CN104788397A - 4-亚甲基-2-噁唑烷酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4-亚甲基-2-噁唑烷酮的制备方法，包括如下步骤：在IV所示化合物存在下，将式II所示化合物和式III所示化合物于二氧化碳气氛中进行环化反应，得到式I所示化合物，该方法采用非金属有机分子三联吡啶作为催化剂体系，有效避免了由于金属催化剂的使用导致金属离子对目标产物的污染，保证了目标产物进行药物合成的要求；催化剂体系简单、催化剂廉价、活性高、性质稳定、易于分离回收，循环使用，节约生产成本，且对环境友好，再者，该环化反应为无溶剂体系，进一步节约了成本。

Description

4-亚甲基-2-噁唑烷酮的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工产品合成领域，具体涉及一种4-亚甲基-2-噁唑烷酮的制备方法。
背景技术
噁唑烷酮是一类十分重要的五元杂环化合物，是有机合成和高分子合成的手性助剂及反应中间体。此外，噁唑烷酮也常作为生物活性试剂，广泛用于药物和农业领域。例如：利奈唑胺，第一个临床上使用的噁唑烷酮抗菌试剂。4-亚甲基-2-噁唑烷酮有一个环外双键，有利于其进一步转化成其它有用的衍生物，使其更具有合成价值。基于4-亚甲基-2-噁唑烷酮的重要性，开发合成4-亚甲基-2-噁唑烷酮的高效，绿色合成新工艺非常有意义。
目前，4-亚甲基-2-噁唑烷酮的合成方法主要有以下四种：丙炔基胺基甲酸酯的分子内亲核环化、丙炔胺与二氧化碳的直接合成、4-亚甲基-2-环状碳酸酯与胺反应、以及丙炔醇、胺与二氧化碳的直接偶联反应。其中前三种反应中的原料丙炔基胺基甲酸酯、丙炔胺和4-亚甲基-2-环状碳酸酯都不易得到而且价格较贵，原料合成的困难使这三种方法的应用受到极大限制。相比之下，第四种方法更具有经济性和可行性，更有研究潜力。此外，二氧化碳具有廉价易得、可再生、无毒、产量丰富和环保等优点，常被当做C1合成子用于合成反应中。所以，丙炔醇、胺与二氧化碳三组分偶联合成4-亚甲基-2-噁唑烷酮是较为理想且有效绿色的合成方法。
迄今为止，在催化体系研究方面，丙炔醇、胺与二氧化碳合成4-亚甲基-2-噁唑烷酮的反应主要的催化剂为CuI(Xu,J.；Zhao,J.；Jia,Z.；Zhang,J.Synth.Comm.2011,41,858)，AgOAc(Jiang,H.；Zhao,J.Tetrahedron Lett.2009,50,60)和离子液体((a)Zhang,Q.；Shi,F.；Gu,Y.；Yang,J.；Y.Deng,Y.Tetrahedron Lett.2005,46,5907(b)Gu,Y.；Zhang,Q.；Duan,Z.；Zhang,J.；Shiguo Zhang,S.；Deng,Y.J.Org.Chem.2005,70,737)。以CuI为催化剂时，反应底物受到很大限制；以AgOAc为催化剂时，需要很大的反应压力(8Mpa)。并且金属离子的引入对产品4-亚甲基-2-噁唑烷酮用于药物合成中是不利的。而离子液体存在催化剂毒性较大、成本较高的缺点。同时，这些催化体系还具有催化活性低、产物分离和催化剂回收较为困难等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-亚甲基-2-噁唑烷酮的制备方法。
本发明所提供的4-亚甲基-2-噁唑烷酮的制备方法，包括如下步骤：在IV所示催化剂三联吡啶存在下，将式II所示丙炔醇和式III所示伯胺于二氧化碳气氛中进行环化反应，得到式I所示4-亚甲基-2-噁唑烷酮。
所述式I、式II和式III中，R1为C1-C6的烷基和苄基中的任一种；R2为氢、C1-C3的烷基和苯基中的任一种；R3为氢、C1-C3的烷基和苯基中的任一种。
所述式I、式II和式III中，R1优选为苄基、环己基、正丙基和叔丁基中的任一种；R2优选为氢、甲基和苯基中的任一种；R3优选为氢、甲基和苯基中的任一种。
上述制备方法中，所述IV所示催化剂三联吡啶和所述式II所示丙炔醇的摩尔比为(0.01-0.1)：1，优选为(0.01-0.06)：1，更优选为(0.05-0.06)：1。
所述式II所示丙炔醇和所述式III所示伯胺的摩尔比为1：(1.9-2.1)，具体可为1:2。
所述环化反应的反应温度为100-150℃，优选为120-150℃，更优选为140-150℃。
所述环化反应的反应时间为14-24h，优选为14-16h，具体为15h。
所述二氧化碳气氛中二氧化碳的压力为30-55atm，优选为10-35atm，具体可为30atm。
所述环化反应在无溶剂的条件下进行。
所述环化反应在密封的反应装置中进行的，优选为高压不锈钢反应釜。
本发明通过选择具有高催化活性，性质稳定的廉价含氮有机化合物作为催化剂(三联吡啶)，来催化丙炔醇、胺和二氧化碳反应合成4-亚甲基-2-噁唑烷酮，与现有技术相比，具有如下有益效果：
1)催化剂体系简单，有效避免了由于金属催化剂的使用导致金属离子对目标产物的污染，保证了目标产物进行药物合成的要求；
2)用廉价的三联吡啶作为催化剂，有效的节约了生产成本；
3)催化剂活性高、性质稳定，易于分离回收，且对环境友好；
4)产物与催化剂可以用简单的蒸馏分离，催化剂可以循环使用。
5)该环化反应为无溶剂体系，进一步节约了成本。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的氢谱图。
图2为实施例1所得目标产物的碳谱图。
图3为实施例1所得目标产物的结构式。
图4为实施例2所得目标产物的氢谱图。
图5为实施例2所得目标产物的碳谱图。
图6为实施例2所得目标产物的结构式。
图7为实施例3所得目标产物的氢谱图。
图8为实施例3所得目标产物的碳谱图。
图9为实施例3所得目标产物的结构式。
图10为实施例4所得目标产物的氢谱图。
图11为实施例4所得目标产物的碳谱图。
图12为实施例4所得目标产物的结构式。
图13为实施例5所得目标产物的氢谱图。
图14为实施例5所得目标产物的碳谱图。
图15为实施例5所得目标产物的结构式。
图16为实施例6所得目标产物的氢谱图。
图17为实施例6所得目标产物的碳谱图。
图18为实施例6所得目标产物的结构式。
图19为实施例7所得目标产物的氢谱图。
图20为实施例7所得目标产物的碳谱图。
图21为实施例7所得目标产物的结构式。
图22为实施例8所得目标产物的氢谱图。
图23为实施例8所得目标产物的碳谱图。
图24为实施例8所得目标产物的结构式。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
分别量取三联吡啶0.023g(0.1mmol)、2-苯基-3-丁炔-2-醇0.292g(2mmol)和正丙胺0.236g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，于25℃时，充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃，保温反应15h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，得到5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为87％。
所得5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的核磁氢谱如图1所示，碳谱如图2所示，由图1和2可知，该产物结构正确，结构式如图3所示。
为验证反应时间对产率的影响，按上述制备方法制备，仅将保温反应的时间换为24h，所得5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率仍为87％，说明该反应在延长时间条件下对产率无影响。
为验证反应温度对产率的影响，按上述制备方法制备，仅将反应温度换为100℃，所得5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为38％，说明该反应在温度降低条件下产率降低。
为验证该催化剂对产率的影响，按上述制备方法制备，仅不添加催化剂三联吡啶和将保温反应的时间换为24h，所得5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为17％，说明该反应在没有催化剂存在下产率特别低。
对比例1、采用其它催化剂来制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
1)采用催化剂吡啶制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：分别量取吡啶0.008g(0.1mmol)、2-苯基-3-丁炔-2-醇0.292g(2mmol)和正丙胺0.236g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃，保温反应24h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为50％。说明该反应在以吡啶为催化剂条件下产率降低。
2)采用催化剂2-氨基吡啶制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：分别量取2-氨基吡啶0.009g(0.1mmol)、2-苯基-3-丁炔-2-醇0.292g(2mmol)和正丙胺0.236g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃，保温反应24h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为68％。说明该反应在以2-氨基吡啶为催化剂条件下产率降低。
3)采用催化剂2-甲基吡啶制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：分别量取2-甲基吡啶0.009g(0.1mmol)、2-苯基-3-丁炔-2-醇0.292g(2mmol)和正丙胺0.236g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃，保温反应24h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为56％。说明该反应在以2-甲基吡啶为催化剂条件下产率降低。
4)采用催化剂2-(N,N-二甲基)氨基吡啶制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：分别量取2-(N,N-二甲基)氨基吡啶0.012g(0.1mmol)、2-苯基-3-丁炔-2-醇0.292g(2mmol)和正丙胺0.236g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃，保温反应24h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5-甲基-3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为46％。说明该反应在以2-(N,N-二甲基)氨基吡啶为催化剂条件下产率降低。
实施例2、制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
分别量取三联吡啶0.023g(0.1mmol)、2-苯基-3-丁炔-2-醇0.292g(2mmol)和苄胺0.428g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳，搅拌，加热至140℃，保温反应15h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5-甲基-3-苄基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为81％。
所得5-甲基-3-苄基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的核磁氢谱如图4所示，碳谱如图5所示，由图4和5可知，该产物结构正确，结构式如图6所示。
实施例3、制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
分别量取三联吡啶0.023g(0.1mmol)、2-苯基-3-丁炔-2-醇0.292g(2mmol)和叔丁胺0.292g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃，保温反应15h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5-甲基-3-叔丁基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为86％。
所得5-甲基-3-叔丁基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的核磁氢谱如图7所示，碳谱如图8所示，由图7和8可知，该产物结构正确，结构式如图9所示。
实施例4、制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
分别量取三联吡啶0.023g(0.1mmol)、2-苯基-3-丁炔-2-醇0.292g(2mmol)和环己胺0.396g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃。保温反应15h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5-甲基-3-环己基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为92％。
所得5-甲基-3-环己基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的核磁氢谱如图10所示，碳谱如图11所示，由图10和11可知，该产物结构正确，结构式如图12所示。
实施例5、制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
分别量取三联吡啶0.023g(0.1mmol)、1-苯基-2-丙炔-1-醇0.264g(2mmol)和正丙胺0.236g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃。保温反应15h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为86％。
所得3-丙基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的核磁氢谱如图13所示，碳谱如图14所示，由图13和14可知，该产物结构正确，结构式如图15所示。
实施例6、制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
分别量取三联吡啶0.023g(0.1mmol)、1-苯基-2-丙炔-1-醇0.264g(2mmol)和环己胺0.396g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃。保温反应15h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得3-环己基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的产率为89％。
所得3-环己基-4-亚甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮的核磁氢谱如图16所示，碳谱如图17所示，由图16和17可知，该产物结构正确，结构式如图18所示。
实施例7、制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
分别量取三联吡啶0.023g(0.1mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇0.168g(2mmol)和苄胺0.428g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃。保温反应15h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5,5-二甲基-3-苄基-4-亚甲基-2-噁唑烷酮的产率为79％。
所得5,5-二甲基-3-苄基-4-亚甲基-2-噁唑烷酮的核磁氢谱如图19所示，碳谱如图20所示，由图19和20可知，该产物结构正确，结构式如图21所示。
实施例8、制备4-亚甲基-2-噁唑烷酮：
分别量取三联吡啶0.023g(0.1mmol)、3-丙炔-2-醇0.140g(2mmol)和苄胺0.428g(4mmol)，加入到25mL的不锈钢高压反应釜中。将反应釜密封后，在25℃时充入30atm的二氧化碳。搅拌，加热至140℃。保温反应15h。然后冷却至室温，放气。通过硅胶柱层析法，所得5-甲基-3-苄基-4-亚甲基-2-噁唑烷酮的产率为70％。
所得5-甲基-3-苄基-4-亚甲基-2-噁唑烷酮的核磁氢谱如图22所示，碳谱如图23所示，由图22和23可知，该产物结构正确，结构式如图24所示。

Claims (5)

1.式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：在式IV所示化合物存在下，将式II所示化合物和式III所示化合物于二氧化碳气氛中进行环化反应，得到式I所示化合物，
所述式I、式II和式III中，R1为C1-C6的烷基和苄基中的任一种；R2为氢、C1-C3的烷基和苯基中的任一种；R3为氢、C1-C3的烷基和苯基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式I中，所述C1-C6的烷基为环己基、正丙基和叔丁基中的任一种；
所述式II中，所述C1-C3的烷基为甲基；
所述式III中，所述C1-C3的烷基为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述IV所示化合物和所述式II所示化合物的摩尔比为(0.01-0.1)：1；
所述式II所示化合物和所述式III所示化合物的摩尔比为1：(1.9-2.1)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述环化反应的反应温度为100-150℃；
所述环化反应的反应时间为14-24h；
所述二氧化碳气氛中二氧化碳的压力为30-55atm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述环化反应在无溶剂的条件下进行；
所述环化反应在密封的反应装置中进行的。
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