 169.0, 168.3, 154.2, 147.5, 136.1, 133.4, 133.0, 132.5, 129.0, 128.6, 126.4, 123.9, 122.1, 113.2, 77.9, 73.2, 45.3, 44.5, 40.6, 38.7, 37.5, 34.9, 33.9, 29.2, 27.3, 25.1, 23.6, 23.2, 17.1, 13.8, 12.9, 12.7, 9.55, 8.50; HR-MS(ESI): C42H71NO4SnI+[M+H+]的计算值∶900.3444，实测值：900.3471。
实施例 2.
在NCI-60细胞试验中检测化合物3，并且发现它针对血癌、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌具有活性。
实施例 3.
下列举例说明代表性的药物剂型，其含有式I的化合物('化合物X ')，在人类中用于治疗或预防性应用。
(i) 片剂 1 mg/片
化合物X= 100.0
乳糖 77.5
聚维酮 15.0
交联羧甲纤维素钠 12.0
微晶纤维素 92.5
硬脂酸镁 3.0
300.0
(ii) 片剂2 mg/片
化合物X= 20.0
微晶纤维素 410.0
淀粉 50.0
羧甲淀粉钠 15.0
硬脂酸镁 5.0
500.0
(iii) 胶囊剂 mg/胶囊
化合物X= 10.0
胶体二氧化硅 1.5
乳糖 465.5
预凝淀粉 120.0
硬脂酸镁 3.0
600.0
(iv)针剂1(1 mg/ml) mg/ml
化合物X=(游离酸形式) 1.0
磷酸二钠 12.0
一元磷酸钠 0.7
氯化钠 4.5
1.0N氢氧化钠溶液
(pH值调节至7.0-7.5) q.s.
注射用水 q.s. ad 1 mL
(v) 针剂2(10 mg/ml) mg/ml
化合物X=(游离酸形式) 10.0
一元磷酸钠 0.3
磷酸二钠 1.1
聚乙二醇400 200.0
1.0N氢氧化钠溶液
(pH值调节至7.0-7.5) q.s.
注射用水 q.s. ad 1 mL
(vi) 气雾剂 mg/桶
化合物X= 20.0
油酸 10.0
三氯氟代甲烷 5,000.0
二氯二氟甲烷 10,000.0
二氯四氟乙烷 5,000.0。
可以利用药物领域众所周知的常规方法来获得上述制剂。
本文以引证的方式结合所有的出版物、专利和专利文献，如同单独引入作为参考一样。参照各种具体和优选实施方案和技术来描述本发明。然而，应该理解，可以进行许多改变和改进，同时，保持在本发明的精神和范围之内。
Claims (32)
1. 式I的化合物∶
其中∶
环A是5-7元单环或8-12元双环的饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基或(C3-C6)环烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R5是H、羟基、巯基(SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(Ra)2取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R5不存在；
----所代表的键是双键，并且R6是H；或----所代表的键是单键，并且R6是羟基、H或N(Rb)2；
R7是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
R8是-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、-C(=O)NRdRe；
R9是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R10是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
X是-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NRa-、-NRaC(=O)-、-O-C(=O)-NRa-、-NRa-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-或-NRa-C(=O)-NRa-；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；
Rc是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
Rd是H、(C3-C6)环烷基、或(C1-C6)烷基；
Re是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
或其盐。
2. 权利要求1的化合物，其是式Ia的化合物∶
其中∶
R1和R2各自独立地是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基各自任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；或R1和R2与它们相连接的原子结合在一起，形成双键；
R3是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基各自任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；R4是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基各自任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；或R3和R4与它们相连接的原子结合在一起，形成5、6或7元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环，所述环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、CF3、CH2F、CHF2、F、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基或(C1-C6)烷氧羰基；
R5是H、羟基、巯基(SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素或N(Ra)2取代；
----所代表的键是双键，并且R6是H；或----所代表的键是单键，并且R6是H、羟基或N(Rb)2；
R7是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
R8是-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、-C(=O)NRdRe；
R9是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R10是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
X是-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NRa-、-NRaC(=O)-、-O-C(=O)-NRa-、-NRa-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-或-NRa-C(=O)-NRa-；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；
Rc是H、(C3-C6)环烷基、或(C1-C6)烷基；
Rd是H、(C3-C6)环烷基、或(C1-C6)烷基；
Re是H、(C3-C6)环烷基、或(C1-C6)烷基；
或其盐。
3. 权利要求2的化合物，其是式Ib的化合物∶
或其盐。
4. 权利要求2的化合物，其是式(Ic)的化合物∶
或其盐。
5. 权利要求2的化合物，其是式Id的化合物∶
或其盐。
6. 权利要求2-4的任一项的化合物，其中，R1和R2各自是H。
7. 权利要求2-4的任一项的化合物，其中，R1和R2与它们相连接的原子结合在一起，形成双键。
8. 权利要求2-7的任一项的化合物，其中，R3是H。
9. 权利要求2-8的任一项的化合物，其中，R4是H。
10. 权利要求1-9的任一项的化合物，其中，R5是甲基。
11. 权利要求1-10的任一项的化合物，其中，----所代表的键是双键，R6是H。
12. 权利要求1-10的任一项的化合物，其中，----所代表的键是单键，R6是羟基。
13. 权利要求1-12的任一项的化合物，其中，R7是H。
14. 权利要求1-13的任一项的化合物，其中，R8是-C(=O)Rc。
15. 权利要求1-14的任一项的化合物，其中，X是-C(=O)-O-或-O-C(=O)-。
16. 权利要求1-14的任一项的化合物，其中，X是-C(=O)-NRa-或-NRaC(=O)-。
17. 权利要求1-14的任一项的化合物，其中，X是-C(=O)-O-。
18. 药物组合物，其含有权利要求1-17的任一项所述的化合物或其可药用盐以及药用稀释剂或载体。
19. 治疗或预防动物癌症的方法，所述方法包括：给予动物权利要求1-17的任一项所述的化合物或其可药用盐。
20. 权利要求1-17的任一项所述的化合物或其可药用盐用于医学治疗。
21. 权利要求1-17的任一项所述的化合物或其可药用盐用于预防或治疗癌症。
22. 权利要求1-17的任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物癌症的药物中的用途。
23. 制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括：将相应的式100的化合物
转化为式(I)的化合物。
24. 将式104的化合物转化为式119的化合物的方法:
其中∶
P1、P2和P3各自是合适的保护基；
环A是5-7元单环或8-12元双环，饱和、部分不饱和或芳香族、碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、0(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基或(C3-C6)环烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R5是H、羟基、巯基(-SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(Ra)2取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R5不存在；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基。
25. 将式119的化合物转化为式120的化合物的方法:
其中∶
P1、P2和P3各自是合适的保护基；
环A是5-7元单环或8-12元双环，饱和、部分不饱和或芳香族，碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基、或(C3-C6)环烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或、N(Ra)2取代；
R5是H、羟基、巯基(-SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(Ra)2取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R5不存在；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基。
26. 将式124的化合物转化为式103的化合物的方法:
其中∶
环A是5-7元单环或8-12元双环的饱和、部分不饱和、或芳香族、碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基、或(C3-C6)环烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R5是H、羟基、巯基(-SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(Ra)2取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R5不存在；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基。
27. 将式204的化合物转化为式219的化合物的方法：
其中∶
P1和P2各自是合适的保护基；
环A是5-7元单环或8-12元双环的饱和、部分不饱和或芳香族、碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基或(C3-C6)环烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R5是H、羟基、巯基(-SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(Ra)2取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R5不存在；
----所代表的键是双键，并且R6是H；或----所代表的键是单键，并且R6是羟基、H或N(Rb)2；
R7是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
R8是-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、-C(=O)NRdRe；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；
Rc是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
Rd是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
Re是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基。
28. 将式219的化合物转化为式220的化合物的方法：
其中∶
P1和P2各自是合适的保护基；
环A是5-7元单环或8-12元双环的饱和、部分不饱和或芳香族碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基或(C3-C6)环烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R5是H、羟基、巯基(-SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(Ra)2取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R5不存在；
----所代表的键是双键，并且R6是H；或----所代表的键是单键，并且R6是羟基、H或N(Rb)2；
R7是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
R8是-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、-C(=O)NRdRe；
R9是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；
Rc是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
Rd是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
Re是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基。
29. 将式224的化合物转化为式203的化合物的方法：
其中∶
环A是5-7元单环或8-12元双环的饱和、部分不饱和或芳香族、碳环或杂环系统，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基或(C3-C6)环烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R5是H、羟基、巯基(-SH)、卤素、N(Ra)2或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选被一个或多个羟基、巯基、卤素、或N(Ra)2取代；或当不要求它满足与它相连接的环A原子的化合价要求时，R5不存在；
----所代表的键是双键，并且R6是H；或----所代表的键是单键，并且R6是羟基、H或N(Rb)2；
R7是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
R8是-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、-C(=O)NRdRe；
R9是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
R10是H、卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，其中，(C3-C6)环烷基和(C1-C6)烷基任选被一个或多个OH、SH、卤素或N(Ra)2取代；
每个Ra独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；
Rc是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
Rd是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；
Re是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基。
30. 权利要求24、25、27或28的任一项的方法，其中，P1是三乙基甲硅烷基、P2是三乙基甲硅烷基、P3是叔丁基二甲基甲硅烷基。
31. 本文所描述的式4-28的任一项的新化合物。
32. 反应路线7或8所举例说明的新化合物。
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